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¿Cómo varía el potencial de membrana entre las membranas intraceulares y la membrana celular?

¿Cómo varía el potencial de membrana entre las membranas intraceulares y la membrana celular?



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Pregunta

¿Cada tipo de membrana tiene un potencial de membrana diferente? Estoy especialmente interesado en las respuestas que pueden citar artículos académicos que han intentado medir los potenciales de membrana.

Discusión

Pregunté sobre la composición de las membranas antes, y aunque recibí cierta información, no obtuve toda la información que buscaba. Esto no es un problema con nuestra comunidad sino con el campo en general: el pensamiento popular es que las membranas son membranas son membranas (principalmente debido a las dificultades para estudiar la biofísica de membranas de forma experimental).

Así es como wikipedia define el potencial de membrana:

El potencial de membrana (también potencial transmembrana o voltaje de membrana) es la diferencia de potencial eléctrico entre el interior y el exterior de una célula biológica. - Wikipedia

Esto no es estrictamente verdadero. Las membranas intracelulares también tienen potenciales de membrana, como uno puede imaginar, y existe cierta información no verificada con respecto a los valores de pH compartimental. Es por eso que estoy interesado en averiguar si se han realizado estudios que intenten cuantificar esto a través de la membrana celular y a través de diferentes membranas subcelulares.


Sí, varias membranas intracelulares tienen diferencias potenciales, pero como puedes imaginar, son más difíciles de medir experimentalmente, por lo que en general los datos sobre esto son escasos.

Resumen

  • Membrana mitocondrial: 150mV-180mV con negatividad en el lado de la matriz. Seth et al 2011
  • Membrana del retículo endoplásmico: 75-95mV con negatividad en Urgencias. Qin et al 2011, Worley et al 1994
  • Golgi: Sin potencial de membrana notable. Schapiro y Grinstein 2000
  • Lisosomal: 20mV con más negatividad en el lado citosólico. Koivusalo et al 2011

Discusión

El potencial de membrana mitocondrial es probablemente el caso mejor estudiado. Ésta es la diferencia de potencial sobre la membrana mitocondrial interna, entre la matriz mitocondrial y el espacio intermembrana; es de aproximadamente 150 mV (más negativo en el lado de la matriz). También existe una diferencia de potencial entre las crestas mitocondriales (pliegues de la membrana interna) y la matriz que se utiliza para impulsar la síntesis de ATP; probablemente sea superior a 150 mV, pero creo que todavía no se comprende bien. La membrana externa es permeable (tiene poros) por lo que no debería haber diferencia de potencial entre el espacio intermembrana y el citosol.

Para el retículo endoplásmico (RE), creo que hay pocos datos disponibles, pero hay algunas estimaciones basadas en mediciones del transporte de iones, lo que da un valor de alrededor de 75 a 95 mV (más negativo dentro del RE). Probablemente esto dependa mucho de la situación, ya que el RE participa en la regulación de la homeostasis iónica (en particular, Ca2 +).

Para el aparato de Golgi, este estudio encontró que no hay diferencia de potencial frente al citosol, según los movimientos de H + y contraiones.

El potencial de membrana lisosomal se ha medido directamente, dando valores de alrededor de 20 mV (más positivo en el interior).

Para el núcleo no conozco ningún dato, pero supongo que no hay diferencia de potencial aquí, dado que la membrana nuclear tiene poros grandes.


Reflejos

Las gasderminas (GSDM) consisten en un dominio de dominio N-terminal citotóxico (N-GSDM), una región bisagra con sitios de escisión de aspartato conservados (GSDMD y -E) y un dominio regulador de dominio C-terminal (C-GSDM). La combinación particular de mecanismos reguladores positivos y negativos, y los patrones de expresión restringidos de algunos GSDM, podrían no solo subyacer a la operación única y discriminatoria de los GSDM en vías particulares (inactivación de GSDMB y -D después de la activación de caspasa-3) y contextos celulares ( GSDMD en células epiteliales, GSDMA en queratinocitos) pero también representan mecanismos de redundancia.

Varios puntos de control controlan la función citotóxica de p30 N-GSDM mediante proteólisis específica, fosforilación y formación de exosomas.

Además de la membrana plasmática, algunos N-GSDM también se dirigen a las mitocondrias (N-GSDMA, -D y -E), las membranas de la envoltura nuclear y los gránulos azurofílicos (N-GSDMD) o los peroxisomas (PJVK), lo que sugiere una participación en los procesos intracelulares. más allá de la muerte celular.

GSDM genes se originan en el reino animal a partir de un ancestral GSDME-como gen que comienza en el Cnidaria. Un evento de duplicación de este ancestral GSDME gen resultó en PJVK en los vertebrados que se asocia con la aparición del oído interno complejo. GSDMA genes están presentes en reptiles, aves y ornitorrincos, mientras que los GSDMB, GSDMC, y GSDMD Además, los genes evolucionaron en placentarios y mamíferos, aunque estos se eliminan o expanden en especies particulares, lo que refleja una alta presión evolutiva.

La familia de gasdermin (GSDM) ha evolucionado como seis grupos de genes (GSDMA – E y Pejvakin, PJVK), y las proteínas GSDM se caracterizan por un dominio N-terminal único (N-GSDM). Con la excepción de PJVK, el dominio N-GSDM es capaz de ejecutar la permeabilización de la membrana plasmática. Dependiendo de la modalidad de muerte celular, varios mecanismos dependientes de proteasas y quinasas regulan directamente la actividad de GSDME y GSDMD, las dos GSDM más ampliamente expresadas y mejor estudiadas. Ofrecemos una descripción general de todos los GSDM en términos de función biológica, expresión tisular, activación, regulación y estructura. Un análisis filogenético en profundidad revela que GSDM Los genes muestran muchas duplicaciones y deleciones de genes, lo que sugiere que las fuerzas evolutivas fuertes y una posición única de la PJVK gen están asociados con la aparición de un complejo desarrollo del oído interno en los vertebrados.


  • La membrana plasmática o membrana celular es una membrana biológica que separa el interior de todas las células del entorno exterior.
  • Las membranas plasmáticas están involucradas en una variedad de procesos celulares como la adhesión celular, la conductividad iónica y la señalización celular. Sirven como superficie de unión para varias estructuras extracelulares, incluida la pared celular, el glucocáliz y el citoesqueleto intracelular.
  • La alteración de la membrana plasmática provoca una rápida despolarización, lo que resulta en una pérdida del potencial de membrana que conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas, ADN y ARN, lo que da como resultado la muerte de las células bacterianas.
  • membrana de plasma: Membrana semipermeable que rodea el citoplasma de una célula.
  • pared celular: Una capa gruesa y bastante rígida que se forma alrededor de células individuales de bacterias, arqueas, hongos, plantas y algas, la pared celular es externa a la membrana celular y ayuda a la célula a mantener su forma y evitar daños.
  • célula de plasma: una forma de linfocito que produce anticuerpos cuando reacciona con un antígeno específico un plasmocito

La membrana plasmática o membrana celular es una membrana biológica que separa el interior de todas las células del entorno exterior. La membrana plasmática es selectivamente permeable a iones y moléculas orgánicas. Controla el movimiento de sustancias dentro y fuera de las células. La membrana básicamente protege a la célula de fuerzas externas. Consiste en la bicapa lipídica con proteínas incrustadas. Las membranas plasmáticas están involucradas en una variedad de procesos celulares como la adhesión celular, la conductividad iónica y la señalización celular. Sirve como superficie de unión para varias estructuras extracelulares, incluida la pared celular, el glucocáliz y el citoesqueleto intracelular. Los hongos, las bacterias y las plantas también tienen la pared celular que proporciona un soporte mecánico a la célula e impide el paso de moléculas más grandes. La membrana plasmática también desempeña un papel en el anclaje del citoesqueleto para dar forma a la célula y en la unión a la matriz extracelular y otras células para ayudar a agrupar las células para formar tejidos.

Hay varios tipos de medicamentos antimicrobianos que funcionan al alterar o lesionar la membrana plasmática. Un ejemplo es la daptomicina, un lipopéptido que tiene un mecanismo de acción distinto, alterando múltiples aspectos de la función de la membrana celular bacteriana. Parece unirse a la membrana y provoca una rápida despolarización, lo que resulta en una pérdida del potencial de membrana que conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas, ADN y ARN, lo que da como resultado la muerte de las células bacterianas. Otro ejemplo son los antibióticos polimixinas que tienen una estructura general que consiste en un péptido cíclico con una larga cola hidrófoba. Interrumpen la estructura de la membrana celular bacteriana al interactuar con sus fosfolípidos.


MANCHAS CELULARES

Explore las guías de comparación de tinciones celulares para buscar objetivos, aplicaciones, capacidad de fijación y tinciones para diferentes organismos.

Encuentre una tinción para membrana que se adapte a su flujo de trabajo con nuestra Guía de comparación de tinciones para membranas y superficies celulares.

Núcleo

NucSpot® 470
NucSpot® 470 es una tinción de ADN fluorescente verde impermeable a la membrana celular. Prácticamente no es fluorescente en ausencia de ADN, pero presenta una fluorescencia verde brillante al unirse al ADN. Mientras que otros tintes verdes de ácido nucleico como los tintes TOTO®, TO-PRO® o SYTOX® tiñen tanto el núcleo como el citoplasma, NucSpot® 470 tiñe específicamente el núcleo de las células fijas y permeabilizadas. También se puede utilizar para teñir selectivamente células muertas en cultivos vivos. NucSpot® 470 tiene una fluorescencia verde que se puede obtener con la configuración estándar de FITC. Con excitación a 460 nm, también es una combinación excelente para instrumentos con fuentes de excitación LED azules.

Tinciones nucleares NucSpot® Live 488 y NucSpot® Live 650
Las Tinciones Nucleares Vivas NucSpot® tiñen específicamente los núcleos en células vivas o fijas sin necesidad de lavado. NucSpot® Live 488 tiene fluorescencia verde (Ex / Em 500/515 nm), mientras que NucSpot® Live 650 tiene fluorescencia de rojo lejano (650/675 nm) para la detección en el canal Cy®5. A diferencia de Draq5 ™, NucSpot® Live 650 tiene una citotoxicidad baja y se puede utilizar para obtener imágenes a más largo plazo. El tinte NucSpot® Live 650 también es compatible con imágenes de súper resolución de SIM y STED.

Tinciones nucleares RedDot ™ 1 y RedDot ™ 2 Far-Red Nuclear
RedDot ™ 1 y RedDot ™ 2 son contratinciones nucleares de color rojo lejano para el canal Cy®5. RedDot ™ 1 es una alternativa a DRAQ5 ™ que tiñe rápida y específicamente los núcleos de las células vivas. Puede utilizarse para el análisis del ciclo celular mediante citometría de flujo. También se puede utilizar para la normalización celular de In Cell Western ™. RedDot ™ 1 muestra citotoxicidad a las pocas horas de la tinción, por lo que para la obtención de imágenes de células vivas a largo plazo, recomendamos NucSpot® Live 650.

RedDot ™ 2 es impermeable a la membrana y se puede utilizar para teñir selectivamente células muertas o como contratinción nuclear para células fijadas. RedDot ™ 2 muestra una mejor especificidad nuclear en células fijas que DRAQ7 ™, que requiere un paso de bloqueo para la contratinción nuclear específica. RedDot ™ 2 también ha sido validado para protocolos de limpieza de tejidos como CUBIC.

Live-or-Dye NucFix ™ Rojo
Live-or-Dye NucFix ™ Red es un tinte único impermeable a la membrana celular que tiñe específicamente los núcleos de las células muertas. El tinte puede entrar en las células muertas que han comprometido la integridad de la membrana y marcar covalentemente el núcleo celular, lo que permite una clara diferenciación de las células vivas y muertas mediante microscopía o citometría de flujo. A diferencia de otras tinciones nucleares de uso común, como el yoduro de propidio o DRAQ7 ™, NucFix ™ se adhiere covalentemente al ADN, lo que permite que las células se fijen y permeabilicen sin pérdida de fluorescencia o transferencia de tinte entre células.

Tinciones nucleares azules clásicas
DAPI y Hoechst son contratinciones nucleares fluorescentes azules muy utilizadas. Son tintes de ADN de unión a surcos menores que son mínimamente fluorescentes en solución, pero tienen un fuerte aumento de fluorescencia al unirse al ADN.

DAPI es menos permeable a la membrana que Hoechst y se usa típicamente para teñir células fijadas en concentraciones alrededor de 1 ug / mL. El medio de montaje anti-decoloración con DAPI, como el medio de montaje Biotium & # 8217s EverBrite ™, se puede utilizar para el montaje y contratinción en un solo paso. La tinción de células vivas con DAPI requiere una mayor concentración (

10 ug / mL). Ofrecemos DAPI dilactate, una sal DAPI más soluble en agua, que se puede utilizar en concentraciones más altas.

Los tintes Hoechst son permeables a la membrana y pueden usarse para tinción de células vivas o fijas y análisis del ciclo celular. Hoechst 33342 y Hoechst 33528 se desactivan con ADN marcado con BrdU y se han utilizado en estudios de división celular. Los dos tintes son espectralmente similares. Hoechst 33342 es ligeramente más permeable a las células que Hoechst 33258, pero ambos tintes se utilizan comúnmente como tintes nucleares para células vivas o fijas a 1 ug / mL.

Si bien Hoechst y DAPI muestran menos citotoxicidad que los tintes de ADN intercalados, se unen al ADN en células vivas y son potencialmente peligrosos. Biotium ofrece Hoechst 33342, Hoechst 33258 y DAPI como soluciones de 10 mg / ml en agua, para mayor comodidad y seguridad en comparación con pesar los tintes en polvo.

DAPI y Hoechst se someten a una fotoconversión por excitación UV para formar tintes fluorescentes verdes, que pueden provocar artefactos en las imágenes multicolores. Consulte nuestro Consejo técnico sobre cómo evitar artefactos de la fotoconversión UV de DAPI y Hoechst para obtener más información.

Colorantes asimétricos de cianina y otros colorantes nucleares de células muertas
Biotium ofrece una selección de tintes de cianina para ácidos nucleicos. Los tintes de cianina tienen una alta afinidad por el ADN y el ARN. Varios de los tintes impermeables a la membrana son tintes útiles para células muertas. Oxazole Yellow (equivalente a YO-PRO®-1) es único porque tiñe selectivamente las células apoptóticas tempranas. Los tintes de cianina impermeables a las membranas también se pueden usar como contratinciones nucleares, pero a diferencia de los tintes RedDot ™ o NucSpot®, tiñen tanto el ARN como el ADN, por lo que requieren un tratamiento con ARNasa para la tinción nuclear selectiva.

También ofrecemos una variedad de otras tinciones nucleares impermeables de la membrana celular para la tinción de células muertas. Consulte la tabla siguiente para obtener más información. Para obtener más información específica de la aplicación, consulte nuestra tabla de comparación de tinciones nucleares.

Manchas nucleares

No de catalogo

Color (Ex / Em *)

Permeabilidad celular

Para vivir / celdas fijas

¿Se puede reparar después de la tinción?

Características

Tinciones de ácido nucleico de células muertas

No de catalogo

Color (Ex / Em *)

Características

MEMBRANA Y SUPERFICIE DE CELDA # 038

Colorantes de membrana citoplásmica CellBrite®
Los colorantes de carbocianina lipófilos se utilizan ampliamente para marcar neuronas en tejidos mediante marcaje retrógrado y para marcar membranas en una amplia variedad de tipos de células. Los tintes son débilmente fluorescentes en solución, pero se vuelven altamente fluorescentes en las bicapas lipídicas. La tinción es muy estable con baja toxicidad y muy poca transferencia de tinte entre las células, lo que hace que los tintes sean adecuados para estudios de seguimiento y marcaje celular a largo plazo. Las poblaciones de células se pueden marcar con diferentes colores fluorescentes para su identificación después de la mezcla. Cuando se cultivan células vivas después de la tinción, los colorantes se internalizan con el tiempo por endocitosis. Las células se pueden fijar antes o después de la tinción, aunque la permeabilización afecta el patrón de tinción.

A diferencia de los tintes PKH, una clase diferente de tintes de membrana, los tintes CellBrite® no requieren un complicado protocolo de etiquetado hipoosmótico. Son soluciones de colorantes listas para usar que se pueden agregar directamente a los medios de cultivo normales para marcar las células en suspensión o adherentes. Ofrecemos una selección de tintes CellBrite® con fluorescencia que va desde el azul hasta el infrarrojo cercano.

CellBrite® Fix y MemBrite® Fix: manchas superficiales que toleran la fijación y la permanente # 038
Los tintes CellBrite® Fix y MemBrite® Fix son nuevas clases de tintes desarrollados por Biotium para teñir rápidamente las membranas plasmáticas externas de las células vivas. Mientras que otros tintes lipofílicos para membranas se pueden fijar con formaldehído, tienen poca tolerancia a la permeabilización del detergente o la fijación con metanol. Por el contrario, las tinciones CellBrite® Fix y MemBrite® Fix son únicas porque pueden resistir la permeabilización y la fijación con metanol, lo que permite combinar la tinción de la superficie con la inmunofluorescencia intracelular.

Los tintes CellBrite® Fix son tintes de membrana fluorogénicos que se acumulan en la membrana celular, donde se vuelven fluorescentes. Los colorantes tienen un grupo reactivo con amina para la unión covalente a proteínas de membrana. MemBrite® Fix son tintes no lipofílicos que reaccionan covalentemente con las proteínas de la superficie celular mediante un mecanismo diferente al CellBrite® Fix, y están disponibles con una selección más amplia de colores.

Debido a su alta solubilidad en agua, los tintes CellBrite® Fix y MemBrite® Fix producen una tinción mucho más uniforme que los tintes lipofílicos como DiO y DiI. No son citotóxicos y no se transfieren fácilmente entre las células, y también tiñen las levaduras y las bacterias. La tinción de la superficie se conserva bien después de la permeabilización o la fijación con metanol, con solo un ligero aumento de la fluorescencia intracelular. A diferencia de las lectinas, que se unen a objetivos específicos, CellBrite® Fix y MemBrite® Fix son tintes superficiales generales. Sin embargo, los tintes CellBrite® Fix y MemBrite® Fix no se pueden utilizar para teñir células que ya están fijadas.

Kits de tinción de membrana estable CellBrite® para imágenes de la superficie celular de varios días
Nuestros kits de tinción de membrana estable CellBrite® de reciente lanzamiento son sondas de membrana fluorescente exclusivas diseñadas para obtener imágenes de la superficie celular de varios días. A diferencia de otras tinciones de la superficie celular / membrana que se pierden rápidamente de la superficie celular por endocitosis, los tintes CellBrite® Steady Dyes equilibran los compartimentos intracelulares y la membrana plasmática. Esto permite que las células retengan la tinción superficial así como la tinción intracelular durante varios días. Estos kits también incluyen CellBrite® Steady Enhancer como reactivo opcional que se puede usar para enmascarar la fluorescencia intracelular de CellBrite® Steady Dyes, proporcionando una visualización más selectiva de los límites celulares. Los colores de tinte están disponibles desde el azul hasta el infrarrojo cercano, con opciones compatibles con STORM.

Conjugados de lectina: CF® con etiqueta de colorante WGA y # 038 Con A
Las lectinas son proteínas de unión a carbohidratos que reconocen restos de azúcar específicos en las glicoproteínas. Se pueden usar para teñir selectivamente la superficie celular de células vivas y resistir la fijación y la permeabilización. Cuando las células se fijan y permeabilizan antes de la tinción, las lectinas fluorescentes tiñen tanto la superficie celular como los orgánulos en la vía secretora. Las lectinas WGA y Con A se utilizan ampliamente para la tinción de la superficie celular. A diferencia de las tinciones CellBrite® o MemBrite®, la tinción con lectina puede depender del tipo de célula. Ofrecemos WGA y Con A con una amplia selección de tintes CF® brillantes y fotoestables. También ofrecemos conjugados de lectina PNA, que tienen aplicaciones más especializadas.

Tinciones superficiales para levaduras y bacterias
CellBrite® Fix tiñe la superficie celular de levaduras y bacterias. Los conjugados MemBrite® Fix y Con A también se pueden utilizar para teñir levaduras. Los conjugados WGA se pueden utilizar como tinciones para cicatrices de yemas de levadura, mientras que en las bacterias son tinciones de Gram fluorescentes útiles. Consulte también nuestra selección completa de productos de microbiología.

Otras sondas de lípidos y membranas
Ofrecemos una serie de otras sondas para aplicaciones de tinción de membranas especializadas, como fosfolípidos marcados, conjugados de toxina del cólera para el etiquetado de balsas de lípidos, sondas de tráfico de vesículas, tintes de terminales nerviosas y tintes de potencial de membrana. Descargue nuestro folleto de tinciones celulares para obtener más información.

Encuentre el tinte adecuado para su aplicación o flujo de trabajo
Consulte nuestras guías de comparación de tinciones para membranas y superficies celulares n. ° 038 o descargue nuestro folleto para comparar productos y encontrar la tinción adecuada para su flujo de trabajo.


Las membranas internas de las células eucariotas forman orgánulos

Dentro de la membrana plasmática que rodea a las células eucariotas se encuentran muchas otras membranas que definen los compartimentos intracelulares u orgánulos. Cada uno de estos orgánulos tiene funciones distintas y contiene complementos específicos de proteínas adaptadas para estos roles. Con la excepción de unas pocas proteínas codificadas por el genoma mitocondrial, la síntesis de todas las proteínas que se requieren en estos orgánulos comienza en los ribosomas del citoplasma y, por lo tanto, las proteínas deben dirigirse al destino correcto. Hemos visto anteriormente cómo esto se logra con proteínas de membrana, y la mayoría de los orgánulos tienen algún tipo de secuencia señal que puede ser reconocida por varios receptores y que asegura que la proteína llegue al orgánulo correcto.

Los orgánulos tienen distintas composiciones lipídicas.

Además del complemento proteico específico de cada orgánulo, la composición lipídica de las bicapas que rodean a los orgánulos varía. Los lípidos se sintetizan en el RE y las flippases mueven las moléculas de lípidos entre las valvas de la bicapa. Para los orgánulos de la vía secretora y la membrana plasmática, el transporte de lípidos hacia estos compartimentos está mediado por el tráfico de la membrana vesicular a través de la vía. La concentración de colesterol en las membranas aumenta desde el RE a través del Golgi hasta la membrana plasmática. El colesterol hace que las membranas sean más gruesas y rígidas, por lo que los bajos niveles de colesterol en la membrana del ER la hacen más delgada y facilitan la inserción de proteínas secretoras y de membrana recién sintetizadas. El PC se vuelve relativamente menos abundante a través de esta vía, y se encuentra más en el RE que en la membrana plasmática. La PS y la PE se encuentran a lo largo de la vía secretora en la valva citosólica de las membranas. Esta composición de lípidos diferencial a través de la vía secretora se logra dirigiendo lípidos específicos hacia las vesículas de transporte. Las proteínas incluidas en estas vesículas actúan como etiquetas y dirigen los lípidos al compartimento correcto. Las vesículas que se mueven hacia adelante (anterógradas) destinadas a la membrana plasmática son ricas en colesterol. Los lípidos también se mueven hacia atrás a través de la vía secretora, desde la membrana plasmática hacia el RE. Esto se conoce como tráfico retrógrado. Las vesículas retrógradas del Golgi están enriquecidas en lípidos como el PC, que se concentran en el RE.

La composición de lípidos de las mitocondrias es muy diferente a la de los compartimentos de la vía secretora. Las membranas mitocondriales son mucho más ricas en PE y cardiolipina que la ER. La cardiolipina se sintetiza en las mitocondrias y se limita predominantemente a este orgánulo. Como las proteínas de membrana han evolucionado junto con sus orgánulos y lípidos circundantes, se deduce que se requieren diferentes composiciones de lípidos en diferentes orgánulos para la actividad óptima de las proteínas dentro de sus membranas. Se ha resuelto la estructura del portador de ADP / ATP en las mitocondrias y se ha descubierto que incluye cardiolipina y moléculas de PC unidas a la proteína. La actividad de esta proteína transportadora depende de la presencia de cardiolipina, que es relativamente abundante en las membranas mitocondriales.

Las proteínas deben dirigirse al orgánulo correcto para que las células funcionen.

La dirección de proteínas secretoras y de membrana recién sintetizadas al RE ya se ha discutido brevemente. Sin embargo, hay muchos destinos diferentes dentro de la célula a los que se puede enviar una proteína y, a veces, las proteínas se encuentran en más de uno de ellos. Las señales y la maquinaria proteica que se requieren para dirigir las proteínas al compartimento correcto son muchas y variadas, y muchos de los detalles de los mecanismos exactos involucrados aún no se han aclarado.

Transporte vesicular

El tráfico a través de la vía secretora se realiza mediante transporte vesicular tanto en dirección anterógrada como retrógrada. Las proteínas y los lípidos se pueden incluir y excluir de las vesículas por diversos medios para determinar selectivamente qué moléculas se mueven hacia adelante o hacia atrás a través de la ruta. Las vesículas están recubiertas de proteínas que determinan su destino. Generalmente, estas proteínas de la cubierta (COP) son direccionales: la COPII recubre las vesículas anterógradas y la COPI recubre las vesículas retrógradas. Las proteínas que viajan en vesículas (denominadas carga) se seleccionan interactuando con los receptores de las vesículas o interactuando directamente con las proteínas de la cubierta. La selección de la carga ocurre en la etapa de gemación, cuando las proteínas de la cubierta comienzan a distorsionar la membrana donante (por ejemplo, el RE) en una vesícula. Una vez que se ha seleccionado la carga y se han ensamblado las proteínas de la cubierta, la vesícula se desprende y viaja a la membrana aceptora (por ejemplo, el Golgi en el caso de las vesículas COPII del RE), ya sea por difusión o con la ayuda de proteínas motoras que & # x02018walk & # x02019 la vesícula a lo largo del citoesqueleto. La vesícula luego se fusiona con la membrana aceptora, depositando su carga y los lípidos constituyentes (Figura 11).

Se muestran los principales eventos en el transporte vesicular de carga. La carga se selecciona y empaqueta en vesículas que están formadas por proteínas de la cubierta (1 y 2). La GTPasa Rab también se incorpora en el exterior de la vesícula y facilita los pasos ilustrados. Luego, la vesícula viaja a lo largo de las proteínas del citoesqueleto hacia su destino después de la disociación de las proteínas de la cubierta (3). La vesícula se une a la membrana del donante con la ayuda de proteínas de unión y los complejos SNARE (4), lo que permite la fusión de la membrana y la liberación de la carga (5).

La formación y fusión de vesículas son energéticamente exigentes, ya que estos procesos requieren que se rompa la bicapa estable para pellizcar una nueva vesícula y luego fusionar con una membrana diferente. Se requieren tanto energía como maquinaria proteica especializada para superar esta barrera energética.

Una vez que la vesícula ha brotado, ha viajado a través del citosol y ha llegado a su destino, debe fusionarse con su membrana receptora. Nuevamente, este es un proceso energéticamente desfavorable, y se debe utilizar maquinaria de proteínas para permitir la fusión de dos bicapas. Las proteínas SNARE son fundamentales para el proceso de fusión de vesículas. Las vesículas llevan v-SNARE que se unen a t-SNARE específicas en las membranas diana. Esto no solo confiere especificidad en el direccionamiento de las vesículas, sino que también las SNARE facilitan la fusión de la membrana a la llegada de la vesícula. Las v-SNARE y t-SNARE que interactúan forman un paquete de cuatro hélices en la interfaz entre las dos membranas, que consta de tres hélices de t-SNARE y una hélice de v-SNARE. Se cree que esta interacción estable proporciona la energía libre necesaria para permitir que las dos membranas se acerquen mucho y se fusionen. A medida que las dos bicapas se acercan, los lípidos de las dos valvas exteriores pueden entrar en contacto entre sí, aumentando así la naturaleza hidrófoba del sitio y permitiendo que las membranas se unan y superen la barrera energética. También se cree que los dominios transmembrana de las SNARE están involucrados en la fusión de membranas, ya que cuando son reemplazados por lípidos experimentalmente, la fusión no ocurre. Tras la fusión, la carga entra en el compartimento objetivo y los lípidos y las proteínas de la membrana que formaron la vesícula se difunden hacia la membrana objetivo.

Determinar los mecanismos de la gemación de la membrana es importante para comprender cómo los virus como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) producen nuevas partículas virales. A diferencia de la gemación en la vía secretora descrita anteriormente, las partículas del VIH se alejan del citoplasma hacia el espacio extracelular. Esta gemación viral ocurre en la misma orientación que la gemación que ocurre dentro de los endosomas. Las proteínas que permiten esta gemación se denominan complejos de clasificación endosómica necesarios para el transporte (ESCRT). HIV & # x02018hijacks & # x02019 la maquinaria ESCRT para permitirle brotar desde la membrana plasmática, fuera del citoplasma y hacia el espacio extracelular. Las interacciones entre las proteínas del VIH y las proteínas ESCRT reclutan la maquinaria ESCRT de la célula huésped hacia la vesícula en ciernes, lo que permite la escisión de la membrana y la liberación de la vesícula. Otros virus pueden brotar sin la ayuda de los ESCRT, y se cree que el VIH también puede brotar de una manera independiente de los ESCRT. Comprender más sobre estos eventos de escisión y gemación de la membrana es crucial para dilucidar cómo proliferan los virus y cómo podemos inhibir los procesos mediante intervenciones farmacológicas.

Tráfico de proteínas en la vía secretora

Como se describió anteriormente, un tramo hidrófobo de 20 & # x0201330 aminoácidos con un extremo N básico y una región polar en el extremo C que emerge del ribosoma hace que la proteína se dirija al RE, donde se completa la síntesis. Este tramo hidrofóbico se puede escindir en el caso de proteínas solubles o puede permanecer unido. Una secuencia de señal no escindida se denomina secuencia de anclaje de señal, ya que señala la orientación al ER y luego ancla una proteína en la membrana y se convierte en un dominio transmembrana en la proteína completamente plegada. El paso de direccionamiento dependiente de SRP es común para las proteínas del RE, así como para las proteínas destinadas al Golgi o la membrana plasmática, o para ser secretadas por la célula.

Se cree que la salida del RE permite alguna selección de qué proteínas permanecen en el RE y qué proteínas salen y se mueven en vesículas hacia el Golgi. Los sitios de salida del RE están ubicados en áreas del RE cerca del Golgi y son ricos en proteínas de la cubierta COPII. No se entiende exactamente qué propiedades de una proteína determinan si dejará el RE en vesículas COPII, pero actualmente se piensa que la longitud del dominio transmembrana es un factor importante. Los dominios transmembrana más largos parecen predisponer a las proteínas a salir del RE y viajar hacia el Golgi. Esto concuerda con el hecho de que el grosor de la membrana aumenta a través de la vía secretora debido al aumento del contenido de colesterol, como se describió anteriormente.

Al llegar al cis-Golgi, las proteínas se pueden recuperar al ER, permanecer en el Golgi o viajar hacia la membrana plasmática. La recuperación al ER no se comprende completamente, pero algunas proteínas contienen motivos de recuperación, como el motivo de cuatro aminoácidos KDEL que es reconocido por un receptor y permite el empaquetamiento de la proteína en vesículas COPI retrógradas. Otras proteínas parecen circular entre el RE y el Golgi sin motivos de recuperación conocidos. Las proteínas se mueven tanto en dirección anterógrada como retrógrada a través de la pila de Golgi. Luego pueden dejar el trans-Golgi y se trasladan a la membrana plasmática en vesículas.

Las proteínas de la membrana plasmática pueden moverse hacia la célula en vesículas por endocitosis (por ejemplo, cuando los receptores de superficie se internalizan para su degradación en los lisosomas). Las vesículas endocíticas a menudo están recubiertas de clatrina. La clatrina, al igual que los COP, distorsiona la membrana en estructuras curvas, lo que permite la formación de vesículas. La clatrina tiene una forma similar a una jaula que promueve la formación de vesículas y la escisión en virtud de la forma rígida de los complejos de proteínas que se forman en la membrana. No todas las endocitosis dependen de la clatrina y existen otras proteínas, como la caveolina, que pueden facilitar la formación de vesículas endocíticas.

Orientación a proteínas mitocondriales y nucleares

Las proteínas recién sintetizadas destinadas a la mitocondria o al núcleo se dirigen de manera diferente, independientemente de la vía secretora. Algunas proteínas mitocondriales están codificadas por el genoma mitocondrial, mientras que otras están codificadas por el genoma nuclear. Las mitocondrias tienen una membrana de doble capa. Por lo tanto, las señales dirigidas a las proteínas mitocondriales deben contener información no solo para dirigir la proteína al orgánulo, sino también para determinar en qué membrana se ubicará (en el caso de las proteínas de membrana), o si se ubicará dentro de las mitocondrias ( la matriz) o en el espacio intermembrana entre las membranas interna y externa (en el caso de proteínas solubles). Los motivos de direccionamiento mitocondrial varían enormemente, pero generalmente se encuentran en el extremo N-terminal de la proteína y son ricos en aminoácidos cargados positivamente e hidrófobos. Las proteínas destinadas al núcleo son dirigidas por secuencias de localización nuclear que dirigen proteínas que se han sintetizado en el citoplasma a través de complejos de poros nucleares. Again these sequences are not very highly conserved, but generally contain clusters of positively charged amino acids.


Chapter 3 - Membranes and Drug Action

This chapter focuses on the molecules that make up biological membranes, the ways in which these molecules are organized, and the influence of the microscopic and macroscopic properties of membranes on biological processes. Phosphatidic acids are present at low concentrations in biological membranes, where they serve transiently as signaling molecules and precursors to other phospholipids. Two important subclasses of glycosphingolipids with oligosaccharide head groups include globosides and gangliosides. When gangliosides with their large, negatively charged oligosaccharide head groups and flexible long hydrocarbon chains are compared to cholesterol with its tiny head group and rigid ring structure, it is easy to appreciate the difference in bulkiness and rigidity of various lipid molecules. Lipids do not form an ideal fluid, but exist as a mixture of diverse species that show preferences in associating with each other as a result of head group attractions or repulsions, and packing effects in the hydrocarbon core. Meanwhile, membrane thickness is of a particular importance for a wide range of membrane proteins. The average thickness of a membrane is about 3 nm for the hydrocarbon core, and another 3 nm for the interfacial region, but this can vary considerably in time and space.


Chapter 2 - Cell Membranes

Membranes form the boundaries of cells and cell organelles. They separate inside from outside and allow compartmentalization of DNA, RNA, proteins, and other molecules or ions. Without membranes, life as we know it would not be possible. It has been argued that lipids and the formation of entities that separated compartments provided the earliest structures that made cellular life develop. The prokaryotic plasma membrane often surrounded by a protective cell wall encloses a single cytoplasmic compartment. The eukaryotic cell is surrounded by a plasma membrane that defines its outer boundaries. Inside this cell, we find cell organelles, including the nucleus, mitochondria, lysosomes, peroxisomes, Golgi apparatus, and ER, all of which by themselves are defined by membranes that allow them to perform their specific functions. In a multicellular organism, cells differentiate to develop particular features. Mammalian cells are different depending on the tissue that they form (e.g., the heart, kidney, and liver). Moreover, within a certain tissue, we find cells that are radically different depending on their function.

All cells in a human have descended from the same fertilized egg and are generated with the same genetic information embedded in DNA. The variation in gene expression that determines the characteristics of each cell in each tissue also determines the characteristics of each membrane. Although plasma membranes or membranes of cell organelles differ with their different functions, their basic structure is similar. They all form a barrier between water-containing compartments and are specific with respect to the compounds that they let permeate. Therefore, whether a cell is (or will become) a neuron or kidney cell, the basic structure of its membranes is similar, whereas the actual composition of the lipids and proteins that form the biological membranes will differ drastically depending on the specific function of the membrane. This variation in composition and organization gives the different cell types their typical structure and shape and allows them to communicate with other cells and transport specific ions, proteins, and other compounds across the membrane.

This chapter describes a number of characteristics of cell membranes that form the basis for the function of membranes in all mammalian cells with their dizzying variety of characteristics and function.


Types of Membrane Protein

Based on location and structure, the membrane proteins are typically classified into the following groups:

Integral Proteins

They refer to the intrinsic proteins, which completely spans the phospholipid bilayer membrane. Transmembrane or integral proteins have domains within the cytoplasm and towards the extracellular ends of the lipid bilayer.

They either have a single or multiple spanning segments, and also contribute about 25-30% of all the encoded proteins. Integral proteins are anfipático in nature, comprising both hydrophilic and hydrophobic regions.

The intermediate portion of the phospholipid bilayer shows hydrophobic character, while the rest of the part (protruded outwards) shows hydrophilic behaviour. Due to membrane fluidity, they move laterally within the biological cell membrane.

They are firmly attached to the cell membrane. Thus, the integral proteins are not easily separable, and requires ionic and non-ionic detergent treatment (like SDS y Triton X-100). SDS denatures the structure of proteins, while Triton X-100 does not alter the protein conformation.

por lo tanto, el solubilisation of integral proteins by the detergents helps us to study the composition of amino acids, molecular weight and other physicochemical properties. The integral proteins can be monotopic and polytopic, depending upon the number of alpha helices.

  • Monotopic integral proteins possess a single coiled alpha helix.
  • Polytopic integral proteins possess combinations of coiled alpha-helices.

Not all the transmembrane proteins have alpha-helices, only a few have beta-barrel sheets. Glycophorin-A is the best example of an integral protein found in erythrocytes that comprises 131 amino acid residues and primarily contains glycoproteins.

The transmembrane proteins have alpha helices, which generally contain 21-26 hydrophobic amino acid residues. They undergo coiling to form alpha-helix and facilitate the spanning of the bilayer membrane.

Few transmembrane proteins consist of antiparallely arranged beta-strands, known as beta-barrels. Porin beta-barrels contain 16 stranded antiparallel beta-sheets with a highly hydrophilic interior and hydrophobic exterior.

Peripheral Proteins

They refer to the extrinsic proteins, which associate with the lipid bilayer through weak electrostatic and hydrogen bond interactions. Peripheral proteins are easily separable under an exposure of high pH and treatment with high salt concentration.

They are either located directly on the polar heads of the phospholipid bilayer membrane or indirectamente on the transmembrane channels. The peripheral proteins help in anchoring, cell support, and transmission of transmembrane signals.

It does not interface with the cell membrane’s hydrophobic core. Peripheral proteins are water-soluble and present higher in number than that of integral proteins. Extrinsic proteins are less mobile.

Lipid Anchored Proteins

They refer to the lipid linked proteins, which binds covalently to the lipid membrane either through a fatty acid chain, prenyl group or often via oligosaccharide complex. The peripheral proteins attach with the lipid membrane through glycosylphosphatidylinositol linkage to constitute “GPI- anchored proteins”.

Lipid-linked proteins have a characteristic property that they are located on either side of the biological cell membrane. They belong to the class of “Proteolipids”. Prenylated, fatty acylated and glycosylphosphatidylinositol linked proteins are the three distinct kinds of lipid anchored proteins.

Lipid-anchorded proteins are the part of membrane proteins, which possess multiple lipid groups and serves as the hydrolytic enzymes, adhesion molecules, receptor proteins etc.

Functions of Membrane Proteins

The lipid content of the cell membrane helps in the formation of a semipermeable barrier between the surrounding and protoplasm. Thus, transport proteins allow influx and efflux of particular solutes.

Some transport proteins actively shuttle the various ions and molecules across the selective barrier by changing their conformation and hydrolyzing a high energy molecule ATP.

Membrane proteins also possess enzyme complexes, which carry out the sequential steps during different metabolic pathways. They also mediate signal transduction or signal relaying by the specific binding between the chemical messengers with the binding site of the membrane proteins.

Glycoprotein-channels facilitate cell to cell recognition by specific binding between the receptors and ligands of the adjacent cells. The membrane proteins join at different gap-junctions or show inter-cellular joining, which aids in the cell-cell communication.

The cytoskeleton forms the interlinking protein filaments or microfilaments associate with the transport proteins and promotes cell shape and coordinate the extracellular and intracellular activities.


Información del autor

Afiliaciones

MRC Human Immunology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine, University of Oxford, Headley Way, OX3 9DS, Oxford, UK

Erdinc Sezgin & Christian Eggeling

Department of Integrative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center, 6431 Fannin Street, Houston, 77030, Texas, USA

National Centre for Biological Sciences, Tata Institute for Fundamental Research, Bellary Road, Bangalore, 560065, India

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