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10.3: Patrones de enfermedades - Biología

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10.3: Patrones de enfermedades

10.3 Genómica y proteómica

El estudio de los ácidos nucleicos comenzó con el descubrimiento del ADN, progresó al estudio de genes y pequeños fragmentos, y ahora se ha expandido al campo de la genómica. La genómica es el estudio de genomas completos, incluido el conjunto completo de genes, su secuencia y organización de nucleótidos y sus interacciones dentro de una especie y con otras especies. Los avances en genómica han sido posibles gracias a la tecnología de secuenciación de ADN. Así como la tecnología de la información ha llevado a Google Maps que nos permite obtener información detallada sobre ubicaciones en todo el mundo, la información genómica se utiliza para crear mapas similares del ADN de diferentes organismos.

Mapeo de genomas

El mapeo del genoma es el proceso de encontrar la ubicación de genes en cada cromosoma. Los mapas que se crean son comparables a los mapas que usamos para navegar por las calles. Un mapa genético es una ilustración que enumera los genes y su ubicación en un cromosoma. Los mapas genéticos brindan una imagen completa (similar a un mapa de carreteras interestatales) y usan marcadores genéticos (similares a los puntos de referencia). Un marcador genético es un gen o secuencia en un cromosoma que muestra un vínculo genético con un rasgo de interés. El marcador genético tiende a heredarse con el gen de interés y una medida de la distancia entre ellos es la frecuencia de recombinación durante la meiosis. Los primeros genetistas llamaron a este análisis de ligamiento.

Los mapas físicos se adentran en los detalles íntimos de regiones más pequeñas de los cromosomas (similar a una hoja de ruta detallada) (Figura 10.11). Un mapa físico es una representación de la distancia física, en nucleótidos, entre genes o marcadores genéticos. Se requieren tanto mapas de ligamiento genético como mapas físicos para construir una imagen completa del genoma. Tener un mapa completo del genoma facilita a los investigadores el estudio de genes individuales. Los mapas del genoma humano ayudan a los investigadores en sus esfuerzos por identificar genes que causan enfermedades humanas relacionadas con enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardíacas y la fibrosis quística, por nombrar algunas. Además, el mapeo del genoma se puede utilizar para ayudar a identificar organismos con rasgos beneficiosos, como microbios con la capacidad de limpiar contaminantes o incluso prevenir la contaminación. La investigación que involucre el mapeo del genoma de las plantas puede conducir a métodos que produzcan mayores rendimientos de cultivos o al desarrollo de plantas que se adapten mejor al cambio climático.

Los mapas genéticos proporcionan el contorno y los mapas físicos proporcionan los detalles. Es fácil entender por qué ambos tipos de técnicas de mapeo del genoma son importantes para mostrar el panorama general. La información obtenida de cada técnica se usa en combinación para estudiar el genoma. El mapeo genómico se utiliza con diferentes organismos modelo que se utilizan para la investigación. El mapeo del genoma es todavía un proceso en curso y, a medida que se desarrollan técnicas más avanzadas, se esperan más avances. El mapeo del genoma es similar a completar un rompecabezas complicado utilizando todos los datos disponibles. La información cartográfica generada en laboratorios de todo el mundo se ingresa en bases de datos centrales, como el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). Se realizan esfuerzos para que la información sea más accesible para los investigadores y el público en general. Así como usamos sistemas de posicionamiento global en lugar de mapas de papel para navegar por las carreteras, NCBI nos permite usar una herramienta de visualización del genoma para simplificar el proceso de extracción de datos.

Conceptos en acción

Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) es un catálogo en línea con capacidad de búsqueda de genes humanos y trastornos genéticos. Este sitio web muestra el mapeo del genoma y también detalla la historia y la investigación de cada rasgo y trastorno. Haga clic en el enlace para buscar rasgos (como la mano) y trastornos genéticos (como la diabetes).

Secuenciación del genoma completo

Aunque ha habido avances significativos en las ciencias médicas en los últimos años, los médicos todavía están confundidos por muchas enfermedades y los investigadores están utilizando la secuenciación del genoma completo para llegar al fondo del problema. La secuenciación del genoma completo es un proceso que determina la secuencia de ADN de un genoma completo. La secuenciación del genoma completo es un enfoque de fuerza bruta para la resolución de problemas cuando existe una base genética en el centro de una enfermedad. Varios laboratorios ahora brindan servicios para secuenciar, analizar e interpretar genomas completos.

En 2010, se utilizó la secuenciación del genoma completo para salvar a un niño cuyos intestinos tenían múltiples abscesos misteriosos. El niño tuvo varias operaciones de colon sin alivio. Finalmente, una secuencia completa del genoma reveló un defecto en una vía que controla la apoptosis (muerte celular programada). Se utilizó un trasplante de médula ósea para superar este trastorno genético, lo que condujo a una cura para el niño. Fue la primera persona en ser diagnosticada con éxito mediante la secuenciación del genoma completo.

Los primeros genomas que se secuenciaron, como los que pertenecen a virus, bacterias y levaduras, fueron más pequeños en términos de cantidad de nucleótidos que los genomas de organismos multicelulares. Los genomas de otros organismos modelo, como el ratón (Mus musculus), la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), y el nematodo (Caenorhabditis elegans) ahora se conocen. Se realiza una gran cantidad de investigación básica en organismos modelo porque la información se puede aplicar a otros organismos. Un organismo modelo es una especie que se estudia como modelo para comprender los procesos biológicos en otras especies que pueden ser representados por el organismo modelo. Por ejemplo, las moscas de la fruta pueden metabolizar el alcohol como los humanos, por lo que los genes que afectan la sensibilidad al alcohol se han estudiado en las moscas de la fruta en un esfuerzo por comprender la variación en la sensibilidad al alcohol en los humanos. Tener genomas completos secuenciados ayuda con los esfuerzos de investigación en estos organismos modelo (Figura 10.12).

La primera secuencia del genoma humano se publicó en 2003. El número de genomas completos que se han secuenciado aumenta constantemente y ahora incluye cientos de especies y miles de genomas humanos individuales.

Aplicación de la genómica

La introducción de proyectos de secuenciación de ADN y secuenciación de genoma completo, en particular el Proyecto Genoma Humano, ha ampliado la aplicabilidad de la información de secuencia de ADN. La genómica se está utilizando ahora en una amplia variedad de campos, como la metagenómica, la farmacogenómica y la genómica mitocondrial. La aplicación más conocida de la genómica es comprender y encontrar curas para enfermedades.

Predecir el riesgo de enfermedad a nivel individual

La predicción del riesgo de enfermedad implica la detección e identificación de individuos actualmente sanos mediante el análisis del genoma a nivel individual. Se puede recomendar la intervención con cambios en el estilo de vida y medicamentos antes de la aparición de la enfermedad. Sin embargo, este enfoque es más aplicable cuando el problema surge de una sola mutación genética. Tales defectos solo representan alrededor del 5 por ciento de las enfermedades que se encuentran en los países desarrollados. La mayoría de las enfermedades comunes, como las cardiopatías, son multifactoriales o poligénicas, lo que se refiere a una característica fenotípica que está determinada por dos o más genes, y también por factores ambientales como la dieta. En abril de 2010, los científicos de la Universidad de Stanford publicaron el análisis del genoma de un individuo sano (Stephen Quake, un científico de la Universidad de Stanford, a quien se le ordenó la secuenciación del genoma), el análisis predijo su propensión a adquirir diversas enfermedades. Se realizó una evaluación de riesgos para analizar el porcentaje de riesgo de Quake para 55 afecciones médicas diferentes. Se encontró una rara mutación genética que mostró que estaba en riesgo de sufrir un ataque cardíaco repentino. También se predijo que tenía un riesgo del 23 por ciento de desarrollar cáncer de próstata y un riesgo del 1,4 por ciento de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los científicos utilizaron bases de datos y varias publicaciones para analizar los datos genómicos. Aunque la secuenciación genómica es cada vez más asequible y las herramientas analíticas son cada vez más fiables, quedan por abordar las cuestiones éticas que rodean al análisis genómico a nivel de población. Por ejemplo, ¿podrían esos datos utilizarse legítimamente para cobrar más o menos por seguros o para afectar las calificaciones crediticias?

Estudios de asociación de todo el genoma

Desde 2005, ha sido posible realizar un tipo de estudio llamado estudio de asociación de todo el genoma o GWAS. Un GWAS es un método que identifica diferencias entre individuos en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que pueden estar involucrados en causar enfermedades. El método es particularmente adecuado para enfermedades que pueden verse afectadas por uno o varios cambios genéticos en todo el genoma. Es muy difícil identificar los genes implicados en una enfermedad de este tipo utilizando información de antecedentes familiares. El método GWAS se basa en una base de datos genética que ha estado en desarrollo desde 2002 llamada Proyecto Internacional HapMap. El Proyecto HapMap secuenció los genomas de varios cientos de individuos de todo el mundo e identificó grupos de SNP. Los grupos incluyen SNP que se encuentran cerca unos de otros en los cromosomas, por lo que tienden a permanecer juntos mediante la recombinación. El hecho de que el grupo permanezca unido significa que identificar un SNP marcador es todo lo que se necesita para identificar todos los SNP del grupo. Hay varios millones de SNP identificados, pero identificarlos en otros individuos a los que no se les ha secuenciado el genoma completo es mucho más fácil porque solo es necesario identificar los SNP marcadores.

En un diseño común para un GWAS, se eligen dos grupos de individuos, un grupo tiene la enfermedad y el otro grupo no. Los individuos de cada grupo se emparejan en otras características para reducir el efecto de las variables de confusión que causan diferencias entre los dos grupos. Por ejemplo, los genotipos pueden diferir porque los dos grupos provienen principalmente de diferentes partes del mundo. Una vez que se eligen los individuos, y normalmente su número es de mil o más para que el estudio funcione, se obtienen muestras de su ADN. El ADN se analiza utilizando sistemas automatizados para identificar grandes diferencias en el porcentaje de SNP particulares entre los dos grupos. A menudo, el estudio examina un millón o más de SNP en el ADN. Los resultados de GWAS pueden usarse de dos maneras: las diferencias genéticas pueden usarse como marcadores de susceptibilidad a la enfermedad en individuos no diagnosticados, y los genes particulares identificados pueden ser objetivos para la investigación de la vía molecular de la enfermedad y terapias potenciales. Una consecuencia del descubrimiento de las asociaciones de genes con enfermedades ha sido la formación de empresas que proporcionan la denominada "genómica personal" que identificará los niveles de riesgo de diversas enfermedades basándose en el complemento SNP de un individuo. La ciencia detrás de estos servicios es controvertida.

Debido a que GWAS busca asociaciones entre genes y enfermedades, estos estudios brindan datos para otras investigaciones sobre las causas, en lugar de responder a preguntas específicas por sí mismos. Una asociación entre una diferencia genética y una enfermedad no significa necesariamente que haya una relación de causa y efecto. Sin embargo, algunos estudios han proporcionado información útil sobre las causas genéticas de las enfermedades. Por ejemplo, tres estudios diferentes en 2005 identificaron un gen para una proteína involucrada en la regulación de la inflamación en el cuerpo que está asociada con una ceguera que causa una enfermedad llamada degeneración macular relacionada con la edad. Esto abrió nuevas posibilidades para la investigación de la causa de esta enfermedad. Se ha identificado una gran cantidad de genes asociados con la enfermedad de Crohn utilizando GWAS, y algunos de ellos han sugerido nuevos mecanismos hipotéticos para la causa de la enfermedad.

Farmacogenómica

La farmacogenómica implica evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos sobre la base de la información de la secuencia genómica de un individuo. La información de la secuencia del genoma personal se puede utilizar para recetar medicamentos que serán más efectivos y menos tóxicos en función del genotipo del paciente individual. El estudio de los cambios en la expresión génica podría proporcionar información sobre el perfil de transcripción génica en presencia del fármaco, que puede utilizarse como un indicador temprano del potencial de efectos tóxicos. Por ejemplo, los genes involucrados en el crecimiento celular y la muerte celular controlada, cuando se alteran, podrían conducir al crecimiento de células cancerosas. Los estudios de todo el genoma también pueden ayudar a encontrar nuevos genes implicados en la toxicidad de los fármacos. Es posible que las firmas genéticas no sean completamente precisas, pero se pueden probar más a fondo antes de que surjan los síntomas patológicos.

Metagenómica

Tradicionalmente, la microbiología se ha enseñado con la idea de que los microorganismos se estudian mejor en condiciones de cultivo puro, lo que implica aislar un solo tipo de célula y cultivarlo en el laboratorio. Dado que los microorganismos pueden pasar por varias generaciones en cuestión de horas, sus perfiles de expresión génica se adaptan muy rápidamente al nuevo entorno de laboratorio. Por otro lado, muchas especies se resisten a ser cultivadas de forma aislada. La mayoría de los microorganismos no viven como entidades aisladas, sino en comunidades microbianas conocidas como biopelículas. Por todas estas razones, el cultivo puro no siempre es la mejor forma de estudiar los microorganismos. La metagenómica es el estudio de los genomas colectivos de múltiples especies que crecen e interactúan en un nicho ambiental. La metagenómica se puede utilizar para identificar nuevas especies más rápidamente y analizar el efecto de los contaminantes en el medio ambiente (Figura 10.13). Las técnicas de metagenómica ahora también se pueden aplicar a comunidades de eucariotas superiores, como los peces.

Creación de nuevos biocombustibles

Se está utilizando el conocimiento de la genómica de los microorganismos para encontrar mejores formas de aprovechar los biocombustibles de algas y cianobacterias. Las principales fuentes de combustible en la actualidad son el carbón, el petróleo, la madera y otros productos vegetales como el etanol. Aunque las plantas son recursos renovables, todavía existe la necesidad de encontrar más fuentes alternativas de energía renovable para satisfacer las demandas de energía de nuestra población. El mundo microbiano es uno de los mayores recursos de genes que codifican nuevas enzimas y producen nuevos compuestos orgánicos, y permanece en gran parte sin explotar. Este vasto recurso genético tiene el potencial de proporcionar nuevas fuentes de biocombustibles (Figura 10.14).

Genómica mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que contienen su propio ADN. El ADN mitocondrial muta a un ritmo rápido y se utiliza a menudo para estudiar las relaciones evolutivas. Otra característica que hace interesante el estudio del genoma mitocondrial es que en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial se transmite de la madre durante el proceso de fertilización. Por esta razón, la genómica mitocondrial se usa a menudo para rastrear la genealogía.

Genómica en análisis forense

La información y las pistas obtenidas de muestras de ADN encontradas en la escena del crimen se han utilizado como prueba en casos judiciales, y se han utilizado marcadores genéticos en análisis forenses. El análisis genómico también se ha vuelto útil en este campo. En 2001, se publicó el primer uso de la genómica en medicina forense. Fue un esfuerzo de colaboración entre las instituciones de investigación académica y el FBI para resolver los misteriosos casos de ántrax (Figura 10.15) que fue transportado por el Servicio Postal de los Estados Unidos. La bacteria del ántrax se convirtió en un polvo infeccioso y se envió por correo a los medios de comunicación y a dos senadores de EE. UU. El polvo infectó al personal administrativo y a los trabajadores postales que abrieron o manipularon las cartas. Cinco personas murieron y 17 enfermaron a causa de la bacteria. Usando genómica microbiana, los investigadores determinaron que una cepa específica de ántrax se usó en todos los correos eventualmente, la fuente fue rastreada hasta un científico en un laboratorio nacional de biodefensa en Maryland.

Genómica en agricultura

La genómica puede reducir los ensayos y fallas involucradas en la investigación científica hasta cierto punto, lo que podría mejorar la calidad y cantidad de los rendimientos de los cultivos en la agricultura (Figura 10.16). Vincular rasgos a genes o firmas de genes ayuda a mejorar el mejoramiento de cultivos para generar híbridos con las cualidades más deseables. Los científicos usan datos genómicos para identificar rasgos deseables y luego transfieren esos rasgos a un organismo diferente para crear un nuevo organismo modificado genéticamente, como se describe en el módulo anterior. Los científicos están descubriendo cómo la genómica puede mejorar la calidad y cantidad de la producción agrícola. Por ejemplo, los científicos podrían usar características deseables para crear un producto útil o mejorar un producto existente, como hacer que un cultivo sensible a la sequía sea más tolerante a la estación seca.

Proteómica

Las proteínas son los productos finales de genes que realizan la función codificada por el gen. Las proteínas están compuestas de aminoácidos y juegan un papel importante en la célula. Todas las enzimas (excepto las ribozimas) son proteínas y actúan como catalizadores que afectan la velocidad de las reacciones. Las proteínas también son moléculas reguladoras y algunas son hormonas. Las proteínas transportadoras, como la hemoglobina, ayudan a transportar oxígeno a varios órganos. Los anticuerpos que se defienden de partículas extrañas también son proteínas. En el estado de enfermedad, la función de las proteínas puede verse afectada debido a cambios a nivel genético o debido al impacto directo sobre una proteína específica.

Un proteoma es el conjunto completo de proteínas producidas por un tipo de célula. Los proteomas se pueden estudiar utilizando el conocimiento de los genomas porque los genes codifican los ARNm y los ARNm codifican proteínas. El estudio de la función de los proteomas se llama proteómica. La proteómica complementa la genómica y es útil cuando los científicos quieren probar sus hipótesis basadas en genes. Aunque todas las células de un organismo multicelular tienen el mismo conjunto de genes, el conjunto de proteínas producidas en diferentes tejidos es diferente y depende de la expresión génica. Por tanto, el genoma es constante, pero el proteoma varía y es dinámico dentro de un organismo. Además, los ARN se pueden empalmar alternativamente (cortar y pegar para crear combinaciones novedosas y proteínas nuevas), y muchas proteínas se modifican después de la traducción. Aunque el genoma proporciona un modelo, la arquitectura final depende de varios factores que pueden cambiar la progresión de los eventos que generan el proteoma.

Se están estudiando genomas y proteomas de pacientes que padecen enfermedades específicas para comprender la base genética de la enfermedad. La enfermedad más destacada que se estudia con métodos proteómicos es el cáncer (figura 10.17). Se están utilizando enfoques proteómicos para mejorar el cribado y la detección temprana del cáncer, esto se logra mediante la identificación de proteínas cuya expresión se ve afectada por el proceso de la enfermedad. Una proteína individual se denomina biomarcador, mientras que un conjunto de proteínas con niveles de expresión alterados se denomina firma proteica. Para que un biomarcador o una proteína sea útil como candidato para el cribado y la detección precoces de un cáncer, debe secretarse en los fluidos corporales como el sudor, la sangre o la orina, de modo que los cribados a gran escala se puedan realizar de forma no invasiva. . El problema actual con el uso de biomarcadores para la detección temprana del cáncer es la alta tasa de resultados falsos negativos. Un resultado falso negativo es un resultado de prueba negativo que debería haber sido positivo. En otras palabras, muchos casos de cáncer pasan desapercibidos, lo que hace que los biomarcadores no sean fiables. Algunos ejemplos de biomarcadores de proteínas utilizados en la detección del cáncer son CA-125 para el cáncer de ovario y PSA para el cáncer de próstata. Las firmas de proteínas pueden ser más confiables que los biomarcadores para detectar células cancerosas. La proteómica también se está utilizando para desarrollar planes de tratamiento individualizados, lo que implica la predicción de si un individuo responderá o no a medicamentos específicos y los efectos secundarios que el individuo puede tener. La proteómica también se está utilizando para predecir la posibilidad de recurrencia de la enfermedad.

El Instituto Nacional del Cáncer ha desarrollado programas para mejorar la detección y el tratamiento del cáncer. Las Tecnologías de Proteómica Clínica para el Cáncer y la Red de Investigación de Detección Temprana son esfuerzos para identificar firmas de proteínas específicas para diferentes tipos de cánceres. El Programa de Proteómica Biomédica está diseñado para identificar firmas de proteínas y diseñar terapias efectivas para pacientes con cáncer.


10.3 Control del ciclo celular

En esta sección, explorará las siguientes preguntas:

  • ¿Cuáles son ejemplos de mecanismos internos y externos que controlan el ciclo celular?
  • ¿Qué moléculas participan en el control del ciclo celular mediante la regulación positiva y negativa?

Conexión para cursos AP ®

Cada paso del ciclo celular es monitoreado de cerca por señales externas y controles internos llamados puntos de control. Hay tres puntos de control principales en el ciclo celular: uno cerca del final de G1, un segundo en el G2/ M transición, y la tercera durante la metafase. Las proteínas del factor de crecimiento que llegan a la membrana plasmática de la célula en división pueden hacer que la célula comience a dividirse. Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (Cdks) son señales moleculares internas que regulan las transiciones celulares a través de los diversos puntos de control. Paso por el G1 El punto de control se asegura de que la célula esté lista para la replicación del ADN en la etapa S del paso en interfase a través del G2 El punto de control desencadena la separación de cromátidas durante la mitosis. Las moléculas reguladoras positivas como las ciclinas y las Cdks permiten que el ciclo celular avance a la siguiente etapa. Las moléculas reguladoras negativas, como las proteínas supresoras de tumores, controlan las condiciones celulares y pueden detener el ciclo hasta que se cumplan los requisitos específicos. Los errores en la regulación del ciclo celular pueden causar cáncer, que se caracteriza por una división celular descontrolada.

La información presentada y los ejemplos resaltados en la sección apoyan los conceptos y los Objetivos de aprendizaje descritos en la Gran Idea 3 del Marco del Currículo de Biología AP ®, como se muestra en las tablas. Los objetivos de aprendizaje enumerados en el marco curricular proporcionan una base transparente para el curso de biología AP®, una experiencia de laboratorio basada en la investigación, actividades de instrucción y preguntas del examen AP®. Un objetivo de aprendizaje combina el contenido requerido con una o más de las siete prácticas científicas.

Gran idea 3 Los sistemas vivos almacenan, recuperan, transmiten y responden a información esencial para los procesos de la vida.
Comprensión duradera 3.A La información heredable asegura la continuidad de la vida.
Conocimiento esencial 3.A.2 En eucariotas, la información hereditaria se transmite a la siguiente generación a través de procesos que incluyen el ciclo celular y la mitosis o meiosis más fertilización.
Práctica de la ciencia 6.4 El estudiante puede hacer afirmaciones y predicciones sobre fenómenos naturales basados ​​en teorías y modelos científicos.
Objetivo de aprendizaje 3.7 El estudiante puede hacer predicciones sobre los fenómenos naturales que ocurren durante el ciclo celular.
Conocimiento esencial 3.A.2 En eucariotas, la información hereditaria se transmite a la siguiente generación a través de procesos que incluyen el ciclo celular y la mitosis o meiosis más fertilización.
Práctica de la ciencia 1.2 El estudiante puede describir representaciones y modelos de fenómenos y sistemas naturales o creados por el hombre en el dominio.
Objetivo de aprendizaje 3.8 El estudiante puede describir los eventos que ocurren en el ciclo celular.

Apoyo a los profesores

Presente el tema del control del ciclo celular utilizando elementos visuales como este video.

La duración del ciclo celular es muy variable, incluso dentro de las células de un solo organismo. En los seres humanos, la frecuencia del recambio celular varía desde unas pocas horas en el desarrollo embrionario temprano, hasta un promedio de dos a cinco días para las células epiteliales y hasta una vida humana completa en G0 por células especializadas, como neuronas corticales o células del músculo cardíaco. También existe una variación en el tiempo que una célula pasa en cada fase del ciclo celular. Cuando se cultivan células de mamíferos de división rápida (fuera del cuerpo en condiciones óptimas de crecimiento), la duración del ciclo es de aproximadamente 24 horas. Al dividir rápidamente las células humanas con un ciclo celular de 24 horas, el G1 La fase dura aproximadamente nueve horas, la fase S dura 10 horas, la fase G2 La fase dura aproximadamente cuatro horas y media, y la fase M dura aproximadamente media hora. En los primeros embriones de moscas de la fruta, el ciclo celular se completa en unos ocho minutos. La sincronización de los eventos en el ciclo celular está controlada por mecanismos que son tanto internos como externos a la célula.

Regulación del ciclo celular por eventos externos

Tanto el inicio como la inhibición de la división celular se desencadenan por eventos externos a la célula cuando está a punto de comenzar el proceso de replicación. Un evento puede ser tan simple como la muerte de una célula cercana o tan radical como la liberación de hormonas promotoras del crecimiento, como la hormona del crecimiento humano (HGH). La falta de HGH puede inhibir la división celular, lo que resulta en enanismo, mientras que demasiada HGH puede provocar gigantismo. El hacinamiento de células también puede inhibir la división celular. Otro factor que puede iniciar la división celular es el tamaño de la célula a medida que la célula crece, se vuelve ineficaz debido a su relación superficie-volumen decreciente. La solución a este problema es dividir.

Cualquiera que sea la fuente del mensaje, la celda recibe la señal y una serie de eventos dentro de la celda le permite pasar a la interfase. Avanzando desde este punto de inicio, todos los parámetros requeridos durante cada fase del ciclo celular deben cumplirse o el ciclo no puede progresar.

Regulación en los controles internos

Es esencial que las células hijas producidas sean duplicados exactos de la célula madre. Los errores en la duplicación o distribución de los cromosomas conducen a mutaciones que pueden transmitirse a cada nueva célula producida a partir de una célula anormal. Para evitar que una célula comprometida continúe dividiéndose, existen mecanismos de control interno que operan en tres puntos de control principales del ciclo celular. Un punto de control es uno de varios puntos en el ciclo celular eucariota en el que la progresión de una célula a la siguiente etapa del ciclo se puede detener hasta que las condiciones sean favorables. Estos puntos de control ocurren cerca del final de G1, en el G2/ M transición y durante la metafase (Figura 10.11).

El g1 Control

El g1 El punto de control determina si todas las condiciones son favorables para que prosiga la división celular. El g1 El punto de control, también llamado punto de restricción (en la levadura), es un punto en el que la célula se compromete con el proceso de división celular. Las influencias externas, como los factores de crecimiento, juegan un papel importante en llevar a la célula más allá del G1 control. Además de las reservas y el tamaño celular adecuados, hay una verificación de daños en el ADN genómico en el G1 control. Una celda que no cumpla con todos los requisitos no podrá avanzar a la fase S. La celda puede detener el ciclo e intentar remediar la condición problemática, o la celda puede avanzar a G0 y esperar nuevas señales cuando las condiciones mejoren.

El g2 Control

El g2 el punto de control impide la entrada a la fase mitótica si no se cumplen determinadas condiciones. Como en el G1 Se evalúan los puntos de control, el tamaño de las células y las reservas de proteínas. Sin embargo, el papel más importante del G2 El punto de control es garantizar que todos los cromosomas se hayan replicado y que el ADN replicado no esté dañado. Si los mecanismos del punto de control detectan problemas con el ADN, el ciclo celular se detiene y la célula intenta completar la replicación del ADN o reparar el ADN dañado.

El puesto de control M

El punto de control M ocurre cerca del final de la etapa de metafase de la carioquinesis. El punto de control M también se conoce como punto de control del huso, porque determina si todas las cromátidas hermanas están unidas correctamente a los microtúbulos del huso. Debido a que la separación de las cromátidas hermanas durante la anafase es un paso irreversible, el ciclo no continuará hasta que los cinetocoros de cada par de cromátidas hermanas estén firmemente anclados a al menos dos fibras del huso que surgen de los polos opuestos de la célula.

Enlace al aprendizaje

Mira lo que ocurre en el G1, G2y M puntos de control visitando este sitio web para ver una animación del ciclo celular.

  1. La falla en el punto de control del huso da como resultado la formación de una célula de gameto con dos cromosomas adicionales y otra célula de gameto que carece de cromosomas.
  2. La falla en el punto de control del huso produce el mismo número de cromosomas en cada célula de gameto.
  3. La falla en el punto de control del huso formará dos células de gametos sin cromosomas.
  4. La falla en el punto de control del huso da como resultado la formación de una célula de gameto con un cromosoma adicional y otra célula de gameto que carece de un cromosoma.

Moléculas reguladoras del ciclo celular

Además de los puntos de control controlados internamente, hay dos grupos de moléculas intracelulares que regulan el ciclo celular. Estas moléculas reguladoras promueven el progreso de la célula a la siguiente fase (regulación positiva) o detienen el ciclo (regulación negativa). Las moléculas reguladoras pueden actuar individualmente o pueden influir en la actividad o producción de otras proteínas reguladoras. Por lo tanto, la falla de un solo regulador puede no tener casi ningún efecto en el ciclo celular, especialmente si más de un mecanismo controla el mismo evento. Por el contrario, el efecto de un regulador deficiente o que no funciona puede ser de amplio alcance y posiblemente fatal para la célula si se ven afectados múltiples procesos.

Regulación positiva del ciclo celular

Dos grupos de proteínas, llamadas ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdks), son responsables del progreso de la célula a través de los distintos puntos de control. Los niveles de las cuatro proteínas ciclina fluctúan a lo largo del ciclo celular en un patrón predecible (figura 10.12). Los aumentos en la concentración de proteínas ciclina son provocados por señales tanto externas como internas. Después de que la célula pasa a la siguiente etapa del ciclo celular, las ciclinas que estaban activas en la etapa anterior se degradan.

Las ciclinas regulan el ciclo celular solo cuando están estrechamente unidas a Cdks. Para ser completamente activo, el complejo Cdk / ciclina también debe fosforilarse en ubicaciones específicas. Como todas las quinasas, las Cdks son enzimas (quinasas) que fosforilan otras proteínas. La fosforilación activa la proteína cambiando su forma. Las proteínas fosforiladas por Cdks están involucradas en el avance de la célula a la siguiente fase. (Figura 10.13). Los niveles de proteínas Cdk son relativamente estables a lo largo del ciclo celular; sin embargo, las concentraciones de ciclina fluctúan y determinan cuándo se forman los complejos Cdk / ciclina. Las diferentes ciclinas y Cdks se unen en puntos específicos del ciclo celular y, por lo tanto, regulan diferentes puntos de control.

Dado que las fluctuaciones cíclicas de los niveles de ciclina se basan en la sincronización del ciclo celular y no en eventos específicos, la regulación del ciclo celular generalmente ocurre por las moléculas de Cdk solas o los complejos de Cdk / ciclina. Sin una concentración específica de complejos ciclina / Cdk completamente activados, el ciclo celular no puede pasar por los puntos de control.

Aunque las ciclinas son las principales moléculas reguladoras que determinan el impulso hacia adelante del ciclo celular, existen varios otros mecanismos que ajustan el progreso del ciclo con efectos negativos, en lugar de positivos. Estos mecanismos esencialmente bloquean la progresión del ciclo celular hasta que se resuelven las condiciones problemáticas. Las moléculas que impiden la activación completa de Cdks se denominan inhibidores de Cdk. Muchas de estas moléculas inhibidoras controlan directa o indirectamente un evento particular del ciclo celular. El bloqueo colocado en Cdks por las moléculas inhibidoras no se eliminará hasta que se complete el evento específico que monitorea el inhibidor.

Regulación negativa del ciclo celular

El segundo grupo de moléculas reguladoras del ciclo celular son reguladores negativos. Los reguladores negativos detienen el ciclo celular. Recuerde que en la regulación positiva, las moléculas activas hacen que el ciclo progrese.

Las moléculas reguladoras negativas mejor entendidas son la proteína del retinoblastoma (Rb), p53 y p21. Las proteínas del retinoblastoma son un grupo de proteínas supresoras de tumores comunes en muchas células. Las designaciones 53 y 21 se refieren a las masas moleculares funcionales de las proteínas (p) en kilodaltons. Gran parte de lo que se sabe sobre la regulación del ciclo celular proviene de investigaciones realizadas con células que han perdido el control regulador. Se descubrió que estas tres proteínas reguladoras estaban dañadas o no eran funcionales en células que habían comenzado a replicarse de manera incontrolable (se volvieron cancerosas). En cada caso, la causa principal del progreso descontrolado a través del ciclo celular fue una copia defectuosa de la proteína reguladora.

Rb, p53 y p21 actúan principalmente en el G1 control. p53 es una proteína multifuncional que tiene un gran impacto en el compromiso de una célula con la división porque actúa cuando hay ADN dañado en las células que están pasando por los procesos preparatorios durante G1. Si se detecta ADN dañado, p53 detiene el ciclo celular y recluta enzimas para reparar el ADN. Si el ADN no se puede reparar, p53 puede desencadenar la apoptosis o muerte celular para evitar la duplicación de cromosomas dañados. A medida que aumentan los niveles de p53, se activa la producción de p21. p21 obliga a detener el ciclo dictado por p53 al unirse e inhibir la actividad de los complejos Cdk / ciclina. A medida que una célula está expuesta a más estrés, se acumulan niveles más altos de p53 y p21, lo que hace menos probable que la célula pase a la fase S.

Rb ejerce su influencia reguladora sobre otras proteínas reguladoras positivas. Principalmente, Rb monitorea el tamaño de la celda. En el estado activo, desfosforilado, Rb se une a proteínas llamadas factores de transcripción, más comúnmente, E2F (Figura 10.14). Los factores de transcripción "activan" genes específicos, lo que permite la producción de proteínas codificadas por ese gen. Cuando Rb se une a E2F, la producción de proteínas necesarias para la G1La transición / S está bloqueada. A medida que la célula aumenta de tamaño, Rb se fosforila lentamente hasta que se inactiva. Rb libera E2F, que ahora puede activar el gen que produce la proteína de transición, y se elimina este bloqueo en particular. Para que la celda se mueva más allá de cada uno de los puntos de control, todos los reguladores positivos deben estar "encendidos" y todos los reguladores negativos deben estar "apagados".


10.3 Control del ciclo celular

La duración del ciclo celular es muy variable, incluso dentro de las células de un solo organismo. En los seres humanos, la frecuencia del recambio celular varía desde unas pocas horas en el desarrollo embrionario temprano, hasta un promedio de dos a cinco días para las células epiteliales y hasta una vida humana completa en G0 por células especializadas, como neuronas corticales o células del músculo cardíaco. También existe una variación en el tiempo que una célula pasa en cada fase del ciclo celular. Cuando se cultivan células de mamíferos de división rápida (fuera del cuerpo en condiciones óptimas de crecimiento), la duración del ciclo es de aproximadamente 24 horas. Al dividir rápidamente las células humanas con un ciclo celular de 24 horas, el G1 La fase dura aproximadamente nueve horas, la fase S dura 10 horas, la fase G2 La fase dura aproximadamente cuatro horas y media, y la fase M dura aproximadamente media hora. En los primeros embriones de moscas de la fruta, el ciclo celular se completa en unos ocho minutos. La sincronización de los eventos en el ciclo celular está controlada por mecanismos que son tanto internos como externos a la célula.

Regulación del ciclo celular por eventos externos

Tanto el inicio como la inhibición de la división celular se desencadenan por eventos externos a la célula cuando está a punto de comenzar el proceso de replicación. An event may be as simple as the death of a nearby cell or as sweeping as the release of growth-promoting hormones, such as human growth hormone (HGH). A lack of HGH can inhibit cell division, resulting in dwarfism, whereas too much HGH can result in gigantism. Crowding of cells can also inhibit cell division. Another factor that can initiate cell division is the size of the cell as a cell grows, it becomes inefficient due to its decreasing surface-to-volume ratio. The solution to this problem is to divide.

Whatever the source of the message, the cell receives the signal, and a series of events within the cell allows it to proceed into interphase. Moving forward from this initiation point, every parameter required during each cell cycle phase must be met or the cycle cannot progress.

Regulación en los controles internos

It is essential that the daughter cells produced be exact duplicates of the parent cell. Mistakes in the duplication or distribution of the chromosomes lead to mutations that may be passed forward to every new cell produced from an abnormal cell. To prevent a compromised cell from continuing to divide, there are internal control mechanisms that operate at three main cell cycle checkpoints . A checkpoint is one of several points in the eukaryotic cell cycle at which the progression of a cell to the next stage in the cycle can be halted until conditions are favorable. Estos puntos de control ocurren cerca del final de G1, en el G2/M transition, and during metaphase (Figure 10.10).

El g1 Control

El g1 El punto de control determina si todas las condiciones son favorables para que prosiga la división celular. El g1 checkpoint, also called the restriction point (in yeast), is a point at which the cell irreversibly commits to the cell division process. External influences, such as growth factors, play a large role in carrying the cell past the G1 checkpoint. In addition to adequate reserves and cell size, there is a check for genomic DNA damage at the G1 checkpoint. A cell that does not meet all the requirements will not be allowed to progress into the S phase. The cell can halt the cycle and attempt to remedy the problematic condition, or the cell can advance into G0 and await further signals when conditions improve.

El g2 Control

El g2 checkpoint bars entry into the mitotic phase if certain conditions are not met. As at the G1 Se evalúan los puntos de control, el tamaño de las células y las reservas de proteínas. Sin embargo, el papel más importante del G2 El punto de control es garantizar que todos los cromosomas se hayan replicado y que el ADN replicado no esté dañado. If the checkpoint mechanisms detect problems with the DNA, the cell cycle is halted, and the cell attempts to either complete DNA replication or repair the damaged DNA.

El puesto de control M

The M checkpoint occurs near the end of the metaphase stage of karyokinesis. The M checkpoint is also known as the spindle checkpoint, because it determines whether all the sister chromatids are correctly attached to the spindle microtubules. Because the separation of the sister chromatids during anaphase is an irreversible step, the cycle will not proceed until the kinetochores of each pair of sister chromatids are firmly anchored to at least two spindle fibers arising from opposite poles of the cell.

Enlace al aprendizaje

Mira lo que ocurre en el G1, G2, and M checkpoints by visiting this website to see an animation of the cell cycle.

Regulator Molecules of the Cell Cycle

In addition to the internally controlled checkpoints, there are two groups of intracellular molecules that regulate the cell cycle. These regulatory molecules either promote progress of the cell to the next phase (positive regulation) or halt the cycle (negative regulation). Regulator molecules may act individually, or they can influence the activity or production of other regulatory proteins. Therefore, the failure of a single regulator may have almost no effect on the cell cycle, especially if more than one mechanism controls the same event. Conversely, the effect of a deficient or non-functioning regulator can be wide-ranging and possibly fatal to the cell if multiple processes are affected.

Positive Regulation of the Cell Cycle

Two groups of proteins, called cyclins and cyclin-dependent kinases (Cdks), are responsible for the progress of the cell through the various checkpoints. The levels of the four cyclin proteins fluctuate throughout the cell cycle in a predictable pattern (Figure 10.11). Increases in the concentration of cyclin proteins are triggered by both external and internal signals. After the cell moves to the next stage of the cell cycle, the cyclins that were active in the previous stage are degraded.

Cyclins regulate the cell cycle only when they are tightly bound to Cdks. To be fully active, the Cdk/cyclin complex must also be phosphorylated in specific locations. Like all kinases, Cdks are enzymes (kinases) that phosphorylate other proteins. Phosphorylation activates the protein by changing its shape. The proteins phosphorylated by Cdks are involved in advancing the cell to the next phase. (Figure 10.12). The levels of Cdk proteins are relatively stable throughout the cell cycle however, the concentrations of cyclin fluctuate and determine when Cdk/cyclin complexes form. The different cyclins and Cdks bind at specific points in the cell cycle and thus regulate different checkpoints.

Since the cyclic fluctuations of cyclin levels are based on the timing of the cell cycle and not on specific events, regulation of the cell cycle usually occurs by either the Cdk molecules alone or the Cdk/cyclin complexes. Without a specific concentration of fully activated cyclin/Cdk complexes, the cell cycle cannot proceed through the checkpoints.

Although the cyclins are the main regulatory molecules that determine the forward momentum of the cell cycle, there are several other mechanisms that fine-tune the progress of the cycle with negative, rather than positive, effects. These mechanisms essentially block the progression of the cell cycle until problematic conditions are resolved. Molecules that prevent the full activation of Cdks are called Cdk inhibitors. Many of these inhibitor molecules directly or indirectly monitor a particular cell cycle event. The block placed on Cdks by inhibitor molecules will not be removed until the specific event that the inhibitor monitors is completed.

Negative Regulation of the Cell Cycle

The second group of cell cycle regulatory molecules are negative regulators. Negative regulators halt the cell cycle. Remember that in positive regulation, active molecules cause the cycle to progress.

The best understood negative regulatory molecules are retinoblastoma protein (Rb) , p53 , and p21 . Retinoblastoma proteins are a group of tumor-suppressor proteins common in many cells. The 53 and 21 designations refer to the functional molecular masses of the proteins (p) in kilodaltons. Much of what is known about cell cycle regulation comes from research conducted with cells that have lost regulatory control. All three of these regulatory proteins were discovered to be damaged or non-functional in cells that had begun to replicate uncontrollably (became cancerous). In each case, the main cause of the unchecked progress through the cell cycle was a faulty copy of the regulatory protein.

Rb, p53, and p21 act primarily at the G1 checkpoint. p53 is a multi-functional protein that has a major impact on the commitment of a cell to division because it acts when there is damaged DNA in cells that are undergoing the preparatory processes during G1. If damaged DNA is detected, p53 halts the cell cycle and recruits enzymes to repair the DNA. If the DNA cannot be repaired, p53 can trigger apoptosis, or cell suicide, to prevent the duplication of damaged chromosomes. As p53 levels rise, the production of p21 is triggered. p21 enforces the halt in the cycle dictated by p53 by binding to and inhibiting the activity of the Cdk/cyclin complexes. As a cell is exposed to more stress, higher levels of p53 and p21 accumulate, making it less likely that the cell will move into the S phase.

Rb exerts its regulatory influence on other positive regulator proteins. Chiefly, Rb monitors cell size. In the active, dephosphorylated state, Rb binds to proteins called transcription factors, most commonly, E2F (Figure 10.13). Transcription factors “turn on” specific genes, allowing the production of proteins encoded by that gene. When Rb is bound to E2F, production of proteins necessary for the G1/S transition is blocked. As the cell increases in size, Rb is slowly phosphorylated until it becomes inactivated. Rb releases E2F, which can now turn on the gene that produces the transition protein, and this particular block is removed. For the cell to move past each of the checkpoints, all positive regulators must be “turned on,” and all negative regulators must be “turned off.”

Conexión visual

Rb and other proteins that negatively regulate the cell cycle are sometimes called tumor suppressors. Why do you think the name tumor suppressor might be appropriate for these proteins?


Patterns in the effects of infectious diseases on population growth

An infectious disease may reduce or even stop the exponential growth of a population. We consider two very simple models for microparasitic and macroparasitic diseases, respectively, and study how the effect depends on a contact parameter kappa. The results are presented as bifurcation diagrams involving several threshold values of kappa. The precise form of the bifurcation diagram depends critically on a second parameter xi, measuring the influence of the disease on the fertility of the hosts. A striking outcome of the analysis is that for certain ranges of parameter values bistable behaviour occurs: either the population grows exponentially or it oscillates periodically with large amplitude.

PEPITA: The dynamics of epidemic, models of mechanisms and resulting phenomena are presented: a model of the SI type for microparasitic diseases and a model for the host parasitic system. The population is assumed to be growing during which time the disease is introduced. Patterns of changes in dynamical behavior will be explored as an increasing contact rate parameter. It is expected that the dynamical behavior of diseases which have a strong influence on fertility will be different from those diseases that do not. The basic components of the models are the patterns of influence of disease on mortality and the fertility of the hosts, and the manner in which the force of infection varies with population size and composition. The models incorporate a saturating force of infection and additional mortality and reduced fertility due to the disease. 3 models are introduced and methodology explained: 1) Model I explains microparasitic diseases, 2) Model II explains macroparasitic diseases, and 3) Model III a transformation and unification of Model I and II applied to 4 different propositions. For example, the 1st proposition is that the set M is positively invariant and there exists a bounded region Q which absorbs all orbits. When "g" has no zero in the right "y," all orbits converge to the segment of the y-axis between 0 and y. When "g" has no zero at all, (0, 0) is globally asymptotically stable. Substantiation was given for the idea that disease gains a stronger hold on the population as the contact parameter "k" (the least upper bound for the force of infection) is increased. There is the possibility of unstable behavior so that the disease may or may not reduce the growth rate of the population. Also substantiated was that a multiplicative negative influence of the disease on the fertility of the infectives can lead to sustained and sometimes large oscillations in the sizes of the population, but does not occur if the influence on fertility is modeled additively. The way in which interaction occurs between infectives and susceptible is also important. Model I is unique in that it contradicts prior assumptions. It presents phenomena as oscillating solutions. This opens up the question of whether oscillatory behavior in real biological host/parasite systems may be an attribute of the influence of the parasite on the fertility of the host.


Circadian Features of Neutrophil Biology

Rhythms in immunity manifest in multiple ways, but perhaps most prominently by the recurrent onset of inflammation at specific times of day. These patterns are of importance to understand human disease and are caused, in many instances, by the action of neutrophils, a myeloid leukocyte with striking circadian features. The neutrophil's short life, marked diurnal variations in number, and changes in phenotype while in the circulation, help explain the temporal features of inflammatory disease but also uncover core features of neutrophil physiology. Here, we summarize well-established concepts and introduce recent discoveries in the biology of these cells as they relate to circadian rhythms. We highlight that although the circadian features of neutrophils are better known and relevant to understand disease, they may also influence important aspects of organ function even in the steady-state. Finally, we discuss the possibility of targeting these temporal features of neutrophils for therapeutic benefit.

Palabras clave: chronotherapy circadian inflammation molecular clock neutrophil oscillatory signals.

Copyright © 2020 Aroca-Crevillén, Adrover and Hidalgo.

Cifras

Circadian regulation of neutrophils in…

Circadian regulation of neutrophils in bone marrow and blood. Mature neutrophils are produced…

Circadian functions of neutrophils in…

Circadian functions of neutrophils in tissues. In homeostasis, neutrophil infiltration into most tissues…


Infectious patterns

Acute viral infections are of two types—local and systemic—both usually resulting from a direct effect of the invading virus on host tissue cells. Acute local infections generally occur at the site of viral infection. For example, acute respiratory infections include (1) the common cold, in which the rhinovirus infects only the nasal mucosa, (2) influenza, in which the virus is found in both nasal and bronchial mucosa, where severe damage can result in death, (3) flulike illnesses caused by adenoviruses localized in lymphoid tissue of the throat (although infection also can occur in the intestine and the eye or be spread to the heart), and (4) severe respiratory infections of infants and children, caused by parainfluenza viruses or respiratory syncytial viruses, which may be life-threatening. Examples of acute infections localized to the intestine include those that result in enteritis (bowel inflammation), which may be accompanied by diarrhea these are often caused by rotaviruses and coronaviruses.

Many viruses transmitted by the respiratory route (from sneezes and coughs, for example) and limited to humans begin their cycle of infection in the upper respiratory tract (nose and throat) and then enter the bloodstream, where they are spread to distant tissues. Examples of such diseases are measles, mumps, and chickenpox, in which the growth of the specific virus in the mucosal cells of the throat during the first few days of infection usually results in mild fever and achiness this stage is called the prodromal period of the illness. During the next few days, the virus enters the draining lymph nodes and then the bloodstream, where it is spread throughout the tissues of the body, resulting in fever and rash (in the case of measles and chickenpox) and inflammation of the parotid glands and, less frequently, the testes, ovaries, and joints (in the case of mumps). Varicella (chickenpox) virus rarely causes pneumonia, but all these viruses can cause meningitis and, rarely, encephalitis. A similar pattern of infection formerly occurred with smallpox, a disease that was more frequently fatal but now ostensibly has been eradicated.

A large number of viruses of the digestive tract ( enteroviruses)—among them poliovirus, Coxsackie viruses, and echoviruses (enteric cytopathic human orphan virus)—also cause a two-phase illness. Enteroviruses grow initially in the intestinal tract and are transmitted by mouth through water, food, and other materials contaminated with feces. The viruses are resistant to the acid normally found in the stomach and thus reach the intestinal tract, where they multiply in living mucosal cells. This initial period of viral invasion and growth in the intestine causes either an initial mild febrile illness or is asymptomatic. Over the next few days these enteroviruses are spread from the intestinal mucosa to the draining lymph nodes, from which they invade the bloodstream, resulting in a condition known as viremia. From the bloodstream the viruses are widely spread to all tissues, but in most cases no symptomatic disease occurs. Poliovirus in less than 1 percent of cases affects the spinal cord or brain, resulting in paralysis or death. Different types of Coxsackie viruses and echoviruses can cause acute, usually nonfatal, illnesses such as meningitis, carditis, pleurisy, or rashes. Enteroviruses have also been linked to acute flaccid myelitis, a polio-like disease characterized by sudden muscle weakness and paralysis.

Many viral diseases are transmitted by bites of insects or other arthropods, and these infections usually begin in the skin or lymph nodes and rapidly invade the bloodstream. The nature of the disease caused by these arthropod-borne viruses ( arboviruses) is determined by the affinity (tropism) of each virus for specific organs. Many that have an affinity for brain tissue cause encephalitis or meningitis, but others primarily infect the muscles, liver, heart, or kidneys. Virtually all these diseases are epidemic in character, and the viruses that cause them are the primary pathogens of birds and mammals. The insect, usually a certain species of mosquito, takes a blood meal from the infected host bird or mammal and shortly thereafter bites a human, thus transmitting the virus. These arboviruses do not ordinarily multiply in the insect but simply reside on its proboscis. Examples of human epidemic diseases resulting from transmission of these often fatal arboviruses are encephalitis caused by viruses of the family Togaviridae and Flaviviridae, yellow fever and dengue caused by viruses of the family Flaviviridae, and hemorrhagic fevers caused by viruses of the families Bunyaviridae and Arenaviridae. Of considerable interest and concern is the identification of new strains of viruses, particularly a hantavirus of the Bunyaviridae family that was responsible for an epidemic in the early 1990s in the southwestern United States that resulted in considerable numbers of fatal human infections.


Discusión

The development of high-throughput genotyping methods has led to an explosion of associations between genetic markers and human diseases[27]. The results presented here are a step towards overcoming the next challenge for this field: making sense of these associations to advance the practice of medicine. There has been increasing recognition of the potential to utilise prior knowledge to improve detection and interpretation of genome-wide signals[28]. The results of our analysis demonstrate that there is biological information in the coexpression of genetic variants associated with a particular disease that can provide the basis for prioritising variants that would not otherwise meet standard thresholds for genome-wide statistical significance.

We report relationships between numerous regulatory regions that are not associated with named genes–a restriction that has previously limited the transition from genetic discovery to biological understanding[14,29–32]. Our analysis reveals the impact of specific enhancers and promoters that may be remote from the genes they regulate, or may contribute to tissue-specific regulation of a gene that may otherwise appear to be more widely-expressed.

Even for those disease-associated variants that can be reliably assigned to a named gene, previous attempts to draw functional inferences have, by necessity, relied on published data[29], annotated biological pathways[33], or gene sets[32,34]. Although many important insights have been gained from these approaches, they share a fundamental limitation: reliance on existing knowledge. This restricts the ability to exploit the potential of genomics to deliver insights into new, previously unseen, mechanisms of disease[35].

Results for Crohn’s disease and ulcerative colitis were compared to the report by Huang et al[15], who used high-resolution genotyping in a large cohort, together with publicly-available functional genomics data, to identify immune cell signatures implicated in Crohn’s disease, and gut-specific cell types in ulcerative colitis. Our analysis, conducted in parallel and without knowledge of these findings, discovered the same associations, but goes further. Firstly, we demonstrate with a higher level of statistical confidence that these cell type associations are real (supplementary results). This is important in itself, because it is consistent with the view that ulcerative colitis, in which disease processes are primarily restricted to the colon and rectum, is a consequence of dysregulation of processes that are intrinsic to the large bowel, including epithelial barrier function[36], whereas Crohn’s disease is a multisystem autoimmune disorder with more diverse extra-intestinal manifestations[37], consistent with a primary innate immune aetiology affecting monocyte-macrophage differentiation and response to micro-organisms[38].

Secondly, our analysis extends current knowledge by revealing two distinct groups of significantly-coexpressed regulatory regions for each of these diseases, with differing expression profiles. For Crohn’s disease, one group is restricted to immune cells, particularly monocytes exposed to inflammatory stimuli, while another group of regulatory regions is active in epithelial cells. In contrast, cell type associations with ulcerative colitis were statistically significant in rectum, colon and intestine samples, and in a distinct group of immune cells: macrophages exposed to bacterial lipopolysaccharide (Fig 7 S5 Table 1.2). Based on the fundamental assumption of coexpression—that expression profile relates to function—we interpret this as evidence that two distinct biological processes are implicated in each of these diseases. This may be because a “two-hit” mechanism is required for disease pathogenesis. Alternatively these distinct processes may indicate genetically- (and hence aetiologically-) distinct sub-syndromes, or disease endotypes[39], within both Crohn’s disease and ulcerative colitis.

In either case the predominance of each process in an individual patient is likely to have therapeutic relevance. For example, the highly variable clinical response to immunomodulatory therapies, such as methotrexate[40] or anti-TNF monoclonal antibodies[41], may be influenced by the burden of disease-associated variants in Crohn’s disease Group 1 (Fig 7). This represents a conceptually new application of network theory to the detection of disease endotypes, and is likely to have more direct clinical consequences than other methods[42].

The data used for development and testing of the coexpression approach were from large meta-analyses that incorporate genotyping (or imputation) of genetic variants at extremely high resolution, increasing the probability that variants will be found within regulatory regions. In future, the availability of whole-genome sequencing can reasonably be expected to produce many additional high-quality datasets for coexpression analysis. In principle, the NDA approach can be generalised to any network in which it is desirable to quantify the proximity of a subset of nodes.

The scale, depth and breadth of the FANTOM5 expression atlas enable detection of subtle coexpression signals for regulatory regions that have previously been undetectable. The NDA approach developed here enables the identification of cell types and regulatory regions implicated in disease pathogenesis, and contributes a new independent signal to fine mapping of causative loci. As additional genetic studies become available at greater genotyping resolution, we anticipate that this method will detect new genetic associations with disease and coexpressed modules underlying pathogenesis. The NDA method will enable the identification of critical cell types and processes implicated in mechanisms of disease, and enable further genetic stratification of disease endotypes by underlying mechanism.

Data access

The FANTOM5 atlas is accessible from http://fantom.gsc.riken.jp/data/

An online service running the coexpression method is available at http://baillielab.net/coexpression

Code delivering the NDA coexpression method is available at https://github.com/baillielab/coexpression


Departamento de Biologia

The rusty blackbird typically migrates from northern Canada to the United States during winter.   Submitted photo

Understanding how it affects infection risk has implications for public health

Long-distance animal migrations can trigger relapse of dormant infections, influencing when and where infection risk peaks, according to a new paper in Proceedings of the Royal Society B. The findings demonstrate that relapse can increase or decrease infection levels in migratory species, depending how deadly the disease is, and where in the migratory range it can be transmitted. As migratory animals often carry diseases that can jump from animals to humans, understanding how migratory relapse can shape infection risk has implications for public health.

Animal migration has the potential to influence the transmission of infectious diseases through several mechanisms. Migration can expose hosts to a greater number of infectious diseases because they cover a larger area and visit more habitats than residents however, as long-distance movement is energetically taxing, migration can have a culling effect on infected hosts, thus reducing infection risk.

“Infection carries costs, and if you thought about running a marathon while having the flu, it would be very hard to complete the marathon,” said the paper’s senior author, Richard Hall, an assistant professor at the University of Georgia. “The same is true for infected animals. Because infected animals are less likely to survive migratory journeys, in general, we predict that migration should lower the fraction of the population that is infected.”

Hall said that this was not the case for all infections, however.

“For some infections carried by migratory birds, including avian malaria and the bacteria that causes Lyme disease in people, the animal doesn’t fully clear the infection, but instead the infection goes dormant until a stressful event like migration allows it to reactivate,” he said. “In this case, reactivating dormant infections can cancel out the loss of infected animals that die during migration, and can lead to an increase in the number of infected animals throughout the year.”

Exploring patterns

To better understand this phenomenon, known as migratory relapse, Hall and colleagues Daniel Becker and Ellen Ketterson of Indiana University developed a mathematical model to explore patterns of relapsing infections in migratory animals, and the implications for where and when infectious disease risk is highest.

Their model describes the annual cycle of a migratory animal, including a breeding season, a migration season and an overwintering season. It shows that for more benign pathogens that typically don’t kill their hosts, relapse can amplify infection throughout the year, and may play a key role in maintaining those pathogens in migratory populations. However, for deadlier and more easily transmitted pathogens, migratory relapse can have the opposite effect, reducing infection across the annual cycle by culling infected hosts during travel.

The model was developed using data from the dark-eyed junco, a North American migratory songbird, but the structure applies to other migratory bird and bat species that harbor relapsing pathogens. Hall explained that one would expect to see similar patterns of infection risk peaking at the start or end of migration for any animal where preparation for, or completion of, migration causes many latently infected animals to relapse.

Some redwings come from Iceland to winter in Scotland and Ireland. Others come from Russia and Scandinavia to winter in southern England and further south in Europe. The first redwings reach the U.K. in October. They spend the autumn in hedges and orchards, where they feed on fruit and berries. Submitted photo

Their study is among the first to investigate how relapsing infections influence the seasonal timing of infection risk in migrants.

“Most other mathematical models describing infection dynamics in migrants do not include that phenomenon of relapse,” said lead author Daniel Becker, a postdoctoral fellow at Indiana University. “When you do not include relapse, generally we find that infection peaks at the sites where animals spend the most time together, such as the breeding or wintering sites. However, relapse can cause more animals to be actively infectious during migration, potentially exposing other species they encounter on their journeys, including humans.”

Many animal migrations are in decline, and some animals are forgoing migration altogether.

Daniel Becker

Another factor the researchers considered was environmental change, which has altered migration patterns. Hall explained that this has important implications for the spread of infectious disease. “Many animal migrations are in decline, and some animals are forgoing migration altogether. This is why we want to study how migration influences parasitism, and what happens to infection patterns as migrations become less common,” he said.

The model results suggest that in some cases, a shift from migratory behavior to residency could result in fewer infections, because the lack of migration could prevent latent infections from reactivating. However, for deadlier pathogens the opposite is true. In the absence of the energy demands of migration, infected animals could be less likely to succumb to infection and could thus cause more transmission.

Safeguard public health

Hall emphasized the need for surveillance is to conserve migratory bird populations and to safeguard public health. “One motivation for this study is because migrants increasingly share habitats with domestic animals and people, where they could be exposed to novel pathogens that could exacerbate their declines. Alternatively, they could carry diseases that are of public health concern over large distances. This study highlights that surveillance for potentially zoonotic diseases along migratory routes, not just in breeding or wintering areas, is essential,” he said.

The paper is available at http://rspb.royalsocietypublishing.org/lookup/doi/10.1098/rspb.2020.1829. This research was led by Daniel J. Becker and Ellen D. Ketterson with the Department of Biology at Indiana University, and Richard J. Hall, with the Odum School of Ecology and Department of Infectious Diseases, College of Veterinary Medicine at the University of Georgia. Becker and Hall are members of UGA’s Center for the Ecology of Infectious Diseases. Ketterson is Scientific Advisor and Founding Director of the Environmental Resilience Institute, Indiana University.

Funding for the research was provided by the Intelligence Community Postdoctoral Research Fellowship Program, administered by Oak Ridge Institute for Science and Education through an interagency agreement between the U.S. Department of Energy and the Office of the Director of National Intelligence. The Environmental Resilience Institute is funded by Indiana University’s Prepared for Environmental Change Grand Challenge Initiative and by the National Science Foundation (DEB-1754392 and DEB-1911925).

This article is republished from UGA Today—today's top news from the University of Georgia.


Growth Patterns in Cell Suspension Culture and its Measurement

Under appropriate light, temperature, aer­ation and nutrient medium the growth of sus­pension culture follows a predictable pattern or growth curve.

The growth of suspension culture can be monitored very easily by simply counting the cell number per unit volume of culture in re­lation to days of culture. From such data a typi­cal growth curve can be prepared on a graph pa­per.

The growth curve for a typical higher plant suspension culture consists of lag phase, loga­rithmic phase or exponential phase, linear phase and stationary phase (Fig 4.8). The lag phase is the period where the cells adjust themselves to the nutrient medium and undertake all the necessary synthesis prior to cell division.

This is followed by very rapid cell division causing a logarithmic increase in cell number.

This phase is called as logarithmic phase. A further period of rapid cell division results in a linear increase in number and the phase is called linear phase. As nutrients are depleted and some of the cells of the culture being to show senescent charac­teristics, the rate of cell division within the cul­ture declines and it passes through the station­ary phase.

At this stage the growth curve forms a plateau. If the cells are removed just before or just after the entry into stationary phase in each growth cycle and are sub-cultured to fresh medium, then identical patterns of growth of the cell line can be maintained in each culture pas­sage.

Dry weight, total protein, DNA synthesis etc. can also be considered as other parameters for the preparation of identical growth curves. It also indicates that the chemical composition of the cell changes throughout the growth cycle and such changes are closely coupled to the cell divi­sion in most of the plant material.

However, in some material there is no corresponding increase in dry weight accumulation and consequently the divergence between the rate of cell division and rate of dry weight accumulation increases. From these studies, it has been concluded that there are independent mechanisms for controlling cell division and many biosynthetic pathways.

A synchronized cell population and the continu­ous changes in physiological property may also cause the divergence between the rate of cell divi­sion and the biochemical changes of the cell. It is also important to note that the degree of cellular aggregation is not constant but changes signifi­cantly during the growth cycle of the suspension culture. As the culture enters the period of most active growth the cell aggregation is maximum and during the stationary phase cell aggregation is minimal.

For experimental studies on growth of cell suspension, the inoculum or cell density is an im­portant factor. Very low density or high density of cells in liquid medium is unable to grow. So, to induce the growth, an initial density of 2 x 10 6 cells/ml to 2 x 10 8 cells/ml is inoculated in liq­uid medium.

This initial density increases dur­ing growth and attains a higher density at the stationary phase. Most commonly, such high cel­lular density are diluted on subculture by a fac­tor of ca. X 10. The particular initial cell density that is able to grow in liquid medium is called critical initial density (CID). The CID may vary from plant to plant.

Measurement of Cell Growth in Suspension Culture:

The cells in suspension culture grow by cell division and the number of ceils increases. Grow­th studies of this kind are very valuable for the characterisation of cell lines, effect of nutrient medium and hormones etc. Growth in such cul­tures can be monitored by determination of cell number, cell dry weight, packed cell volume, etc.

The rate of increase of cell number can be calculated simply by counting the cell number in haemocytometer under a microscope. Cell count- data obtained from haemocytometer is multi­plied by a factor x 10 3 and the result can be expressed in terms of cell number per unit vol­ume of culture. Therefore, by comparing the cell number at the beginning of culture and after cer­tain days of incubation, the growth can be mea­sured.

Again, as the cells increase in number dur­ing growth, the liquid medium will be more tur­bid and as a result the optical density (OD) of the suspension culture will also be altered. The changes of OD value can be detected by a calorimeter. Therefore, from OD value growth can be measured.

Definite volumes of cell suspension can be harvested from multiple replicated sets of cul­ture. Such amount of cell suspension is trans­ferred in a graduated conical centrifuge tube and is centrifuged at 2,000X g for 5 minutes. The cells will form a pellet after centrifugation. The volume of cell pellet then represents the packed cell volume (PCV). It is also called biomass vol­ume.

Therefore, harvesting the cell suspension at definite periods of interval and measuring the PCV, the growth can be monitored and express­ed as milliliter cell pellet per milliliter culture. From the same experiments dry weight of cell mass, can also be estimated by drying the pellet in a hot air oven (12 hours at 60°C) after replac­ing the supernatant and weighing the dried cell mass in a chemical or electrical balance. In this method, growth can be expressed in terms of dry weight in gram or milligram per unit volume of culture.

Test for Viability of Cell :

Cell death may occur in suspension cultures due to several factors. So, for the studies on growth the test for viability of cells is very im­portant. Otherwise, cell count data will be er­roneous without testing the viability.

The most frequently used staining method for assessing cell viability is fluorescein diacetate (FDA). FDA dissolved in 5 mg/ml of acetone is added to cell population at 0.01% final concentration. Dead cells fluoresces red. Evans blue also used at a final concentra­tion of 0.01% is specific for dead cells. As soon as the stain is mixed with cell suspension, the in- viable cells stain blue and the viable cells remain unstained.


Ver el vídeo: Enfermedades ligadas al sexo (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Pierrepont

    Lo siento, pero necesito algo completamente diferente. ¿Quién más puede sugerir?

  2. Tage

    ¡Es verdad! Me gusta esta idea, estoy totalmente de acuerdo contigo.

  3. Konrad

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