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¿El efecto de los antihistamínicos sobre la secreción de insulina y el cansancio?

¿El efecto de los antihistamínicos sobre la secreción de insulina y el cansancio?



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Se sabe que los antihistamínicos causan cansancio. Las hormonas esenciales del cuerpo son la insulina (glucosa), la hormona paratiroidea (calcio) y la aldosterona (Na-K ATPasa, sodio). Estoy pensando en cómo puede aparecer este síntoma de cansancio. Hay tantos antihistamínicos diferentes que estoy confundido acerca del mecanismo por el que causan cansancio.

  1. La histamina actúa sobre las células parietales del estómago a través de los receptores H2 para estimular la secreción de iones de hidrógeno (fase cefálica). El exceso de antihistamínicos puede provocar una disminución de la acidez del estómago, por lo que cambia la conversión de pepsinógeno en pepsina. Por lo tanto, menos pepsina descompone péptidos y proteínas. El cuerpo tiene que hacer algo más para romper esos componentes, y esto consume mucha energía y te cansa.

  2. Una pequeña masa de comida mucosa permanece en los intestinos. Absorción retardada. Los nutrientes necesarios para que el hígado funcione y produzca cosas esenciales: aminoácidos y algo más. También puede suceder algo de gestión de residuos, debido al cansancio.

Cambios en el nivel de azúcar en sangre. Lo más probable es que se retrase después de la ingesta de alimentos. Mecanismo de secreción de insulina muy rápido y rápido que se inicia en momentos incorrectos, de repente. Entonces, menos secreción de insulina acumulativamente:

  • mecanismo muy rápido - cambio de permeabilidad de las membranas (Na-K ATPasa y canales de sodio) reaccionando en momentos en los que no es adecuado - mucho después de la ingesta de alimentos
  • Mecanismo rápido (fosforilación de diferentes cosas) sucediendo más, ya que sympaticus aparentemente no es tan inhibidor aquí.
  • Mecanismos lentos y muy lentos, sin embargo es preferible (aumento de la permeabilidad de aminoácidos y mitosis)

Así que creo que el cansancio de los antihistamínicos se debe al aumento de la cantidad de mecanismos activos rápidos de secreción de insulina, mientras que a los mecanismos menos rápidos. Para llevar la masa de alimentos crudos a los intestinos también se requiere mucha energía.

¿Cuál es el mecanismo fisiológico detrás del cansancio del exceso de antihistamínicos?


Gracias a los estudios sobre el comportamiento animal y la dección de histamina en el sistema nervioso central, los investigadores descubrieron el "sistema histaminérgico". Se cree que las neuronas que contienen histamina regulan el ciclo de sueño-vigilia, la inmunidad, la memoria, la temperatura corporal, la bebida y los ritmos de alimentación. Por cierto, las ratas knockout que carecen del sistema de histamina no muestran grandes defectos en ninguna función.

Los receptores H1 de la histamina se distribuyen en el SNC y en el resto del cuerpo. Los antagonistas H1 (como prometazina, clorciclizina, loratadina…) tienen diferentes efectos sobre el SNC, según la dosis. A dosis convencionales aparece depresión central y los pacientes están sedados. Incluso pueden experimentar una "resaca" antihistamínica por la mañana, incluso si toman estos medicamentos antes de acostarse. Por cierto, la sobredosis de antihistamínicos generalmente se manifiesta con convulsiones.

Los antagonistas H1 "no sedantes" o "segunda generación" tienen muchos menos efectos sobre el SNC. Tienen estructura química polar: no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Por cierto, muchos fármacos antipsicóticos típicos y atípicos tienen efectos de antagonismo H1 en el cerebro (con antagonismo H2 y H4): su objetivo principal es la sedación para evitar que el paciente se lastime a sí mismo (oa otros) durante los episodios maníacos.

Así que creo que las dos últimas frases explican que la sedación es casi un efecto secundario de los medicamentos antihistamínicos mediado por el SNC.

Los antagonistas H1 no suprimen la secreción gástica, no inhiben las secreciones salivales, lagrimales u otras secreciones exocrinas. Los antagonistas de H1 más antiguos tienen un efecto anticolinérgico sobre los receptores muscarínicos: pueden reducir las secreciones mediadas por ACh, típicamente en la boca y en el árbol respiratorio.

Los antagonistas H2 se utilizan para tratar la enfermedad ácido-péptica (como inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de la bomba de protones). Los efectos secundarios relacionados con el SNC no son comunes e incluyen: confusión, delirio, alucinaciones, dificultad para hablar y dolores de cabeza. Estos efectos están relacionados principalmente con la infusión intravenosa del antagonista H2.

Acabo de hacer una pequeña investigación sobre PubMed. Encontré esto: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3529778 como puede ver, es un estudio (en solo 9 pacientes, en 1986), sobre insulina-glucosa-Cpeptido y ranitidina (H2- antagonista) relaciones. Su conclusión es que "la ranitidina aumentó significativamente el área bajo las curvas de concentración / tiempo para la glucosa y la insulina, pero no la del péptido C. Nuestros datos indican que la ranitidina no afecta la liberación de insulina pancreática ni la utilización de glucosa periférica y son consistentes con la hipótesis de que la ranitidina influye el aclaramiento hepático de glucosa e insulina, que se someten a una elevada extracción hepática de primer paso ".

Creo que el cansancio es un efecto secundario típico de los antagonistas H1 (antialérgico) mediado por el SNC, pero no es un efecto secundario de los antagonistas H2 (antiácido). Quizás los antagonistas H2 afecten la acción de la insulina a través de efectos hepáticos.

* Soy italiano (perdón por cualquier error en inglés) y soy un estudiante de medicina del último año. Escribí tratando de resumir algunos capítulos (8, 32 y 45) de: - "Las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman" - L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman - 12ª edición; McGrawth Hill 2011


¿Podría la intolerancia a la histamina ser la causa subyacente de su síndrome de fatiga crónica?

En el mundo agitado e hiperprogramado de hoy, la mayoría de nosotros estamos más ocupados que nunca, por lo que no es de extrañar que muchos de nosotros estemos cansados.

Pero, ¿qué pasa cuando el cansancio se agota? ¿Y qué sucede cuando ese agotamiento comienza a interferir con todos los aspectos de su vida y nada de lo que hace parece mejorar sus síntomas?

Esta es la realidad para millones de personas que padecen el síndrome de fatiga crónica. Y si actualmente está luchando con los efectos de este trastorno, sabe que encontrar respuestas a veces puede parecer una batalla cuesta arriba.

Y aunque la medicina moderna todavía tiene más preguntas que respuestas cuando se trata de este trastorno, la investigación ha descubierto algunos hallazgos prometedores que pueden ayudar a algunos pacientes a abordar las causas subyacentes de su síndrome de fatiga crónica.


Definiciones y conceptos

Insulina es una hormona peptídica secretada por las células & # x003b2 de los islotes pancreáticos de Langerhans y mantiene los niveles normales de glucosa en sangre al facilitar la captación celular de glucosa, regular el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas y promover la división y el crecimiento celular a través de sus efectos mitogénicos.

Resistencia a la insulina se define cuando un nivel de insulina normal o elevado produce una respuesta biológica atenuada. Clásicamente, esto se refiere a una sensibilidad alterada a la eliminación de glucosa mediada por insulina. 3

Hiperinsulinemia compensatoria ocurre cuando la secreción de células pancreáticas aumenta para mantener niveles normales de glucosa en sangre en el contexto de resistencia a la insulina periférica en el tejido muscular y adiposo.

Síndrome de resistencia a la insulina se refiere al grupo de anomalías y resultados físicos relacionados que ocurren con mayor frecuencia en individuos resistentes a la insulina. Dadas las diferencias de tejido en la dependencia y la sensibilidad a la insulina, es probable que las manifestaciones del síndrome de resistencia a la insulina reflejen los efectos combinados del exceso de insulina y la resistencia variable a sus acciones. 3

Síndrome metabólico representa la entidad de diagnóstico clínico que identifica a los individuos de alto riesgo con respecto a la morbilidad (cardiovascular) asociada a la resistencia a la insulina. 3


Estímulos

Hay tres mecanismos mediante los cuales se estimulan las glándulas endocrinas para sintetizar y liberar hormonas: estímulos humorales, estímulos hormonales y estímulos neurales.

Estímulos humorales

El término & # 8220humoral & # 8221 se deriva del término & # 8220humor & # 8221 que se refiere a los fluidos corporales como la sangre. A estímulos humorales se refiere al control de la liberación de hormonas en respuesta a cambios en los fluidos extracelulares como la sangre o la concentración de iones en la sangre. Por ejemplo, un aumento en los niveles de glucosa en sangre desencadena la liberación pancreática de insulina. La insulina hace que bajen los niveles de glucosa en sangre, lo que indica al páncreas que deje de producir insulina en un circuito de retroalimentación negativa.

Estímulos hormonales

Estímulos hormonales se refiere a la liberación de una hormona en respuesta a otra hormona. Varias glándulas endocrinas liberan hormonas cuando son estimuladas por hormonas liberadas por otras glándulas endocrinas. Por ejemplo, el hipotálamo produce hormonas que estimulan la porción anterior de la glándula pituitaria. La pituitaria anterior a su vez libera hormonas que regulan la producción de hormonas por otras glándulas endocrinas. La pituitaria anterior libera la hormona estimulante de la tiroides, que luego estimula la glándula tiroides para producir las hormonas T3 y T4. Como concentraciones sanguíneas de T3 y T4 aumentan, inhiben tanto la pituitaria como el hipotálamo en un circuito de retroalimentación negativa.

Estímulos neuronales

En algunos casos, el sistema nervioso estimula directamente las glándulas endocrinas para que liberen hormonas, lo que se conoce como estímulos neuronales. Recuerde que en una respuesta de estrés a corto plazo, las hormonas epinefrina y norepinefrina son importantes para proporcionar las ráfagas de energía necesarias para que el cuerpo responda. Aquí, la señalización neuronal del sistema nervioso simpático estimula directamente la médula suprarrenal para liberar las hormonas epinefrina y norepinefrina en respuesta al estrés.

Pregunta de práctica

El hipertiroidismo es una afección en la que la glándula tiroides está hiperactiva. El hipotiroidismo es una afección en la que la glándula tiroides está poco activa. ¿Cuál de las afecciones es más probable que tengan los siguientes dos pacientes?


¿Para qué se utilizan los antihistamínicos?

Los antihistamínicos son muy buenos para aliviar los síntomas de una reacción alérgica, como:

    (hinchazón)
  • inflamación (enrojecimiento)
  • picar
  • sarpullido
  • ojos rojos y llorosos
  • una nariz que moquea
  • estornudos

Esto hace que los antihistamínicos sean muy eficaces en el tratamiento de:

Los antihistamínicos de primera generación (ver explicación a continuación) también actúan en el cerebro y la médula espinal, y en otros receptores. Esto hace que algunos de ellos también sean útiles para:

  • inducir el sueño
  • prevenir o tratar el mareo por movimiento
  • reducir la ansiedad
  • en personas con enfermedad de Parkinson y rsquos que no pueden tolerar agentes más potentes.

Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2), uno de los trastornos metabólicos más comunes, es causada por una combinación de dos factores principales: secreción defectuosa de insulina por las células β pancreáticas y la incapacidad de los tejidos sensibles a la insulina para responder adecuadamente a la insulina. Debido a que la liberación y la actividad de la insulina son procesos esenciales para la homeostasis de la glucosa, los mecanismos moleculares involucrados en la síntesis y liberación de insulina, así como en su detección, están estrictamente regulados. Defectos en cualquiera de los mecanismos implicados en estos procesos pueden provocar un desequilibrio metabólico responsable del desarrollo de la enfermedad. Esta revisión analiza los aspectos clave de la DM2, así como los mecanismos moleculares y las vías implicadas en el metabolismo de la insulina que conducen a la DM2 y la resistencia a la insulina. Para ello, resumimos los datos recopilados hasta ahora, centrándonos especialmente en la síntesis de insulina, la liberación de insulina, la detección de insulina y los efectos posteriores en los órganos individuales sensibles a la insulina. La revisión también cubre las condiciones patológicas que perpetúan la DM2, como los factores nutricionales, la actividad física, la disbiosis intestinal y la memoria metabólica. Además, dado que la DM2 se asocia con el desarrollo acelerado de la aterosclerosis, aquí revisamos algunos de los mecanismos moleculares que vinculan la DM2 y la resistencia a la insulina (RI), así como el riesgo cardiovascular como una de las complicaciones más importantes de la DM2.

Palabras clave: adipocitos enfermedad cardiovascular resistencia a la insulina fisiopatología del músculo hepático diabetes mellitus tipo 2 células β.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cifras

Vías de señalización implicadas en la insulina ...

Vías de señalización implicadas en la secreción de insulina en células β en condiciones fisiológicas ( A…

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ...

Factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y cambios patológicos que conducen a ...

Disfunción mitocondrial y contribución a ...

Disfunción mitocondrial y contribución al desarrollo de DM2. Estrés oxidativo, biogénesis mitocondrial defectuosa y ...

Efectos de la estimulación de la insulina en ...

Efectos de la estimulación de la insulina sobre el tejido adiposo sano e hipertrófico. En tejido adiposo sano ...

Vías de señalización implicadas en la insulina ...

Vías de señalización implicadas en la señalización de insulina en hepatocitos. Unión de insulina a INSR ...

Factores implicados en el riesgo cardiovascular ...

Factores implicados en los resultados de riesgo cardiovascular de la DM2 y las interacciones entre ellos.…

Dislipidemia diabética: mecanismos que conducen a ...

Dislipidemia diabética: mecanismos que conducen a la dislipidemia de DMT2 y el aclaramiento de lipoproteínas en fisiología y…


Estudios sobre los efectos de la histamina y los # 039s

Quería hacer un solo hilo para mí mismo para publicar estudios relacionados con la histamina. Como el propio Peat no es un fanático de la histamina, combinándola con cosas como el cortisol y la serotonina, quiero ceñirme a un hilo para todos los estudios en lugar de publicarlos como su propio hilo separado para respetar la postura principal de esta comunidad. con histamina. Así que voy a publicar algunos ahora, y siempre puedo volver aquí y publicar algunos más a tiempo.

Proporcionaré estudios y publicaré algunos extractos de ellos. Los estudios en su totalidad deben estar disponibles para que todos los lean y examinen por sí mismos (es posible que algunos solo tengan resúmenes que trataré de evitar en su mayor parte). Más información práctica será en negrita.

Quiero enfatizar que en alguien que tiene niveles muy elevados de histamina, el aumento de histamina obviamente no es una buena idea. Entonces, el tipo de personas a las que se aplica esto es a aquellas que son naturalmente muy delgadas / con bajo peso (lo que significa que permanecen delgadas sin prestar atención a la ingesta de alimentos), tienen muchas reacciones y alergias a la histamina y otros trastornos relacionados con la histamina, etc.

Alguien que es muy delgado hasta el punto de tener bajo peso no debe hacer algo que pueda reducir aún más el peso corporal. Solo para enfatizar, la terrible digestión y la intolerancia a los alimentos no se deben a un alto nivel de histamina, sino que pueden estar relacionadas con un bajo nivel de histamina (aunque aumentar la histamina por sí sola puede o no solucionar el problema).

Así que todos debemos ser conscientes de nosotros mismos y de quiénes somos y no andar bajando cosas que ya tenemos demasiado bajas y subiendo cosas que ya tenemos demasiado altas. Esto se aplica a la histamina, pero también a todo lo demás, sea lo que sea.

Si tiene problemas de cognición / motivación muy baja (la dopamina también está claramente involucrada en la motivación) y / o tiene sobrepeso y tiene problemas para mantener un peso normal porque el apetito es muy alto, considere la posibilidad de tener un nivel bajo de histamina cerebral. El aumento de la histamina cerebral ayudará a reducir el apetito y aumentará el control del apetito y mejorará la cognición / motivación, la libido y la función sexual en general.

Si tiene preguntas, no dude en hacerlas en este hilo. No quería poner esto en la sección de debate, ya que no se trata de debate. Se trata de proporcionar información a aquellos que pueden estar luchando en gran parte debido a los niveles crónicamente bajos de histamina y también para aquellos que sienten curiosidad por la histamina, ya que es muy fácil aprender sobre los aspectos negativos de la histamina, pero quería proporcionar información para aquellos que deseen para conocer los aspectos positivos de la histamina.

TMN - Núcleo tuberomamilar: fuente de vías de histamina en el cerebro
Histamina metiltransferasa (HMNT): metila la histamina usando SAM, desactivándola
HDC - Histidina descarboxilasa, sintetiza histamina a partir de histidina

"La histamina cerebral promueve la vigilia y organiza comportamientos dispares y funciones homeostáticas. Evidencia reciente sugiere que la señalización aberrante de histamina en el cerebro también puede ser un factor clave en conductas adictivas y enfermedades degenerativas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.

"De hecho, la señalización de la histamina controla el comportamiento de alimentación de una manera compleja y se ha considerado durante mucho tiempo como un sistema de saciedad, a medida que la histamina cerebral disminuye el impulso de consumir alimentos. En su artículo, Ishizuka y Yamatodani (2012) demostraron la fina regulación de la liberación de histamina durante la alimentación y en la percepción del gusto. Además, demostraron que las neuronas de histamina responden a las señales sensoriales mecánicas y químicas de la cavidad bucal, como se puede esperar de un sistema de detección de peligros ''.

“Aquí, revisamos la evidencia que indica que la histamina cerebral juega un papel central en la motivación y enfatizamos su participación diferencial en las fases apetitiva y consumatoria de los comportamientos motivados. Discutimos las entradas que controlan las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo, que determinan el papel distintivo de estas neuronas en el comportamiento apetitivo, los ciclos de sueño / vigilia y las respuestas anticipadoras de alimentos.

“La relación entre la motivación por la comida, la excitación y la actividad de la TMN se estudió primero utilizando un modelo de alimentación restringida. Las ratas colocadas en un horario de alimentación que se restringe a unas pocas horas durante el día se despiertan antes de la hora de comer. Este comportamiento anticipatorio tiene un valor adaptativo importante porque, en la naturaleza, el alimento puede estar disponible durante las mismas pocas horas diarias (Stephan, 2001), y la activación fisiológica y conductual anticipatoria prepara a los animales para aprovechar estos fenómenos predecibles ''.

“La novedad tiene propiedades de refuerzo que motivan la exploración de nuevos entornos u objetos novedosos. La evidencia indica que esta exploración depende de una corteza prefrontal intacta (Daffner et al., 2000) y del sistema de histamina. Se ha demostrado que los ratones que carecen de la enzima histidina descarboxilasa (HDC) muestran una disminución de la excitación inducida por la novedad espacial (Parmentier et al., 2002) y una actividad exploratoria reducida en un campo abierto pero una habituación normal al mismo campo abierto (Dere et al. , 2004) & quot

"El núcleo accumbens (NAcc) es un sitio donde la histamina aumenta el comportamiento exploratorio a través de la activación de H1 y H2Rs (Orofino et al., 1999)".

"Las neuronas de orexina (hipocretina) de la LHA, que están involucradas en el comportamiento apetitivo, en parte debido a su papel en la prominencia de los incentivos (Harris et al., 2005), forman un excitador bien estudiado (Bayer et al., 2001 Eriksson et al. , 2001) a las neuronas histaminérgicas [mientras que la histamina tiene poco efecto sobre las neuronas de orexina (Li et al., 2002)]. Las neuronas de orexina pueden considerarse una entrada moduladora para la TMN & quot

`` Las neuronas orexinérgicas, quizás bajo influencia cortical (Monda et al., 2004), operan a través de los receptores de tipo B y la histamina para aumentar la actividad del nervio simpático del tejido adiposo marrón (Yasuda et al., 2005) y termogénesis. & quot

`` Con respecto al sistema histaminérgico, una reducción en la unión del ligando H1R en el lóbulo frontal de pacientes deprimidos (Kano et al., 2004) y pacientes esquizofrénicos (Iwabuchi et al., 2005) y las regiones frontal y temporal de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Higuchi et al., 2004). al., 2000). & quot

`` Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen niveles elevados de histamina pero no tienen niveles elevados de su metabolito, telemetilhistamina, en el putamen, sustancia negra compacta, y ambas divisiones del globo pálido (Rinne et al., 2002) también tienen fibras de histamina aumentadas en ambas divisiones de la sustancia negra (Anichtchik et al., 2000). Sin embargo, no se encontró ningún aumento en la expresión de ARNm de HDC en la TMN (Shan et al., 2012b) de pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que no hay cambios en la producción de histamina.

`` La expresión de ARNm de H3R reducida y los niveles de ARNm de histamina metiltransferasa aumentados en la susbtantia nigra también se encontraron en pacientes con enfermedad de Parkinson (Shan et al., 2012a). ''

“La evidencia farmacológica también indica una relación causal entre la disfunción de la histamina y la apatía. El metilfenidato aumenta fuertemente los niveles extracelulares de dopamina, noradrenalina (Berridge et al., 2006) e histamina en la corteza prefrontal de rata (Horner et al., 2007) y mejora las puntuaciones de apatía en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Padala et al., 2010) , accidente cerebrovascular (Spiegel et al., 2009) y demencia (Dolder et al., 2010). Es posible que el aumento de los niveles de histamina por el metilfenidato sea secundario al aumento de la concentración extracelular de dopamina, como es el caso de la administración sistémica de metanfetamina (Morisset et al., 2002), porque la activación del receptor cerebral D2 mejora la frecuencia de activación neuronal TMN, la liberación de histamina y la vigilia en ratas que se mueven libremente (Yanovsky et al., 2011). & Quot

“Un ejemplo bien estudiado es la disminución fásica y confiable de la ingesta de alimentos que sigue a un aumento cíclico de estrógenos en roedores y primates, incluidos los humanos (Geary et al., 2001). Si bien varios núcleos hipotalámicos, incluido el TMN, expresan receptores de estrógeno, el efecto anoréxico del estradiol parece depender de su acción directa sobre las neuronas TMN, además de los efectos de la hormona liberadora de corticotropina sobre las neuronas TMN (Gotoh et al., 2005) . El estradiol también actúa sobre el núcleo hipotalámico paraventricular (una importante región anorexigénica), que libera la hormona liberadora de corticotropina (Gotoh et al., 2009). Las neuronas histaminérgicas pueden actuar sobre las neuronas del núcleo hipotalámico ventromedial (VMH) a través de H1R para disminuir la ingesta de alimentos (King, 2006). & Quot

"El bloqueo de H1R dentro del VMH, pero no en otros núcleos hipotalámicos como el núcleo hipotalámico paraventricular o el LHA, aumenta tanto el tamaño como la duración de la comida y suprime la actividad de las neuronas que responden a la glucosa (Fukagawa et al., 1989)".

"Las ratas con una fuerte preferencia por el alcohol tienen niveles elevados de histamina cerebral y sus metabolitos, así como una mayor densidad de fibras nerviosas histaminérgicas que las ratas con una menor preferencia por el alcohol (Lintunen et al., 2001)".

`` La administración local de histamina en el NAcc aumenta o disminuye la tasa de activación de las neuronas accumbens (Shoblock y O'Donnell, 2000) y aumenta la dopamina extracelular local a través de la activación H1 de las interneuronas colinérgicas (Prast et al., 1999), que actúan sobre las células presinápticas. receptores nicotínicos para aumentar la liberación de dopamina (Wonnacott et al., 2000 Galosi et al., 2001).

“La histamina es un transmisor en el sistema nervioso y una molécula de señalización en el intestino, la piel y el sistema inmunológico. Las neuronas histaminérgicas en el cerebro de los mamíferos están ubicadas exclusivamente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y envían sus axones por todo el sistema nervioso central. Activos únicamente durante la vigilia, mantienen la vigilia y la atención. Tres de los cuatro receptores de histamina conocidos y la unión a los receptores NMDA de glutamato cumplen múltiples funciones en el cerebro, particularmente el control de la excitabilidad y la plasticidad. Las acciones mediadas por los receptores H1 y H2 son principalmente excitadores. Los receptores H3 actúan como autoreceptores y heterorreceptores inhibidores. Las interacciones mutuas con otros sistemas transmisores forman una red que vincula las funciones homeostáticas básicas y las funciones cerebrales superiores, incluida la regulación del sueño y la vigilia, los ritmos circadianos y de alimentación, la inmunidad, el aprendizaje y la memoria en la salud y la enfermedad ''.

"El nombre histamina para imidazoletilamina indica una amina que se encuentra en los tejidos. Sir Henry Dale y sus colaboradores detectaron la presencia y las actividades biológicas de la histamina hace casi un siglo: contracción de los músculos lisos del intestino y vasodilatación (130). La estimulación de la secreción de ácido en el estómago (582) también se reconoció temprano. Feldberg (172) demostró la liberación de histamina de los mastocitos en los pulmones durante el choque anafiláctico que causa la constricción de los bronquios. La presencia de histamina en el cerebro, predominantemente en la materia gris, fue demostrada por primera vez por Kwiatkowski (1941 (378), y White (1959) (814) demostraron su formación y catabolismo en el cerebro. Los "efectos secundarios" sedantes de los antihistamínicos (68) desencadenó trabajos iniciales y sugerencias para la histamina como una "sustancia de vigilia" (488). & Quot

`` La histamina (CID 774) se sintetiza a partir del aminoácido histidina a través de la descarboxilación oxidativa por la histidina-descarboxilasa (HDC EC 4.1.1.22), una enzima dependiente del piridoxal 5′-fosfato (PLP) (177) que se encuentra en muchas especies y está altamente conservada en todas partes. el reino animal desde moluscos, insectos, roedores, hasta humanos & quot

Las fibras glutamatérgicas de la corteza y el hipotálamo están presentes y el glutamato excita las neuronas TMN., que transportan receptores AMPA y NMDA (840), y el transportador neuronal de glutamato EAAC1 fue detectado por inmunohistoquímica cerca de las neuronas de histamina (170). & quot

"Varios antagonistas de NMDA aumentan la síntesis y el recambio de histamina, lo que indica la posibilidad de una acción inhibidora (indirecta) a través de los receptores NMDA en las neuronas TMN que expresan los subtipos de receptores NMDA NR1, NR2A y NR2B"

Las entradas GABAérgicas provienen de varias localizaciones principalmente hipotalámicas, funcionalmente prominente con respecto a la regulación del sueño-vigilia es la inervación del área preóptica ventrolateral (VLPO) que dispara alto durante el sueño y por lo tanto suprime la activación de las neuronas histamínicas (159, 636, 678, 703). ). & quot

La TMN recibe información de los grupos de células noradrenérgicas, incluido el locus coeruleus. La noradrenalina no afecta directamente a las neuronas histaminérgicas, pero controla eficazmente la entrada GABAérgica a través de los receptores adrenérgicos α2 que median una inhibición de las IPSC: las IPSP GABAérgicas evocadas se reducen con norepinefrina y clonidina, pero no con isoproterenol, mientras que las respuestas de GABA aplicadas exógenamente no se ven afectadas (707). La dopamina también excita las neuronas de histamina a través de la activación del receptor D2 (671).

El ATP evoca corrientes de entrada rápidas no desensibilizantes en las neuronas TMN. La RT-PCR de célula única y el análisis farmacológico revelaron que los receptores P2X2 son el principal tipo de receptor que se encuentra en todas las neuronas TMN (796). Cinco tipos más se expresan raramente. Zn2 + actúa como un modulador bidireccional de los receptores P2X2 (797). La potenciación de Zn2 + de las respuestas de ATP está causada por la desaceleración de la disociación del ATP del receptor, mientras que la inhibición a concentraciones más altas de Zn2 + está relacionada con la supresión de la compuerta. ATP, ADP, UTP y 2MeSATP excitan las neuronas TMN a través de los receptores metabotrópicos que prevalecen P2Y1 y P2Y4 (670). & quot

"Ambas hipocretinas (1 y 2, también conocidas como orexina A y B) excitan las neuronas de histamina a través del receptor Hcrt2 y la activación de NCX (163, 165, 166, 664) (Fig. 9). Esta acción es secundaria a un aumento del Ca2 + intracelular que probablemente proviene tanto de fuentes extracelulares como intracelulares. Las neuronas de hipocretina también expresan dinorfina, que puede contribuir a la excitación de las neuronas histaminérgicas al suprimir las entradas GABAérgicas inhibitorias. (164). & quot

"Las fibras que contienen neuropéptido Y (NPY) se encuentran cerca de las neuronas histaminérgicas (734), y el NPY afecta indirectamente la liberación de histamina (286). La grelina derivada del estómago que estimula el apetito inhibe un canal de potasio (Kir3) en neuronas TMN cultivadas (39). La hormona liberadora de tirotropina (TRH) reduce la ingesta de alimentos (215) y el tiempo de sueño en ratas y combate la somnolencia excesiva en modelos caninos de narcolepsia (612). La mayoría de las neuronas TMN están excitadas por TRH (673). & Quot;

“La prostaglandina E2 activa la TMN a través del receptor EP4 para inducir la vigilia en ratas (273). Los endocannabinoides aumentan la liberación de histamina de forma selectiva en la TMN a través de CB1R, pero independientemente de la modulación de la transmisión GABAérgica (100). Las neuronas histaminérgicas también pueden estar involucradas en la excitación mediada por CO2 (306, 527).

`` La histamina a través de H1R excita las neuronas en la mayoría de las regiones del cerebro, incluido el tronco del encéfalo (45, 367, 407) (Fig.12), el hipotálamo, el tálamo (462, 694, 855), la amígdala, el tabique (213, 828), el hipocampo (445, 659), bulbo olfatorio (299) y corteza & quot

“Los antihistamínicos clásicos actúan en H1R (684) con conocidas propiedades sedantes (67, 407, 603). Muchos antidepresivos o antipsicóticos también se unen al H1R (336, 611).

"Curiosamente, la ausencia de histamina regula a la baja la expresión de H2R pero no de H1R de una manera específica de tejido (175)".

El H2R se acopla a las proteínas Gsα para estimular la adenilil ciclasa y aumentar el AMPc intracelular (40, 50, 197, 764), que activa la proteína quinasa A (PKA) y el factor de transcripción CREB, todos los cuales son reguladores clave de la fisiología y plasticidad neuronal (35 , 234, 462, 562, 563, 659). & quot

"Una modulación de receptores ionotrópicos mediada por un segundo mensajero es común para varios transmisores: se ha descrito la facilitación de los receptores NMDA a través de PKC y una reducción del bloqueo de Mg2 + como resultado de la activación del receptor H1 (561)".

La administración sistémica de L-tiroxina, junto con el aumento de los niveles de T3 y T4, aumenta el contenido cortical de 5-HT e histamina, & quot

& quotEl agotamiento de la histamina cerebral disminuye la locomoción. Del mismo modo, la pérdida crónica de la función H3R en ratones H3R-KO se asocia con una reducción de la locomoción (762) y los ratones que carecen de histamina (HDC-KO), o el H1R (284) muestran una actividad ambulatoria alterada y un comportamiento exploratorio reducido, particularmente en un entorno nuevo. (556). & Quot

"Los antihistamínicos H1 deterioran el rendimiento cognitivo en los seres humanos, y esta acción se ha atribuido en gran medida a los efectos sedantes (723) (véase más arriba) que resultan de la supresión de la actividad colinérgica subcortical (334, 335, 828) y cortical (60, 603, 828)".

& quotLos ratones HDC-KO deficientes en histamina tienen niveles elevados de andrógenos testiculares y séricos, pero peso reducido de los testículos, independientemente de la expresión de GnRH, y su comportamiento de apareamiento y excitación sexual están fuertemente deteriorados (554). Asimismo, la administración del antihistamínico astemizol H1 afecta el peso de los testículos y el comportamiento reproductivo masculino. Por tanto, la histamina puede desempeñar un papel en la masculinización del cerebro ''.

& quotEn la actualidad, la hipersomnia se trata principalmente con fármacos que mejoran los efectos dopaminérgicos, como las anfetaminas y el modafinilo, que también pueden promover la vigilia activando las neuronas de histamina TMN (642). & Quot;

& quotLos animales con deficiencia de receptores de histamina e histamina muestran hiperfagia y alteración del ritmo circadiano de la alimentación y desarrollan obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperinsulinemia y alteración de la termorregulación y las funciones cardiovasculares (187, 311, 453, 739, 848), marcas fundamentales del metabolismo. síndromes. Las anomalías conductuales y metabólicas producidas por el agotamiento de la histamina neuronal del hipotálamo imitan las de las ratas Zucker obesas (628). & Quot;

& quotEl neurotransmisor histamina participa en la regulación del apetito y en el desarrollo de la obesidad relacionada con la edad en ratones. Además, la histamina es un mediador de la acción anorexigénica de la leptina. El objetivo del presente estudio fue investigar un posible papel de la histamina en el desarrollo de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas (HFD) ''.

& quotTanto los ratones HDC-KO como los WT alimentados con un HFD durante 8 semanas aumentaron su peso corporal significativamente más que los ratones alimentados con ETS. Después de 2 semanas, se observó una diferencia significativa en el aumento de peso corporal entre los ratones HDC-KO alimentados con una HFD o una ETS. mientras que se observó por primera vez una diferencia significativa en el aumento de peso corporal después de 5 semanas en ratones WT. & quot

"Después de 8 semanas, el tamaño del tejido adiposo epididimario y la concentración de leptina plasmática aumentaron significativamente en los ratones WT y HDC-KO alimentados con HFD en comparación con sus controles alimentados con ETS".

"Therefore, we investigated the association between prescription H1 antihistamine use and obesity in adults using data from the 2005–2006 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Adults taking prescription H1 antihistamines were matched by age and gender with controls and compared on the basis of body measurements, plasma glucose and insulin concentrations, and lipid levels. Prescription H1 antihistamine users had a significantly higher weight, waist circumference, and insulin concentration than matched controls. The odds ratio (OR) for being overweight was increased in prescription H1 antihistamine users. H1 antihistamine use may contribute to the increased prevalence of obesity and the metabolic syndrome in adults given these medications are also commonly used as over the counter remedies.& quot

"Hypothalamic neuronal histamine and its H(1) receptor (H(1)-R), a leptin signaling pathway in the brain, regulate body weight and adiposity by affecting food intake and energy expenditure. Glucagon-like peptide-1 and/or corticotrophin-releasing hormone mediate leptin signaling to neuronal histamine. Leptin-induced suppression of food intake and upregulation of uncoupling protein-1 expression in brown adipose tissue were partially attenuated in histamine H(1)-R knockout (H(1)KO) mice. H(1)KO mice developed maturity-onset obesity. Hyperphagia and decreased energy expenditure assessed by the expression of uncoupling protein-1 mRNA were observed in older (48-wk-old) obese H(1)KO mice& quot

"Early disruption of H(1)-R-mediated functions in H(1)KO mice may lead to hyperphagia and decreased energy expenditure, which may contribute to the development of obesity in these animals."

& quotA recent Chinese supplementation study, in which obese middle-aged women diagnosed with metabolic syndrome received 12 weeks of supplemental histidine (2 g, twice daily) or matching placebo, achieved remarkable findings. Insulin sensitivity improved significantly in the histidine-supplemented subjects, and this may have been partially attributable to loss of body fat. Body mass index (BMI), waist circumference and body fat declined in the histidine-supplemented group relative to the placebo group the average fat loss in the histidine group was a robust 2.71 kg. Markers of systemic inflammation such as serum tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin (IL)-6, non-esterified fatty acids and oxidative stress also decreased in the histidine group& quot

"These intriguing findings were not altogether unexpected, as earlier rodent studies had shown that supplemental histidine tends to inhibit food intake, via an impact on the hypothalamus that is mediated by the neurotransmitter histamine. Acting via H1 receptors in the ventromedial and paraventricular hypothalamic nuclei, histamine suppresses feeding behaviour, promotes adipocyte lipolysis via sympathetic activation and raises metabolic rate. These effects are analogous to those of leptin on the brain, and indeed histamine has been shown to be a key mediator of leptin signalling in the hypothalamus. Leptin triggers histamine release in the hypothalamus, and histamine in turn prevents the downregulation of leptin receptors which mediates leptin resistance. Crucially, whether administered intraperitoneally or intraventricularly, histidine dose dependently increases hypothalamic levels of histamine as well as hypothalamic activity of histidine decarboxylase, the enzyme which converts histidine to histamine. Such administration also inhibits food consumption—an effect that is blocked in animals pretreated with an irreversible inhibitor of histidine decarboxylase& quot

& quotTransport of histidine into the brain may depend not only on plasma histidine level but also onneutral amino acids—including the branched-chain amino acids (BCAAs)—that can compete for access to the neutral amino acid transporter that mediates their transport through the blood–brain barrier. Hence, the rate of brain histidine uptake via this transporter should be proportionate to the plasma ratio of histidine to the sum of other neutral amino acids this sum is determined primarily by BCAA levels. This observation may be pertinent to cross-sectional studies concluding that plasma levels of BCAAs are elevated in those with type 2 diabetes, metabolic syndrome and/or obesity.& quot

"Leptin resistance has recently been confirmed not only in animal obese models but in human obesity. mividence is rapidly emerging that suggests that activation of histamine signaling in the hypothalamus may have substantial anti-obesity and antidiabetic actions, particularly in leptin-resistant states. To address this issue, effects of central, chronic treatment with histamine on food intake, adiposity, and energy expenditure were examined using leptin-resistant obese and diabetic mice. Infusion of histamine (0.05 pmol x g body wt(-1) x day(-1)) into the lateral cerebroventricle (i.c.v.) for 7 successive days reduced food intake and body weight significantly in both diet-induced obesity (DIO) and db/db mice. Histamine treatment reduced body fat weight, ob gene expression, and serum leptin concentration more in the model mice than in pair-fed controls. The suppressive effect on fat deposition was significant in visceral fat but not in subcutaneous fat. Serum concentrations of glucose and/or insulin were reduced, and tests for glucose and insulin tolerance showed improvement of insulin sensitivity in those mice treated with histamine compared with pair-fed controls. On the other hand, gene expression of uncoupling protein (UCP)-1 in brown adipose tissue and UCP-3 expression in white adipose tissue were upregulated more in mice with i.c.v. histamine infusion than in the pair-fed controls. & quot

Histamine synthesis in the brain is controlled by the availability of l-histidine and the activity of histidine decarboxylase
"Figure 14-4 depicts the dynamics of histamine in mammalian brain. Although histamine is present in plasma, it does not penetrate the blood—brain barrier. Thus, histamine concentrations in the brain must be maintained by synthesis. With a Km value of 0.1 mm for L-histidine under physiological conditions, HDC is not saturated by histidine concentrations in the brain, an observation which explains the effectiveness of large systemic doses of this amino acid in raising the concentrations of histamine in the brain. The essential amino acid l-histidine is transported into the brain by a saturable, energy-dependent mechanism (see Chap. 32)"


Musculoskeletal System

Normal corticosteroid levels are required for muscle maintenance, but altered glucocorticoid or mineralocorticoid levels can lead to muscle abnormalities. 58 Elevated aldosterone causes muscle weakness because of hypokalemia, while high glucocorticoid levels cause muscle wasting because of their catabolic effects on protein metabolism. Corticosteroid insufficiency results in decreased work capacity of striated muscle, weakness, and fatigue. This response reflects an inadequacy of the circulatory system rather than electrolyte and carbohydrate imbalances.

Chronic glucocorticoid administration results in induction of osteoporosis, a serious limiting factor in the clinical use of steroids. Glucocorticoid-induced bone loss is a multifaceted process. Glucocorticoids reduce bone remodeling by directly modulating osteoclast, osteoblast, and osteocyte function. They increase renal calcium excretion and decrease gastrointestinal calcium absorption, resulting in reduced serum calcium. Reduced serum calcium causes increased secretion of parathyroid hormone (PTH), and glucocorticoids increase PTH sensitivity. PTH action in turn stimulates osteoclast activity. 59 Other effects of high doses of glucocorticoids on the musculoskeletal system include aseptic or avascular necrosis of bone and spontaneous tendon rupture, presumably through an effect on collagen metabolism. 57, 60, 61


Introducción

To understand H1-antihistamines, it is necessary to appreciate the state of science in the 1930s. In his review about his own work,[1] Daniel Bovet wrote “Three naturally occurring amines, acetylcholine, epinephrine, and histamine, may be grouped together because they have a similar chemical structure, are all present in the body fluids, and exert characteristically strong pharmacologic activities. There are alkaloids which interfere with the effects of acetylcholine. Similarly, there are sympatholytic poisons which neutralize or reverse the effects of epinephrine. It seemed possible to me, therefore, that some substance might exist which exerts a specific antagonism toward histamine.” It was against this background that Bovet, who was looking for antagonists of acetylcholine, asked his student, Anne-Marie Staub, to test some of these compounds against histamine. This led to the discovery of the first H1-antihistamine in 1937.[2] Although this compound was too toxic for use in humans, it opened the door for the introduction into the clinic of antergan in 1942,[3] followed by diphenhydramine in 1945[4] and chlorpheniramine, brompheniramine, and promethazine later the same decade.[5]

The histamine H1-receptor

The histamine H1-receptor is a member of the superfamily of G-protein-coupled receptors (GPCRs) [ Figure 1a ]. GPCRs may be viewed as �llular switches” which exist as an equilibrium between the inactive or “off” state and the active or “on” state.[6] In the case of the histamine H1-receptor, histamine cross links sites on transmembrane domains III and V to stabilize the receptor in its active conformation, thus causing the equilibrium to swing to the “on” position[7] [ Figure 1b ]. H1-antihistamines, which are not structurally related to histamine, do not antagonize the binding of histamine but bind to different sites on the receptor to produce the opposite effect. For example, cetirizine cross links sites on transmembrane domains IV and VI to stabilize the receptor in the inactive state and swing the equilibrium to the “off” position[8] [ Figure 1c ]. Thus, H1-antihistamines are not receptor antagonists, but are inverse agonists in that they produce the opposite effect on the receptor to histamine.[6] Consequently, the preferred term to define these drugs is “H1-antihistamines” rather than “histamine antagonists.”

(a) Diagram of a histamine H1-receptor in a membrane showing seven transmembrane domains. Histamine stimulates the receptor following its penetration into the central core of the receptor. (b) A surface view of an activated receptor with histamine linking domains III and V. (c) A surface view of an inactive receptor with cetirizine linking domains IV and VI

The development of H1-antihistamines

Bearing in mind that first-generation H1-antihistamines derive from the same chemical stem from which cholinergic muscarinic antagonists, tranquilizers, antipsychotics, and antihypertensive agents were also developed, it is hardly surprising that they have poor receptor selectivity and often interact with receptors of other biologically active amines causing antimuscarinic, anti-α-adrenergic, and antiserotonin effects. But perhaps their greatest drawback is their ability to cross blood𠄻rain barrier and interfere with histaminergic transmission. Histamine is an important neuromediator in the human brain which contains approximately 64,000 histamine-producing neurons, emanating from the tuberomammillary nucleus.[9] Stimulation of H1-receptors in all of the major parts of the cerebrum, cerebellum, posterior pituitary and spinal where they increase arousal in the circadian sleep/wake cycle, reinforce learning and memory, and have roles in fluid balance, suppression of feeding, control of body temperature, control of cardiovascular system, and mediation of stress-triggered release of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and b-endorphin from the pituitary gland.[10] It is not surprising then that antihistamines crossing the blood𠄻rain barrier interfere with all of these processes.

Physiologically, the release of histamine during the day causes arousal, whereas its decreased production at night results in a passive reduction in the arousal response. When taken during the day, first-generation H1-antihistamines, even in the manufacturers’ recommended doses, frequently cause daytime somnolence, sedation, drowsiness, fatigue, and impaired concentration and memory.[11,12] When taken at night, first-generation H1-antihistamines increase the latency to the onset of rapid eye movement (REM) sleep and reduce the duration of REM sleep.[13�] The residual effects of poor sleep, including impairment of attention, vigilance, working memory, and sensory motor performance, are still present in the next morning.[14,16] This is especially problematical with drugs with a long half-life [ Table 1 ]. The detrimental central nervous system (CNS) effects of first-generation H1-antihistamines on learning and examination performance in children and on impairment of the ability of adults to work, drive and fly aircraft have been reviewed in detail in a recent review.[17]

Tabla 1

Half-lives of first-generation H1-antihistamines

A major advance in antihistamine development occurred in the 1980s with the introduction of second-generation H1-antihistamines,[18] which are minimally or nonsedating because of their limited penetration of the blood𠄻rain barrier. In addition, these drugs are highly selective for the histamine H1-receptor and have no anticholinergic effects. The latest EAACI/GA 2 LEN/EDF/WAO guidelines for the management of urticaria[19] recommend that the first-line treatment for urticaria should be second generation, nonsedating H1-antihistamines. Further, it states “In patients with urticaria and no special indication, we recommend against the routine use of old sedating first-generation antihistamines (strong recommendation, high quality evidence).”

H1-antihistamines in urticaria

Most types of urticaria, including chronic spontaneous urticaria and the majority of inducible urticarias, are mediated primarily by mast cell-derived histamine[20] which reaches very high concentrations due to the poor diffusibility of substances in the dermis.[21,22] They are characterized by short-lived wheals ranging from a few millimeters to several centimeters in diameter which are accompanied by severe itching which is usually worse in the evening or night-time.[23] Standard licensed doses of H1-antihistamines are often ineffective in completely relieving symptoms in many patients for whom increasing the dosage up to four-fold is recommended.[19,24,25] Thus, it is clear that the attributes that dermatologists seek when choosing an H1-antihistamine are: Good efficacy, a rapid onset of action, a long duration of action, and freedom from unwanted effects. Although some of these attributes may be predicted from preclinical and pharmacokinetic studies, it is only in the clinical environment that they may be definitively established.

Eficacia

Two factors determine the efficacy of an H1-antihistamine: The affinity of the drug for H1-receptors (absolute potency) and the concentration of the drug at the sites of the H1-receptors. The affinity of an H1-antihistamine for H1-receptors is determined in vitro in preclinical studies. Comparing the three most recently developed drugs, desloratadine is the most potent antihistamine (Ki: 0.4 nM) followed by levocetirizine (Ki: 3 nM) and fexofenadine (Ki: 10 nM) (the lower the concentration, the higher the potency). The drug concentrations at its site of action could, theoretically, be calculated from its apparent volume of distribution (Vd) which are

5.6 l/kg for desloratadine, levocetirizine, and fexofenadine, respectively.[26] However, Vd does not take into account other factors which influence local tissue concentrations en vivo, such as absorption, metabolism, and plasma binding. In the study of Gillard and colleagues,[27] concentrations of unbound drug in the plasma rather than Vd were used to calculate receptor occupancy, a theoretical indicator of effectiveness en vivo [ Table 2 ]. The validity of these calculations of receptor occupancy is confirmed by the relative inhibition of wheal and flare responses by these drugs.[26,28�]

Tabla 2

Comparison of receptor occupancy for desloratadine, fexofenadine, and levocetirizine with inhibition of histamine-induced wheal and flare responses 4 and 24 h after drug administration

Speed of onset of action and duration of action

The speed of onset of action of a drug is often equated to the rate of its oral absorption and its duration of action by its plasma concentration. However, this is not strictly correct as seen from Figure 2 . In this study, in children,[31,32] plasma concentrations of drug are near maximum by 30 min and yet it takes a further 1½ h for the drug to diffuse into the extravascular space to produce a maximal clinical effect. In adults, the maximal inhibition of the flare response is

4 h for levocetirizine, fexofenadine, and desloratadine[28,30,33] but may be longer for drugs, such as loratadine and ebastine, which require metabolism to produce their active moiety.[28]

Diagrammatic representation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of levocetirizine for a single oral dose of levocetirizine[31,32]

Figure 2 also shows that the duration of action of levocetirizine in inhibiting the histamine-induced flare response is also much longer than would be predicted from a knowledge of its plasma concentration.[31,32] This is presumably to “trapping” of the drug by its strong and long-lasting binding to histamine H1-receptors.[8] Although less active in the wheal and flare test, desloratadine has a similarly long duration of action.[33] However, the duration of action of fexofenadine, calculated as the time for the wheal to remain inhibited by at least 70%, is less prolonged being 8.5 h for 120 mg fexofenadine compared with 19 h for cetirizine.[34] The primary reason for the shorter duration of action of fexofenadine is that it is actively secreted into the intestine and urine by P-glycoprotein.[35]

Elimination

The metabolism and elimination of H1-antihistamines have been extensively reviewed elsewhere[26,36] and will be only briefly summarized here. Cetirizine and levocetirizine are not metabolized and are excreted primarily unchanged in the urine.[26] Desloratadine undergoes extensive metabolism in liver. Although this gives the potential for drug𠄽rug interactions, no significant interactions have been reported[36] Fexofenadine, which is also minimally metabolized, is excreted primarily in the feces following its active secretion into the intestine under the influence of active drug transporting molecules.[36] This gives the potential for interactions with agents, such as grapefruit juice and St Johns Wort, which inhibit these transporters. Although plasma concentrations of fexofenadine may be increased by these agents, no significant resulting adverse reactions have been reported.[36]

Unwanted effects

Somnolence

A major reason for the reduced penetration of second-generation H1-antihistamines into the brain is because their translocation across the blood𠄻rain barrier is under the control of active transporter proteins, of which the ATP-dependent efflux pump, P-glycoprotein, is the best known.[37,38] It also became apparent that antihistamines differ in their substrate specificity for P-glycoprotein, fexofenadine being a particularly good substrate.[39] In the brain, the H1-receptor occupancy of fexofenadine assessed using positron emission tomography (PET) scanning is negligible, π.1%, and, in psychomotor tests, fexofenadine is not significantly different from placebo.[40] Furthermore, fexofenadine has been shown to be devoid of central nervous effects even at supraclinical doses, up to 360 mg.[41]

Although fexofenadine is devoid of CNS effects, many other second-generation H1-antihistamines still penetrate the brain to a small extent where they have the potential to cause some degree of drowsiness or somnolence, particularly when used in higher doses. For example, PET scanning of the human brain has shown that a single oral doses of 10 mg and 20 mg cetirizine caused 12.5% and 25.2% occupancy of the H1-receptors in prefrontal and cingulate cortices, respectively.[42] These results would explain the repeated clinical findings that the incidence of drowsiness or fatigue is greater with cetirizine than with placebo.[43�] Recent publications have suggested that, at manufacturers’ recommended doses, levocetirizine is less sedative than cetirizine[47] and desloratadine causes negligible somnolence. [36,48] However, it should be pointed out that “mean results” do not reveal everything as some patients may show considerable somnolence, whereas others are unaffected.

Cardiotoxicity

The propensity of astemizole and terfenadine, to block the IKr current, to prolong the QT interval, and to potentially cause serious polymorphic ventricular arrhythmias such as torsades de pointes is well documented.[6,49] These two drugs are no longer approved by regulatory agencies in most countries. In addition, some first-generation H1-antihistamines, such as promethazine,[50] brompheniramine,[51] and diphenhydramine,[52] may also be associated with a prolonged QTc and cardiac arrhythmias when taken in large doses or overdoses. No clinically significant cardiac effects have been reported for the second-generation H1-antihistamines: Loratadine, fexofenadine, mizolastine, ebastine, azelastine, cetirizine, desloratadine, and levocetirizine.[53�]


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