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¿De dónde se derivan las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina?

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He estado mirando este antibiótico llamado doxiciclina que se usa principalmente como antibiótico. Sin embargo, tiene algunas propiedades antiinflamatorias interesantes. ¿Alguien sabe de dónde provienen químicamente estas propiedades antiinflamatorias?


La doxicilina inhibe la expresión de iNOS y TNF-alfa. También influye en la secreción de IL-1beta, IL-8 y TNF-alfa, así como en otras citocinas inflamatorias.

[Estos son resultados recopilados de varios sistemas].

Para obtener referencias apropiadas, consulte: Leite et al (2011). Propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina y la minociclina en modelos experimentales: un estudio comparativo in vivo e in vitro. Inflammofarmocología.

En cuanto a la química de cómo la doxiciclina logra estas cosas, me temo que no sé la respuesta, pero con suerte, esto le da un lugar para comenzar.


La doxiciclina promueve la carcinogénesis y la metástasis a través de la vía inflamatoria crónica: una En vivo Acercarse

Afiliaciones Departamento de Medicina Experimental y Biotecnología, Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica (PGIMER), Chandigarh, India, Departamento de Biofísica, Universidad de Panjab, Chandigarh, India

Departamento de Afiliación de Biofísica, Universidad de Panjab, Chandigarh, India

Departamento de Afiliación de Medicina Experimental y Biotecnología, Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica (PGIMER), Chandigarh, India

Departamento de afiliación de bioquímica, Universidad de Panjab, Chandigarh, India

Departamento de Afiliación de Medicina Experimental y Biotecnología, Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica (PGIMER), Chandigarh, India


Introducción

La FQ se caracteriza por un ciclo crónico de obstrucción, infección e inflamación de las vías respiratorias. El componente inflamatorio está mediado por un influjo masivo de neutrófilos activados en el compartimento pulmonar. Los estudios de lavado broncoalveolar y de esputo demuestran concentraciones elevadas de citocinas, quimiocinas y proteasas inflamatorias [1], [2], [3], [4], [5]. En particular, los niveles de elastasa de neutrófilos y metaloproteinasa-9 de la matriz están elevados en la FQ y se correlacionan con los niveles de productos de degradación de la matriz (es decir, colágeno y elastina). La proteólisis conduce a la remodelación de las vías respiratorias y contribuye a la pérdida progresiva de la función pulmonar en la FQ, por lo que presenta un importante objetivo terapéutico [3], [6], [7], [8], [9].

Los ensayos clínicos con terapias antiinflamatorias han demostrado resultados mixtos. Los estudios a largo plazo de corticosteroides sistémicos y dosis altas de ibuprofeno demostraron reducciones significativas en la tasa de progresión de la enfermedad pulmonar; sin embargo, el potencial de efectos adversos graves limita el uso de estos agentes [10]. Los corticosteroides inhalados demuestran un perfil de seguridad mejorado, sin embargo, su uso no se asocia con mejoras en la función pulmonar [10]. La azitromicina oral se prescribe ampliamente en pacientes con FQ por sus efectos en la reducción Pseudomonas aeruginosa virulencia así como su actividad inmunomoduladora [11], [12], [13]. Sin embargo, un gran ensayo clínico no encontró diferencias en los niveles de CXCL-8 y solo una pequeña diferencia en la elastasa del esputo en los pacientes [14]. Estos datos demuestran la importancia de identificar terapias antiinflamatorias seguras y efectivas para pacientes con FQ.

La doxiciclina es un antibiótico de tetraciclina que exhibe potentes actividades inmunomoduladoras en varios modelos de enfermedad. La dosis subantibacteriana de doxiciclina (SDD) administrada en dosis que varían de 10 a 40 mg al día durante 4 a 12 meses fue bien tolerada y produjo mejoras en el tratamiento de la rosácea, el acné y la periodontitis [15,16]. Los biomarcadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva y la MMP-9, se redujeron significativamente en pacientes que recibieron SDD para prevenir síndromes coronarios agudos. De manera similar, la terapia con doxiciclina resultó en una reducción del 72% en los neutrófilos de la pared aórtica en pacientes sometidos a reparación aneurismática [17]. La doxiciclina cuando se combinó con metotrexato dio como resultado una mejora significativa en la respuesta clínica en pacientes con artritis reumatoide [18]. De particular relevancia es la mejora de la función pulmonar y la reducción de la proteína C reactiva en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tratados con doxiciclina en un ensayo clínico reciente [19]. Estos datos indican que la doxiciclina es segura y eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas y sugiere un papel potencial en la FQ.

Los objetivos de este estudio fueron evaluar el efecto antiinflamatorio y la citotoxicidad de la doxiciclina en las células epiteliales bronquiales de la FQ.


Doxiciclina en la rosácea

Dosis subantimicrobiana de doxiciclina

El uso de doxiciclina en la rosácea ha sido probado en varios ensayos clínicos, ya sea solo o en combinación con otras terapias (Tabla 2). Antes de la introducción de 40 mg de doxiciclina monohidrato y su aprobación por la FDA en 2006 para el tratamiento de la rosácea, hubo varios informes que usaban dosis subantimicrobianas de doxiciclina hyclate 20 mg (SDD). Los resultados anteriores de un estudio de 20 mg de hiclato de doxiciclina dos veces al día durante 6 meses en el tratamiento del acné vulgar habían demostrado una disminución significativa de los signos y síntomas clínicos sin afectar la flora cutánea. 35

Tabla 2

Estudios de doxiciclina en rosácea

EstudioNo de sujetosDuración del juicioDiseñoResultadosComentarios
Etiqueta abierta 24 508 semanasHiclato de doxiciclina 20 mg dos veces al díaEliminación del 80% al 100% de las lesiones inflamatorias y una reducción del 50% del eritemaNo se informaron eventos adversos
Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 36 13416 semanasHiclato de doxiciclina 20 mg dos veces al día frente a placeboRecuento reducido de lesiones (PAG = 0,009) y puntuación de gravedad global (PAG = 0.034)No se informaron eventos adversos
Unicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 37 4016 semanasHiclato de doxiciclina 20 mg dos veces al día más loción de metronidazol al 0,75% frente a placebo más loción de metronidazol al 0,75%. Se suspendió el metronidazol en ambos grupos en la semana 12Recuento reducido de lesiones (PAG & # x0003c 0.01) en la semana 12 que se mantuvo en la semana 16 después de 4 semanas de doxiciclina como monoterapia (PAG & # x0003c 0.01) y disminución de la puntuación de gravedad global (PAG = 0.046)Los eventos gastrointestinales son más comunes en el grupo de doxiciclina / metronidazol en dosis subantimicrobianas (5 frente a 2). No se informaron casos de fotosensibilidad o vaginitis.
Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 31 57316 semanasDoxiciclina 40 mg una vez al día frente a placeboReducción del recuento de lesiones (P & # x0003c.001), disminución de la puntuación de eritema (PAG = 0.017)Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. No se informaron casos de fotosensibilidad o vaginitis.
Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 38 7216 semanasDoxiciclina 40 mg más gel de metronidazol al 1% una vez al día versus gel de metronidazol al 1% y placebo. El metronidazol se suspendió en la semana 12 en ambos gruposRecuento reducido de lesiones en la semana 4 (PAG = 0,008) y en la semana 12 (PAG = 0,002), disminución de la puntuación de gravedad global (PAG = 0.01) que se mantuvo durante las semanas 12 a 16La mejoría disminuyó en el grupo que recibió solo placebo de la semana 12 a la 16
Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, control activo 39 9116 semanasDoxiciclina 40 mg más gel de metronidazol al 1% una vez al día versus doxiciclina 100 mg más gel de metronidazol al 1% una vez al díaCambio medio similar en el recuento de lesiones inflamatoriasEventos adversos informados en 26 sujetos en el grupo de 100 mg versus 6 sujetos en el grupo de 40 mg

El primer estudio que informó la eficacia de SDD en el tratamiento de la rosácea fue un estudio de etiqueta abierta que incluyó a 50 pacientes con todas las etapas de la rosácea. 24 Los pacientes fueron tratados con SDD 20 mg dos veces al día durante 8 semanas. Después de un promedio de 4 semanas, los pacientes experimentaron una eliminación del 80% al 100% de las lesiones inflamatorias y una reducción del 50% del eritema. Al final del tratamiento, no hubo informes de efectos secundarios gastrointestinales, vaginitis o fotosensibilidad.

Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 16 semanas evaluó el uso de SDD dos veces al día frente a placebo en 134 pacientes con rosácea moderada. 36 La evaluación en la semana 16 con respecto al valor inicial mostró un recuento reducido de lesiones (PAG = 0,009), disminución de la puntuación de eritema (PAG = 0,082) y puntuación de gravedad global (PAG = 0,034) en el grupo de estudio en comparación con placebo. En la escala de evaluación global (IGA) del investigador, el 13,1% de los pacientes del grupo de estudio obtuvieron una puntuación de 0 (claro) frente al 1,5% de los que recibieron placebo (PAG = 0,014). Otro ensayo de un solo centro, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó el efecto combinado de 20 mg de SDD y la loción tópica de metronidazol al 0,75% en el tratamiento de la rosácea de moderada a grave. 37 Cuarenta pacientes fueron aleatorizados para recibir SDD más metronidaloze dos veces al día o placebo más metronidazol dos veces al día durante 12 semanas. La monoterapia con SDD o placebo continuó durante 4 semanas después de suspender el metronidazol. Los resultados demostraron una reducción significativa desde el inicio en el recuento total de lesiones inflamatorias en la semana 12 (PAG & # x0003c 0.01) que se mantuvo en la semana 16, después de 4 semanas de SDD como monoterapia (PAG & # x0003c 0,01). Los criterios de valoración secundarios de gravedad global y eritema también se redujeron significativamente con el tratamiento de combinación. No se observaron diferencias entre los grupos en los eventos adversos y no se informaron casos de fotosensibilidad o vaginitis.

Doxiciclina dosis antiinflamatoria

La dosis antiinflamatoria de doxiciclina (Oracea & # x000ae Galderma) se refiere a una formulación específica en cápsulas de 40 mg de doxiciclina monohidrato que contiene 30 mg de perlas de liberación inmediata y 10 mg de perlas de liberación retardada administradas una vez al día y que carece de actividad antibiótica. 31 Fue aprobada por la FDA en 2006 y actualmente es la única formulación de doxiciclina con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la rosácea. Dos ensayos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos evaluaron el uso de una dosis antiinflamatoria diaria de doxiciclina (n = 269) o placebo (n = 268) durante 16 semanas en el tratamiento. de rosácea moderada a severa. 31 Los cambios medios desde el valor inicial en el recuento total de lesiones inflamatorias en los grupos de tratamiento activo fueron & # x0221211.8 y & # x022129.5 en comparación con & # x022125.9 y & # x022124.3 en los grupos de placebo (PAG & # x0003c 0,001). Esta disminución en el recuento de lesiones se observó tan pronto como a las 3 semanas, y hubo una reducción continua progresiva durante todo el período de estudio. Además, se observó una mayor reducción estadísticamente significativa en el eritema total medio desde el inicio en el grupo tratado activamente en comparación con los sujetos tratados con placebo en un estudio pivotal (PAG = 0,017). La dosis antiinflamatoria de doxiciclina una vez al día fue bien tolerada. El porcentaje de pacientes que interrumpieron la terapia debido a eventos adversos fue muy bajo en ambos ensayos y fue similar tanto en el grupo de tratamiento activo como en el grupo de placebo. No se informó candidiasis vaginal ni fotosensibilidad en las pacientes tratadas activamente.

También se ha informado de la eficacia de la doxiciclina en dosis antiinflamatorias en la terapia de combinación para la rosácea. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas, el efecto combinado de la dosis antiinflamatoria de doxiciclina 40 mg y gel de metronidazol al 1% una vez al día (n = 36) se comparó con la cápsula de placebo y el gel de metronidazol. 1% una vez al día (n = 36) en adultos con rosácea leve a moderada. 38 Después de 12 semanas, se suspendió el metronidazol, lo que permitió comparar la dosis antiinflamatoria de doxiciclina y placebo desde la semana 12 a la semana 16. En las evaluaciones de 4 y 12 semanas, la reducción media de la lesión inflamatoria desde el inicio fue estadísticamente significativa en el tratamiento antiinflamatorio. dosis brazo de estudio de doxiciclina y metronidazol (PAG = 0,008 semana 4 y PAG = 0,002 semana 12). Desde las semanas 12 hasta la 16, después de la interrupción del metronidazol en ambos brazos del estudio, la mejora observada en las primeras 12 semanas retrocedió en los sujetos que recibieron solo placebo en comparación con los sujetos que recibieron solo dosis antiinflamatorias de doxiciclina. Los resultados de este estudio indican que el uso concomitante de dosis antiinflamatorias de doxiciclina y metronidazol produce una mayor magnitud de reducción de la lesión inflamatoria que el metronidazol solo.

Dosis antiinflamatoria de doxiciclina comparada con dosis de doxiciclina convencional

Al comparar la dosis antiinflamatoria de doxiciclina con la dosis antimicrobiana de doxiciclina, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y de control activo de 16 semanas evaluó la eficacia de la dosis antiinflamatoria de doxiciclina (40 mg) y el gel de metronidazol tópico. 1% una vez al día (n = 44) versus dosis convencional de doxiciclina (100 mg) y gel de metronidazol al 1% una vez al día (n = 47) en adultos con rosácea de moderada a grave. 39 El cambio medio desde el inicio hasta la semana 16 en el recuento de lesiones inflamatorias fue similar en ambos grupos de estudio y en todas las visitas del estudio. El cambio medio en la puntuación de eritema desde el valor inicial fue ligeramente mayor en todos los puntos temporales en el grupo de 40 mg. Esto fue estadísticamente significativo en la semana 12 (PAG & # x0003c 0.04), pero no en la semana 16. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron náuseas, dolor de cabeza, influenza, nasofaringitis, urticaria, diarrea, dolor esofágico, vómitos, dolor abdominal y dolor abdominal superior en 32 pacientes. De estos, 26 sujetos estaban en el grupo de 100 mg y 6 sujetos estaban en el grupo de 40 mg. Este estudio demuestra que aunque tanto la dosis antiinflamatoria de doxiciclina (40 mg) como la dosis convencional de doxiciclina (100 mg) son tratamientos efectivos una vez al día para la rosácea de moderada a grave, una mayor incidencia de eventos adversos se asocia con el uso de la dosis de 100 mg. dosis.

Doxiciclina en rosácea ocular

Varios estudios no controlados con placebo han informado una mejoría en los signos y síntomas de la rosácea ocular cuando se trata con tetraciclina o sus derivados. El informe del estudio retrospectivo más grande describió una mejoría en el 98% de 113 pacientes que recibieron tetraciclina 250 mg 4 veces al día o doxiciclina 100 mg una vez al día. 40 Otros estudios prospectivos han demostrado que entre el 87,5% y el 100% de los pacientes mejoran los síntomas de la rosácea ocular tras el tratamiento con una dosis inicial de 100 mg de doxiciclina al día 40. 41 & # x02013 43 Aún así, faltan estudios aleatorizados controlados con placebo que evalúen la eficacia de la doxiciclina en la rosácea ocular.

Doxiciclina versus macrólidos en el tratamiento de la rosácea

El primer ensayo clínico abierto y aleatorizado que evaluó la eficacia de los macrólidos frente a la doxiciclina en el tratamiento de la rosácea se informó en 1997.44 Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 250 mg de claritromicina dos veces al día durante 4 semanas, luego 250 mg una vez al día durante cuatro semanas (n = 23 ) o doxiciclina 100 mg dos veces al día durante 4 semanas, luego 100 mg una vez al día durante 4 semanas (n = 17). Después de 8 semanas de tratamiento, no se observaron diferencias significativas en eritema, telangiectasias o en el número de lesiones entre los dos grupos. Aún así, se observó una disminución más rápida en el recuento de lesiones en el grupo de claritromicina, mostrando un (PAG & # x0003c0.0005) diferencia en la puntuación de pápulas y pústulas entre los dos grupos en las semanas 4 y 6. Los autores concluyeron que 6 semanas de tratamiento con claritomicina son tan eficaces en el tratamiento de la rosácea como 8 semanas de tratamiento con doxiciclina.

Se realizó otro ensayo clínico abierto y aleatorizado para observar si la azitromicina tenía un efecto equivalente o superior al producido por la doxiciclina en el tratamiento de pacientes adultos con rosácea papulopustulosa. 45 Los pacientes fueron aleatorizados para recibir azitromicina 500 mg 3 veces a la semana durante 1 mes, luego 250 mg 3 veces a la semana durante el segundo mes y 250 mg dos veces a la semana durante el tercer mes en el primer grupo (n = 37). El segundo grupo recibió 100 mg de doxiciclina una vez al día durante 3 meses (n = 30). En ambos grupos de tratamiento, el recuento medio de lesiones inflamatorias disminuyó significativamente al tercer mes (PAG & # x0003c 0,001 en ambos grupos), y en el segundo mes postratamiento (PAG & # x0003c 0,001 en ambos grupos), en comparación con la línea de base. Cuando se compararon las eficacias de los dos tratamientos, no hubo diferencias significativas en el porcentaje de disminución de las lesiones (PAG = 0,771) o en la propia evaluación de los pacientes (PAG = 0,965). Los efectos adversos informados incluyeron diarrea en cuatro pacientes en el grupo de azitromicina y ardor epigástrico en dos pacientes en el grupo de doxiciclina. Solo 2 pacientes interrumpieron el estudio debido a eventos adversos, ambos en el grupo de azitromicina. Este estudio demostró que ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en el tratamiento de la rosácea inflamatoria y que la azitromicina intermitente ofrece una alternativa en el manejo de pacientes con rosácea.

Doxiciclina versus minociclina

La minociclina no está aprobada por la FDA para el tratamiento de la rosácea, pero sí para el tratamiento del acné. Actualmente no hay ensayos clínicos que hayan evaluado el uso de minociclina para el tratamiento de la rosácea y, debido a la falta de evidencia clínica, no se pueden establecer comparaciones de eficacia con la doxiciclina. La minociclina se ha utilizado como una terapia exitosa a largo plazo para pacientes con acné vulgar. Los ensayos clínicos de tratamiento del acné vulgar con minociclina en dosis de 100 mg diarios han demostrado una disminución estadísticamente significativa en el recuento de lesiones en comparación con placebo. 46 Aún así, no se han demostrado diferencias estadísticamente significativas en los ensayos clínicos al comparar minociclina con doxiciclina, y los investigadores han concluido que ambas son igualmente efectivas en el tratamiento del acné vulgar de moderado a moderadamente severo. 47 & # x02013 49

En 2006 se aprobó una versión de liberación prolongada (ER) de tabletas de minociclina a una dosis de 1 mg / kg / día (Solodyn & # x000ae Medicis Pharmaceutical Corporation) para el tratamiento del acné moderado a grave en pacientes mayores de 12 años. 50 A diferencia de la dosis antiinflamatoria de 40 mg de doxiciclina para la rosácea, la versión ER de la minociclina posee actividad antibiótica.


Efectos de la minociclina sobre la enfermedad periodontal

El perfil farmacológico de las tetraciclinas, que combina propiedades antimicrobianas con antiinflamatorias y antiapoptóticas, las hace adecuadas para el tratamiento de la enfermedad periodontal, que se caracteriza por un proceso inflamatorio además de su conocida etiología microbiana (Soory, 2008). . A los niveles detectados convencionalmente en el plasma y el líquido crevicular gingival, la minociclina provoca una estimulación significativa de las células osteoblásticas, mientras que la exposición prolongada de estas células a las tetraciclinas da como resultado un aumento proporcional de la matriz ósea mineralizada (Gomes y Fernandes, 2007). Estos efectos se logran sin afectar la supervivencia y la expresión de proteínas de los fibroblastos gingivales humanos, las células epiteliales y los fibroblastos del ligamento periodontal (Suzuki et al., 2006). Tomados junto con su actividad antimicrobiana, estos efectos pueden explicar la eficacia, en particular de la minociclina, para reducir la progresión de la enfermedad y promover la curación periodontal cuando se administra en dosis de 100 & # x02013200 mg & # x000b7day & # x022121 durante 7 & # x0201314 días (Kirkwood et al., 2007 Basegmez et al., 2011).


3. Coronavirus humanos (HCoV)

3.1. Historia

El coronavirus humano (HCoV) se caracterizó por primera vez en la década de 1960 [35]. Tyrell y Bynoe de la Unidad de Resfriado Común, Inglaterra, investigaron muestras de pacientes con resfriado común y aislaron un nuevo virus similar a la gripe en la década de 1960. Estos virus se etiquetaron como B814 y se informó que eran de naturaleza sensible al éter. Inicialmente, no pudieron cultivar B814 utilizando las técnicas de cultivo estándar disponibles. Sin embargo, en 1965, tuvieron éxito en el cultivo de B814 en cultivos de órganos [[35], [36], [37], [38]]. En 1966, Hamre y Procknow de la Universidad de Chicago aislaron e informaron de la presencia de un nuevo virus de ARN asociado con enfermedades respiratorias. Este virus fue etiquetado 229E y exhibió sensibilidad al éter como el virus B814 [39].

Los virus B814 y 229E se caracterizaron mediante microscopía electrónica por Almeida y Tyrell. Se informó que estos virus sensibles al éter eran indistinguibles entre sí, así como el virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV) [40].

Estos nuevos virus, junto con otros virus animales morfológicamente idénticos, como el IBV, se agruparon en un nuevo género denominado & # x0201cCoronavirus & # x0201d (palabra latina & # x0201ccorona & # x0201d que significa & # x0201ccrown & # x0201d) en 1968. Recibieron el nombre de la franja característica o proyecciones redondeadas en forma de corona en su superficie (que se asemejan a la corona solar) como se observa bajo un microscopio electrónico [41]. En 1975, los coronavirus fueron agrupados en una nueva familia de virus denominada & # x0201cCoronaviridae & # x0201d [42].

Además de los HCoV antes mencionados, se han identificado varias otras cepas de HCoV, algunas de ellas incluyen HCoV-OC43 (1967), SARS-CoV (2002 & # x020132003), HCoV-NL63 (2004), HCoV-HKU1 (2005), Middle Síndrome respiratorio del este (MERS) -CoV (2012) y SARS-CoV-2 (2019) [[43], [44], [45]].

Los HCoV como 229E, OC43, NL63 y HKU1 se conocen como CoV endémicos. Se encuentran comúnmente en la población humana y se sabe que causan infecciones respiratorias leves [46]. Sin embargo, los HCOV como el SARS-CoV, MERS-CoV y el SARS-CoV-2 son los virus más letales que han causado el brote mundial e infectado a miles de personas en todo el mundo [44].

Hacia finales de 2002, se informó de la aparición de un virus infeccioso en la provincia de Guangdong, China. Se informó que este virus se transmite de persona a persona y luego se identificó como el SARS-CoV en 2002 & # x020132003. La mayoría de las personas infectadas presentaban síntomas como fiebre, tos, mialgia, etc. Otros síntomas incluyeron dolor de cabeza, disnea, dolor de cabeza, hipoxemia, vómitos, etc. [[45], [46], [47], [48], [49]]. En algunos casos, también se ha informado la aparición de neumonía y SDRA [48].

En 2012, se informó de la aparición de otro nuevo VHC infeccioso, más tarde denominado MERS-CoV. El primer caso se informó en Arabia Saudita, pero pronto se extendió por la Península Arábiga [50, 51]. También se notificaron varios casos en Asia, Europa y África [52]. Se informa que se produce la transmisión de MERS-CoV vía de humano a humano, así como dromedario, de camello a humano. Sin embargo, los casos de infección de camellos a humanos son comparativamente menores [53]. Las personas infectadas inicialmente presentan síntomas como fiebre, dolor de cabeza, tos, mialgia, etc. Sin embargo, la enfermedad puede progresar en casos graves y causar neumonía, SDRA, shock séptico y falla multiorgánica que puede ser fatal. Además, también se han notificado casos de infección asintomática por MERS-CoV [44].

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 identificado recientemente pertenece al género & # x003b2-coronavirus de la familia Coronaviridae [54]. Según se informa, comparte el 96% y el 79,6% de identidad de secuencia con el murciélago CoVRaTG13 y SARS-CoV, respectivamente [8].

3.2. Origen y características estructurales

Los coronavirus (CoV) son virus de ARN de hebra positiva única. Su genoma tiene una longitud aproximada de 26 & # x0201332 & # x0202fkb [44]. Pertenecen a la familia de los coronaviridae del orden nidovirales y se clasifican en los géneros & # x02013 alpha (& # x003b1), beta (& # x003b2), gamma (& # x003b3) y delta (& # x003b4) coronavirus [54 ]. Los CoV & # x003b1- y & # x003b2-incluyen CoV tanto humanos como animales. Los HCoV como 229E, NL63 pertenecen a & # x003b1-CoV, mientras que OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2 pertenecen a los & # x003b2-CoV. Los CoV & # x003b3- y & # x003b4-CoV consisten principalmente en coronavirus aviares.

El genoma viral de CoV codifica cuatro proteínas estructurales importantes. Son las proteínas de la envoltura (E), la espiga (S), la membrana (M) y la nucleocápside (N) [54]. Las proteínas E, S y M están ancladas en la bicapa lipídica de la envoltura viral [55] La proteína M tiene aproximadamente 25 & # x0201330 & # x0202fkDa y da forma al virus. La proteína E tiene aproximadamente 8 & # x0201312 & # x0202fkDa y promueve la liberación viral. Juntas, las proteínas M y E están asociadas con el ensamblaje viral. Además, también facilitan la maduración de las envolturas virales [56]. La proteína N participa en la formación de la nucleocápside. Se une al genoma viral y juega un papel esencial en el empaquetado viral [55]. La proteína S (proteína de fusión de clase I) tiene aproximadamente 150 & # x0202fkDa. Es responsable de las características protuberancias en forma de púas del virus. Comprende las subunidades S1 y S2 y sufre escisión por la proteasa de tipo furina en el hospedador. La subunidad S1 contiene un dominio de unión al receptor (RBD). Se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del receptor del huésped. La subunidad S2 de la proteína S viral luego se fusiona con la membrana celular del huésped. Esto facilita la entrada del virus en las células huésped [[56], [57], [58]].

3.3. Mecanismo de entrada del SARS-CoV-2 en las células

Hasta ahora, el mecanismo de la infección por SARS-COV-2 no está completamente aclarado. Se están realizando varios estudios a nivel mundial sobre el SARS-COV-2 para desentrañar el mecanismo de infección y patogénesis del nuevo coronavirus. Los & # x003b2-CoVs - SARS-CoV y SARS-CoV-2 son sustancialmente idénticos y se considera que infectan a los humanos de manera similar. La proteína S contribuye sustancialmente a la unión y fusión del virus con la célula huésped. El RBD de la subunidad S1 de la proteína S viral se une al receptor de la célula huésped que inicia la infección viral.

Los estudios han informado que el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 utilizan el mismo receptor ACE2 humano (hACE2) para unirse a las células huésped [8]. El receptor ACE2 se expresa significativamente en las células epiteliales alveolares, de la mucosa oral y nasales de tipo II [[59], [60], [61]]. Las vías respiratorias, la córnea, el corazón, los riñones, etc., también expresan el receptor ACE2 [59]. Estos órganos son muy vulnerables y los más afectados en COVID-19 [62].

Un estudio reciente informó que el SARS-CoV-2 tiene una mayor afinidad por el receptor hACE2 que el SARS-CoV. Afirmaron además que las alteraciones estructurales en la cresta de unión a ACE2 de SARS-CoV-2 RBD son responsables de la alta afinidad hacia el receptor hACE2 [63]. La enzima furina escinde la proteína SARS-CoV-2 S en el sitio S1 / S2 y expone la subunidad S2 que media la fusión de las membranas viral y del huésped [58, 64]. Esta escisión es responsable de la preactivación de la proteína S que promueve la subsiguiente entrada viral dependiente de la serina proteasa transmembrana de tipo II (TMPRSS2) en las células huésped [64]. El TMPRSS2 se considera significativo para la entrada de SARS-CoV en la célula huésped. Se informa una expresión más amplia de TMPRSS2 en la cavidad nasal, pulmones, colon, vesícula biliar, riñón, próstata, páncreas, corazón, etc. Además, las células epiteliales nasales están enriquecidas con TMPRSS2, así como con el receptor ACE2 [59]. El TMPRSS2 ceba la proteína S viral unida al receptor ACE2 que conduce a un cambio conformacional [64, 65]. Este cambio conformacional activa la proteína S y facilita la entrada viral en las células huésped. Además, también elimina el receptor ACE2 [58].

Un estudio informó que TMPRSS2 se expresa específicamente en tipos de células ACE2 +. Además, también indicaron que la expresión de proteasas tales como catepsina B (Cat B) se observó en & # x0003e70 & # x0201390% de las células ACE2 +. En conjunto, sus hallazgos implicaron que el SARS-CoV-2 también podría utilizar vías alternativas de entrada [59]. También se informaron hallazgos similares en otro in vitro estudio que demostró que el SARS-CoV-2 depende tanto de la catepsina B / L (CatB / L) como de TMPRSS2 para el cebado y la entrada en la célula huésped. Su estudio mostró que la inhibición de cualquiera de estas proteasas conduce a una inhibición parcial de la entrada viral. Esto sugirió que en ausencia de TMPRSS2, el virus puede utilizar CatB / L para su entrada y viceversa [ 66 ].

Después de la entrada, el SARS-CoV-2 libera su material genómico (ARNm) en el citoplasma. Se hace cargo de la maquinaria de síntesis de proteínas en el huésped y traduce el ARNm en el núcleo. Además, también utiliza la maquinaria para sintetizar proteínas virales y posteriormente inicia la replicación viral [58] (Fig. 2).

Mecanismo de entrada del SARS-CoV-2 en las células. A. Unión del pico de SARS-CoV-2 al receptor ACE2 del huésped. B. Escisión del pico de SARS-CoV-2 por TMPRSS2, fusión de membranas, infección y liberación de ARN viral en la célula huésped.

Abreviaturas: ACE2: enzima convertidora de angiotensina-2, NTD: dominio N-terminal, RBD: dominio de unión al receptor, proteína S: proteína Spike, SARS-CoV-2: coronavirus respiratorio agudo severo-2.


¿De dónde se derivan las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina? - biología

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Nueva molécula antiinflamatoria aislada de una bacteria que habita el suelo

Aproximadamente tres décadas después de que los científicos acuñaran el término 'hipótesis de la higiene' para sugerir que una mayor exposición a microorganismos podría beneficiar la salud, un equipo internacional de biólogos de Estados Unidos, Reino Unido y Hungría identificó un lípido antiinflamatorio en el suelo. bacteria Mycobacterium vaccae que puede ser responsable.

Mycobacterium vaccae. Crédito de la imagen: Christopher Lowry, Universidad de Colorado, Boulder.

El profesor David Strachan de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres propuso por primera vez la hipótesis de la higiene en 1989, sugiriendo que en nuestro mundo moderno y estéril, la falta de exposición a microorganismos en la infancia estaba provocando un deterioro del sistema inmunológico y mayores tasas de alergias y asma.

Desde entonces, los investigadores han refinado esa teoría, sugiriendo que no es la falta de exposición a los gérmenes causantes de enfermedades en juego, sino más bien a 'viejos amigos' & # 8212 microbios beneficiosos en el suelo y el medio ambiente con los que hemos vivido durante mucho tiempo & # 8212 y que la salud mental también se ve afectada.

"La idea es que a medida que los humanos se han alejado de las granjas y una existencia agrícola o de cazadores-recolectores hacia las ciudades, hemos perdido el contacto con organismos que servían para regular nuestro sistema inmunológico y suprimir la inflamación inapropiada", dijo el profesor Christopher Lowry, de la Universidad. de Colorado, Boulder y la red mundial de universidades de salud planetaria inVIVO.

"Eso nos ha puesto en mayor riesgo de enfermedades inflamatorias y trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés".

En el estudio, el profesor Lowry y sus colegas identificaron, aislaron y sintetizaron químicamente un nuevo lípido llamado ácido 10 (Z) -hexadecenoico que se encuentra en Mycobacterium vaccae.

Los científicos también utilizaron técnicas de secuenciación de próxima generación para estudiar cómo esta molécula interactuaba con los macrófagos, o células inmunes, cuando las células eran estimuladas.

Descubrieron que en el interior de las células, el lípido actuaba como una llave en una cerradura, uniéndose a un receptor específico, un receptor activado por el proliferador de peroxisomas e inhibiendo una serie de vías clave que impulsan la inflamación.

También encontraron que cuando las células se pretrataron con el lípido, eran más resistentes a la inflamación cuando se estimulaban.

“Parece que estas bacterias con las que co-evolucionamos tienen un truco bajo la manga”, dijo el profesor Lowry.

"Cuando son absorbidos por las células inmunes, liberan estos lípidos que se unen a este receptor y cierran la cascada inflamatoria".

Los investigadores han imaginado durante mucho tiempo el desarrollo de una "vacuna contra el estrés" a partir de Mycobacterium vaccae, que podría administrarse a los socorristas, soldados y otras personas en trabajos de alto estrés para ayudarlos a defenderse del daño psicológico del estrés.

"Este es un gran paso adelante para nosotros porque identifica un componente activo de la bacteria y el receptor de este componente activo en el huésped", dijo el profesor Lowry.


Influencia de la doxiciclina en la unión de fibroblastos a superficies recubiertas de gelatina y su citotoxicidad

Departamento de Periodoncia, Facultad de Odontología, Universidad de Hokkaido, Sapporo, Japón.

Departamento de Biología Molecular Oral, Facultad de Odontología, Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, Portland, OR.

Departamento de Periodoncia, Facultad de Odontología, Universidad de Hokkaido, Sapporo, Japón.

Departamento de Biología Molecular Oral, Facultad de Odontología, Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, Portland, OR.

Abstracto

Debido a sus propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias, las tetraciclinas se han utilizado de forma sistémica y local en el tratamiento de la enfermedad periodontal. Este estudio se realizó para evaluar la influencia de la doxiciclina (De), una tetraciclina, sobre la adherencia de los fibroblastos a una superficie recubierta de proteína y su citotoxicidad. Los fibroblastos derivados del ligamento periodontal (PLDF) se: 1) se preincubaron con Dc (0 a 100 μg / ml) y luego se dejaron adherir a una superficie recubierta de gelatina o 2) se estableció primero la adherencia y luego se añadió Dc al sistema. Después de un tiempo apropiado, se estimó el número de PLDF adherentes, liberados o lisados ​​mediante un ensayo de deshidrogenasa láctica (LDH). Preincubación de PLDF en 25 μg Dc / ml o concentraciones más altas significativamente (PAG& lt0.01) redujo el número de células adherentes. Cincuenta μg Dc / ml y dosis más altas significativamente (PAG& lt0.01) aumento de la citotoxicidad de PLDFs medida por la liberación de LDH. Se observó la misma tendencia si se permitía que los PLDF se adhirieran y luego se sometieran al fármaco. La observación microscópica de células teñidas con diacetato de fluoresceína / yoduro de propidio mostró que las células unidas y diseminadas se retiraron, redondearon y separaron en proporción al aumento de la dosis de Dc y el porcentaje de células citotóxicas teñidas de rojo aumentó de manera similar. Los datos sugirieron que Dc puede ser citotóxico y puede inhibir la adherencia de PLDF y extenderse a lo largo de un sustrato. J Periodontol 199364: 1219–1224.


Expresiones de gratitud

ADM cuenta con el apoyo de una beca postdoctoral de la Xunta de Galicia (Programa de axuda á etapa posdoutoral, XUGA, GAIN, ED481B 2017/053).

Los autores quieren agradecer al Dr. Filippo Favretto por su ayuda y consejo con las mediciones DLS, Patrícia Santos por su ayuda con las transferencias Western SDD.

TFO cuenta con el apoyo de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fundación de Investigación Alemana) bajo la Estrategia de Excelencia de Alemania - EXC 2067 / 1-390729940, y por SFB1286 (proyecto B8). VP ha recibido una beca de tesis de la Association France Parkinson. PPM cuenta con el apoyo de la Empresa Común Innovative Medicines Initiative 2 en virtud del acuerdo de subvención n.o 821522 (PD-MitoQUANT esta Empresa Común recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea y de la EFPIA y el Reino Unido de Parkinson). Este trabajo también contó con el apoyo de Investissements d’Avenir (ANR-10-IAIHU-06) y la Infraestructura de Investigación Traslacional para Bioterapias en Neurociencias (ANR-11-INBS-0011-NeurATRIS). Este trabajo también fue apoyado por PICT 2015 N ° 3201. El estudio fue apoyado por la Fundación de Apoyo a la Investigación del Estado de São Paulo (FAPESP, Beca Brasil 2014 / 25029-4). EDB ha recibido subvenciones del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq, Brasil), CAPES y del Comité Francés para la Evaluación de la Cooperación Académica y Científica con Brasil, Beca # 848/15). EDB es investigador senior del CNPq.


Ver el vídeo: DOXICICLINA. PARA QUÉ SIRVE? (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Wentworth

    A mí una situación similar. Podemos examinar.

  2. Hardtman

    El momento divertido

  3. Nikogal

    Disculpe por eso que interfiero... Entiendo esta pregunta. Es posible discutir. Escribe aquí o en PM.

  4. Adrion

    Entiendo este problema. Vamos a discutir.

  5. Agiefan

    Estoy muy agradecido contigo. Muchísimas gracias.



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