Información

¿Cómo es el VIH evolutivamente viable a pesar de su extrema virulencia?

¿Cómo es el VIH evolutivamente viable a pesar de su extrema virulencia?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

¿Cómo sobrevive el VIH a la selección natural? ¿Y cómo ha logrado matar mucho más que cualquier otro virus no transmitido por el aire en la historia registrada?


El virus de la inmunodeficiencia humana es una forma mutada del virus de la inmunodeficiencia de los simios. En los simios (simios y monos, sin incluir a los humanos), el VIS no es patógeno, en la mayoría de los casos, sin embargo, cuando la forma mutada dio el salto a los humanos, se volvió altamente contagiosa y virulenta. Puede encontrar una descripción básica en el artículo de wikipedia aquí: Virus de inmunodeficiencia de simios.

En cuanto a su segunda pregunta, probablemente diría que la influenza ha matado a más humanos en total que el VIH, por lo que tendría que proporcionar una referencia para su afirmación.

Sin embargo, debido a que el VIH es un retrovirus que se incorpora al genoma de las células inmunes de su huésped, puede sobrevivir en el cuerpo durante largos períodos de tiempo en un estado inactivo. Es posible que una persona no sepa que está infectada durante meses o años y puede transmitir el virus a otras personas. Los virus de muerte lenta como el VIH son muy peligrosos, ya que pueden transmitirse a grandes sectores de la población antes de que la gente se dé cuenta de que están enfermos.

Actualizar:

Según los comentarios, puede haber una mala interpretación del término virulencia. De la definición del título de materia médica (DeCS) del Instituto Karolinska:

El grado de patogenicidad dentro de un grupo o especie de microorganismos o virus según lo indicado por las tasas de letalidad y /o la capacidad del organismo para invadir los tejidos del huésped. La capacidad patógena de un organismo está determinada por sus FACTORES DE VIRULENCIA.
-El Instituto Karolinska; Virulencia

El énfasis es mío, pero la virulencia también se refiere a la capacidad del virus para infectar a su anfitrión, y no necesariamente conduce a la muerte del anfitrión. El virus que causa el resfriado común es muy virulento, pero para casi toda la población humana no causa más que malestar.

Un virus como el Ébola, por otro lado, es muy virulento en ambos sentidos del término. La razón por la que hay muchos menos casos de ébola es que mata al huésped humano tan rápidamente que, en promedio, una persona afectada solo infectará a otras dos personas, principalmente porque las víctimas 1) mueren rápidamente, 2) solo son contagiosas después de que los síntomas se manifiestan, y 3) requiere contacto directo con los fluidos corporales de la persona infectada.

Contraste eso con la influenza, que una sola persona puede infectar a decenas a cientos de personas y es contagiosa antes de que muestren síntomas y la propaguen por contacto casual, o como se indicó anteriormente, con el VIH, donde una persona puede ser contagiosa durante semanas, meses o meses. incluso años antes de que se den cuenta de que están infectados, y ven por qué el VIH es muy sostenible en la población humana.

El VIH también tiene el arma adicional en su arsenal de que puede permanecer inactivo en las células durante largos períodos de tiempo para escapar de la detección del sistema inmunológico del huésped, y a medida que la enfermedad ataca y mata las células inmunitarias, cuando el virus inactivo se activa de nuevo allí. hay muchas menos células especializadas para abordar la infección activa.

Otra cosa es la comorbilidad con otras enfermedades que a menudo resulta en la muerte de un paciente con infección por VIH. El SIDA es el resultado de otras enfermedades que tienen la oportunidad de pasar desapercibidas después de que el VIH ha diezmado el sistema inmunológico del huésped.


Historia del VIH / SIDA

El SIDA es causado por un virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que se originó en primates no humanos en África central y occidental. Si bien varios subgrupos del virus adquirieron infectividad humana en diferentes momentos, la pandemia mundial tuvo su origen en la aparición de una cepa específica, el subgrupo M del VIH-1, en Léopoldville en el Congo Belga (ahora Kinshasa en la República Democrática del Congo) en la década de 1920. [1]

Hay dos tipos de VIH: VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es más virulento, se transmite fácilmente y es la causa de la gran mayoría de las infecciones por el VIH en todo el mundo. [2] La cepa pandémica del VIH-1 está estrechamente relacionada con un virus que se encuentra en los chimpancés de la subespecie. Pan troglodytes troglodytes, que viven en los bosques de las naciones centroafricanas de Camerún, Guinea Ecuatorial, Gabón, la República del Congo (o Congo-Brazzaville) y la República Centroafricana. El VIH-2 es menos transmisible y se limita en gran medida a África occidental, junto con su pariente más cercano, un virus del mangabey hollín (Cercocebus atys atys), un mono del Viejo Mundo que habita en el sur de Senegal, Guinea-Bissau, Guinea, Sierra Leona, Liberia y el oeste de Costa de Marfil. [2] [3]


Abstracto

La existencia de reservorios de larga duración de células T CD4 + infectadas de forma latente es la principal barrera para curar el VIH, y se ha estudiado ampliamente desde este punto de vista. Sin embargo, el efecto de estos reservorios sobre la dinámica evolutiva del virus ha recibido poca atención. Aquí, presentamos un modelo de cuasiespecies dentro del hospedador que incorpora un reservorio de larga vida, que luego anidamos en un modelo epidemiológico de la dinámica del VIH. Para valores de parámetros biológicamente plausibles, encontramos que la presencia de un reservorio latente puede retrasar severamente la dinámica evolutiva dentro de un solo huésped, con retrasos más prolongados asociados con tamaños de reservorio relativo más grandes y / o proliferación homeostática de células dentro del reservorio. Estos retrasos pueden cambiar fundamentalmente la dinámica del virus a escala epidemiológica. En particular, el retraso en la dinámica evolutiva dentro del hospedador puede ser suficiente para que el virus desarrolle cargas virales intermedias consistentes con maximizar la transmisión, como se observa, y no las cargas virales muy altas que los modelos previos han predicho, un efecto que puede ser aún mayor. mejorado si se transmiten preferentemente virus similares a los que inician la infección. Estos resultados dependen en gran medida de las características intrahospitalarias, como el tamaño relativo del reservorio, observándose la evolución de las cargas virales intermedias solo cuando la dinámica intrahospitalaria se retrasa lo suficiente. En conclusión, argumentamos que el reservorio latente tiene papeles importantes, y hasta ahora subestimados, en la evolución viral tanto dentro como entre hospedadores.


Referencias

Horton, R.E., McLaren, P.J., Fowke, K., Kimani, J. & amp Ball, T.B. Cohortes para el estudio de individuos expuestos al VIH-1 pero no infectados: beneficios y limitaciones. J. Infect. Dis. 202 (suplemento 3), S377 – S381 (2010).

An, P. y Winkler, C.A. Genes del huésped asociados con el VIH / SIDA: avances en el descubrimiento de genes. Trends Genet. 26, 119–131 (2010).

Lane, J. y col. Un estudio de asociación de todo el genoma de la resistencia a la infección por VIH en personas no infectadas con hemofilia A altamente expuestas. Tararear. Mol. Gineta. 22, 1903–1910 (2013).

McLaren, P.J. et al. Estudio de asociación de variantes genéticas comunes y adquisición de VIH-1 en 6.300 casos infectados y 7.200 controles. PLoS Pathog. 9, e1003515 (2013).

Gurdasani, D. et al. Una revisión sistemática de las definiciones de fenotipos extremos de control y progresión del VIH. SIDA 28, 149–162 (2014).

Kaslow, R.A. et al. Influencia de combinaciones de genes del complejo principal de histocompatibilidad humano en el curso de la infección por VIH-1. Nat. Medicina. 2, 405–411 (1996).

Carrington, M. y col. HLA y VIH-1: ventaja heterocigota y desventaja B * 35-Cw * 04. Ciencias 283, 1748–1752 (1999).

Gao, X. y col. Efecto de un cambio de un solo aminoácido en las moléculas del MHC de clase I sobre la velocidad de progresión al SIDA. N. Engl. J. Med. 344, 1668–1675 (2001).

Keet, I.P. et al. Asociaciones consistentes de HLA de clase I y II y productos de genes transportadores con la progresión de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 en hombres homosexuales. J. Infect. Dis. 180, 299–309 (1999).

Martín, M.P. & amp Carrington, M. Inmunogenética de la enfermedad por VIH. Immunol. Rvdo. 254, 245–264 (2013).

Fellay, J. y col. Variación genética común y control del VIH-1 en humanos. PLoS Genet. 5, e1000791 (2009).

Pereyra, F. et al. Los principales determinantes genéticos del control del VIH-1 afectan la presentación del péptido HLA de clase I. Ciencias 330, 1551–1557 (2010).

Carrington, M., Bashirova, A.A. & amp McLaren, P.J. En espera: genética del huésped para el control del VIH. SIDA 27, 2831–2839 (2013).

Pyo, C.W. et al. Las estructuras recombinantes se expanden y contraen la diversificación inter e intragénica en el locus KIR. BMC Genomics 14, 89 (2013).

Fellay, J. y col. Un estudio de asociación de genoma completo de los principales determinantes del control del VIH-1 por parte del huésped. Ciencias 317, 944–947 (2007). Este es el primer estudio de asociación de todo el genoma sobre un rasgo de una enfermedad infecciosa. Este estudio demuestra que la variación en la región del MHC es la principal influencia genética del huésped en el resultado del VIH en un cribado imparcial de todo el genoma..

Migueles, S.A. et al. HLA B * 5701 está altamente asociado con la restricción de la replicación del virus en un subgrupo de no progresores a largo plazo infectados por el VIH. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 97, 2709–2714 (2000).

Jia, X. y col. Imputación de polimorfismos de aminoácidos en antígenos leucocitarios humanos. Más uno 8, e64683 (2013).

Dunstan, S.J. et al. Variación en HLA-DRB1 está asociado con la resistencia a la fiebre entérica. Nat. Gineta. 46, 1333–1336 (2014).

Patsopoulos, N.A. et al. Mapeo fino de la asociación genética del principal complejo de histocompatibilidad en la esclerosis múltiple: efectos HLA y no HLA. PLoS Genet. 9, e1003926 (2013).

Okada, Y. et al. Mapeo fino de las principales asociaciones del complejo de histocompatibilidad en la psoriasis y sus subtipos clínicos. Soy. J. Hum. Gineta. 95, 162–172 (2014).

Raychaudhuri, S. et al. Cinco aminoácidos en tres proteínas HLA explican la mayor parte de la asociación entre MHC y artritis reumatoide seropositiva. Nat. Gineta. 44, 291–296 (2012).

Extraño, B.E. et al. Genómica poblacional de la expresión génica humana. Nat. Gineta. 39, 1217–1224 (2007).

Thomas, R. y col. La expresión de la superficie celular HLA-C y el control del VIH / SIDA se correlacionan con una variante corriente arriba de HLA-C. Nat. Gineta. 41, 1290–1294 (2009).

Kaufman, J. & amp Salomonsen, J. El "MHC esencial mínimo" revisado: tanto la unión de péptidos como el nivel de expresión en la superficie celular de las moléculas de MHC son polimorfismos seleccionados por patógenos en pollos. Hereditas 127, 67–73 (1997).

Koch, M. y col. Las estructuras de una molécula de MHC de clase I de pollos B21 ilustran la unión de péptidos promiscuos. Inmunidad 27, 885–899 (2007).

Corrah, T.W. et al. Reevaluación de la relación entre el polimorfismo de nucleótido único protector del VIH-1 35 kilobases corriente arriba del gen HLA-C y la expresión de HLA-C en la superficie. J. Virol. 85, 3367–3374 (2011).

Pulit, S.L., Voight, B.F. y de Bakker, P.I. Los estudios de asociación genética multiétnica mejoran el poder para el descubrimiento de locus. Más uno 5, e12600 (2010).

Apps, R. et al. Influencia del nivel de expresión de HLA-C en el control del VIH. Ciencias 340, 87–91 (2013). Los autores determinan la dinámica de expresión de la superficie celular de todos los alotipos HLA-C clásicos comunes. . Teniendo en cuenta el desequilibrio de ligamiento con efectos alélicos conocidos en HLA-A y HLA-B, demuestran un impacto independiente del nivel de expresión de HLA-C en el control del VIH.

Kulkarni, S. et al. Regulación diferencial de microARN de la expresión de HLA-C y su asociación con el control del VIH. Naturaleza 472, 495–498 (2011).

Kulkarni, S. et al. Interacción genética entre HLA-C y MIR148A en el control del VIH y la enfermedad de Crohn. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 110, 20705–20710 (2013).

Blais, M.E. et al. La alta frecuencia de mutaciones del VIH asociadas con HLA-C sugiere una mayor presión selectiva de CTL restringidos a HLA-C asociada con un polimorfismo protector del SIDA. J. Immunol. 188, 4663–4670 (2012).

Kiepiela, P. et al. Influencia dominante del HLA-B en la mediación de la posible evolución conjunta del VIH y el HLA. Naturaleza 432, 769–775 (2004).

Kiepiela, P. et al. Las respuestas de las células T CD8 + a diferentes proteínas del VIH tienen asociaciones discordantes con la carga viral. Nat. Medicina. 13, 46–53 (2007).

Petersdorf, E.W. et al. Los niveles de expresión de HLA-C definen los desajustes permisibles en el trasplante de células hematopoyéticas. Sangre 124, 3996–4003 (2014).

Thomas, R. y col. Una nueva variante que marca los niveles de expresión de HLA-DP predice la recuperación de la infección por el virus de la hepatitis B. J. Virol. 86, 6979–6985 (2012).

Duggal, P. et al. Estudio de asociación de todo el genoma de la resolución espontánea de la infección por el virus de la hepatitis C: datos de múltiples cohortes. Ana. Interno. Medicina. 158, 235–245 (2013).

Wissemann, W.T. et al. Asociación de la enfermedad de Parkinson con variantes estructurales y reguladoras en la región HLA. Soy. J. Hum. Gineta. 93, 984–993 (2013).

Reits, E.A. et al. La radiación modula el repertorio de péptidos, mejora la expresión del MHC de clase I e induce una inmunoterapia antitumoral satisfactoria. J. Exp. Medicina. 203, 1259–1271 (2006).

Faroudi, M. y col. Sinapsis lítica versus estimulante en la interacción linfocito T citotóxico / célula diana: manifestación de un umbral de activación dual. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 100, 14145–14150 (2003).

Stahl, E.A. et al. Análisis de inferencia bayesiana de la arquitectura poligénica de la artritis reumatoide. Nat. Gineta. 44, 483–489 (2012).

Yang, J. y col. Los SNP comunes explican una gran proporción de la heredabilidad de la altura humana. Nat. Gineta. 42, 565–569 (2010). La heredabilidad perdida es la proporción de variabilidad de rasgos que se sabe que es atribuible a efectos genéticos que no ha sido explicada por GWAS. Usando la altura humana como modelo, los autores describen un método para cuantificar la heredabilidad explicada por todos los SNP comunes y muestran que esto explica una gran fracción de la heredabilidad faltante..

Gusev, A. y col. Partición de la heredabilidad de variantes reguladoras y específicas de tipo celular en 11 enfermedades comunes. Soy. J. Hum. Gineta. 95, 535–552 (2014).

Carlson, J.M. et al. Transmisión del VIH. Sesgo de selección en el cuello de botella de la transmisión heterosexual del VIH-1. Ciencias 345, 1254031 doi: 10.1126 / science.1254031 (2014).

Fraser, C. y col. Virulencia y patogenia de la infección por VIH-1: una perspectiva evolutiva. Ciencias 343, 1243727 doi: 10.1126 / science.1243727 (2014).

Fraser, C., Hollingsworth, T.D., Chapman, R., de Wolf, F. y Hanage, W.P. Variación de la carga viral del punto de ajuste del VIH-1: análisis epidemiológico y una hipótesis evolutiva. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 104, 17441–17446 (2007).

van Dorp, C.H., van Boven, M. & amp de Boer, R.J. El modelo inmunoepidemiológico del VIH-1 predice una alta heredabilidad de la carga de virus de punto de ajuste, mientras que la selección para el escape de CTL domina la evolución de la virulencia. PLoS Comput. Biol. 10, e1003899 (2014).

Bartha, I. et al. Un análisis de genoma a genoma de las asociaciones entre la variación genética humana, la diversidad de la secuencia del VIH-1 y el control viral. Elife 2, e01123 (2013). En un análisis combinado de la genética del huésped y del patógeno, los autores utilizan la diversidad de secuencias del VIH como fenotipo en múltiples GWAS. Los autores demostraron que el uso de sitios de escape viral como fenotipo intermedio era más poderoso que el uso de marcadores clínicos de progresión de la enfermedad para detectar asociaciones de HLA..

Mackelprang, R.D. et al. Anfitrión determinantes genéticos y virales del punto de ajuste del ARN del VIH-1 entre los seroconvertidores del VIH-1 del África subsahariana. J. Virol. 89, 2104–2111 (2015).

Frater, A.J. et al. Las respuestas efectivas de las células T seleccionan mutantes del virus de la inmunodeficiencia humana y ralentizan la progresión de la enfermedad. J. Virol. 81, 6742–6751 (2007).

Leslie, A.J. et al. Evolución del VIH: los CTL escapan a la mutación y se revierten después de la transmisión. Nat. Medicina. 10, 282–289 (2004).

Martinez-Picado, J. et al. Costo de aptitud de las mutaciones de escape en p24 Gag en asociación con el control del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. J. Virol. 80, 3617–3623 (2006).

Schneidewind, A. et al. El escape de la respuesta de linfocitos T citotóxicos restringidos por HLA-B27 dominante en Gag se asocia con una reducción drástica en la replicación del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. J. Virol. 81, 12382–12393 (2007).

Kawashima, Y. et al. Adaptación del VIH-1 al antígeno leucocitario humano de clase I. Naturaleza 458, 641–645 (2009). En un estudio de la diversidad del VIH en múltiples regiones geográficas, los autores muestran una correlación entre la frecuencia de mutaciones de escape viral y los alelos HLA restrictivos. Esta adaptación resultó en la pérdida del efecto protector de HLA-B * 51 en una muestra japonesa a lo largo del tiempo.

Cotton, L.A. et al. Impacto genotípico y funcional de la adaptación del VIH-1 a su población huésped durante la epidemia de América del Norte. PLoS Genet. 10, e1004295 (2014).

Payne, R. y col. Impacto de la adaptación al VIH impulsada por HLA sobre la virulencia en poblaciones de alta seroprevalencia del VIH. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 111, E5393 – E5400 (2014).

Herbeck, J.T. et al. ¿Está cambiando la virulencia del VIH? Un metaanálisis de las tendencias en los marcadores de pronóstico de la progresión y transmisión de la enfermedad del VIH. SIDA 26, 193–205 (2012).

Regoes, R.R. et al. Desenredar la tolerancia y la resistencia humanas contra el VIH. PLoS Biol. 12, e1001951 (2014).

Abecasis, G.R. et al. Un mapa de la variación del genoma humano a partir de la secuenciación a escala poblacional. Naturaleza 467, 1061–1073 (2010).

Jägger, S. et al. Panorama mundial de los complejos proteicos humanos-VIH. Naturaleza 481, 365–370 (2012).

Zhu, J. y col. Identificación completa de moduladores del hospedador de la replicación del VIH-1 utilizando múltiples reactivos de iARN ortólogos. Informes de celda 9, 752–766 (2014).

Akashi, H., Osada, N. & amp Ohta, T. Selección débil y evolución de proteínas. Genética 192, 15–31 (2012).

Farzadegan, H. et al. Diferencias de sexo en la carga viral del VIH-1 y progresión al SIDA. Lanceta 352, 1510–1514 (1998).

Sterling, T.R. et al. Diferencias de sexo en los niveles de ARN longitudinal del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 entre los seroconvertidores. J. Infect. Dis. 180, 666–672 (1999).

Konttinen, Y.T., Hanninen, A. & amp Fuellen, G. Células dendríticas plasmacitoides, centinelas con cara de Janus: progesterona, ¿culpable o inocente? Inmunoterapia 1, 929–931 (2009).

Kiezun, A. et al. Secuenciación del exoma y base genética de rasgos complejos. Nat. Gineta. 44, 623–630 (2012).

MacArthur, D.G. et al. Directrices para investigar la causalidad de las variantes de secuencia en enfermedades humanas. Naturaleza 508, 469–476 (2014).

Chang, J. y col. Los polimorfismos en el factor regulador de interferón 7 reducen las respuestas de interferón alfa de las células dendríticas plasmocitoides al VIH-1. SIDA 25, 715–717 (2011).

Lodi, S. y col. Control inmunovirológico 24 meses después de la interrupción del tratamiento antirretroviral iniciado cerca de la seroconversión del VIH. Arco. Interno. Medicina. 172, 1252–1255 (2012).

Sáez-Cirión, A. et al. Controladores del VIH-1 postratamiento con una remisión virológica a largo plazo después de la interrupción de la terapia antirretroviral iniciada temprano Estudio ANRS VISCONTI. PLoS Pathog. 9, e1003211 (2013).

Ge, D. y col. La variación genética en IL28B predice el aclaramiento viral inducido por el tratamiento de la hepatitis C. Naturaleza 461, 399–401 (2009).

Prentice, H.A. et al. HLA clase I, KIR y diversidad de SNP en todo el genoma en el ensayo clínico de la vacuna contra el VIH de fase 3 tailandesa RV144. Inmunogenética 66, 299–310 (2014).

Deeks, S.G. y Amp Walker, B.D. Controladores del virus de la inmunodeficiencia humana: mecanismos de control duradero del virus en ausencia de terapia antirretroviral. Inmunidad 27, 406–416 (2007).

Bartha, I., McLaren, P.J., Ciuffi, A., Fellay, J. & amp Telenti, A. GuavaH: un compendio de datos genómicos del huésped en la biología y la enfermedad del VIH. Retrovirología 11, 6 (2014).


Discusión

La transmisión del VIH a través de artrópodos fue una gran preocupación tras el descubrimiento de este virus. Los experimentos y los datos epidemiológicos han demostrado inequívocamente, sin embargo, que tal transmisión de vectores no ocurre a un nivel significativo, y varios aspectos de la biología del VIH han sido implicados como razones próximas (Bockarie y Paru 1996). Sin embargo, estas razones no ofrecen una explicación de por qué la transmisión vectorial no ha evolucionado y, como señala Weiss (2001), deberíamos considerar seriamente si tal evolución podría ocurrir en el futuro (para un resumen, consulte la Tabla 1).

Evidencia de la capacidad del VIH para la transmisión de vectores Evidencia de transmisión de vectores en virus relacionados Evidencia de restricción genética ¿Por qué la falta de transmisión vectorial?
Mecanismo de transmisión vectorial El vector mecánico actúa únicamente como medio de transporte físico de partículas virales. El VIH permanece viable durante un tiempo considerable en las garrapatas (Humphrey-Smith y Chastel 1988 Humphrey-Smith et al. 1993) y C. hemipterus (Webb y col. 1989). En el virus de la leucemia bovina, el virus de la leucemia murina Friend, el virus de la anemia infecciosa equina (Foil e Issel 1991 Humphrey-Smith et al. 1993). Datos no consistentes con una restricción genética. Selectivamente desventajoso ya que requiere niveles más altos de viremia, lo que resulta en una aparición más rápida del SIDA.
El virus biológico se replica dentro del vector. Poca evidencia de replicación dentro de vectores potenciales (Srinivasan et al. 1987). Sin evidencia (Foil e Issel 1991 Kuno 2004 Kuno y Chang 2005 Webb et al.1989) Los datos son consistentes con una restricción genética. Compensación genética entre la replicación en un huésped humano y un insecto vector.

Los datos existentes sugieren que la falta de transmisión mecánica por vectores en el VIH no se debe a limitaciones genéticas. Si bien las limitaciones ecológicas, como el número de vectores y las tasas de picaduras, pueden limitar la transmisión del vector en determinadas zonas, es probable que estas limitaciones no expliquen por qué el VIH no ha desarrollado esta forma de transmisión en zonas donde las enfermedades transmitidas por vectores (por ejemplo, la malaria) son endémicas. Más bien, presumiblemente debe haber una razón por la cual dicha transmisión sea selectivamente desventajosa en el VIH. Los cálculos presentados anteriormente ofrecen una posibilidad. La transmisión mecánica eficaz del vector sólo se puede lograr mediante la evolución de niveles más altos de viremia, y esto también da como resultado una aparición más rápida del SIDA. Esto reduce la duración durante la cual tales cepas pueden transmitirse de un ser humano infectado, más de lo que compensa la aparición de la transmisión por vector. También es posible que haya transcurrido un tiempo insuficiente para que se produzca la evolución de la transmisión vectorial, pero nuestros cálculos sugieren que esta no es una posibilidad muy convincente.

Por otro lado, los datos existentes concuerdan en gran medida con la hipótesis de que la transmisión por vectores biológicos no ha evolucionado en el VIH debido a limitaciones genéticas. Al mismo tiempo, no es posible descartar una explicación selectiva. En particular, si existe un equilibrio genético entre la replicación eficiente en humanos y la replicación en vectores artrópodos, entonces un conflicto entre la selección que favorece la replicación efectiva en humanos y la selección que favorece la transmisión de artrópodos entre humanos puede prevenir fácilmente la evolución de la transmisión biológica. Esto es particularmente probable cuando la tasa de mutación del virus es alta y, por lo tanto, podría proporcionar una explicación de la falta de transmisión de vectores biológicos en todos los retrovirus.

Nuestro análisis también podría ampliarse para incluir otras formas de transmisión, por ejemplo, la transmisión de agujas (ver Bruneau et al. 1997 para conocer la eficiencia de los programas de intercambio de agujas). Varias consecuencias evolutivas de esto son posibles dependiendo tanto del nivel de viremia requerido para que ocurra dicha transmisión como de la tasa de transmisión resultante. Por ejemplo, si la transmisión por aguja se puede lograr con una viremia menor que la transmisión sexual, y si esto conduce a una tasa de transmisión suficientemente alta, se podrían favorecer cepas menos virulentas. Por el contrario, si la transmisión por aguja requiere una alta viremia y conduce a una tasa de transmisión suficientemente alta, se favorecerían cepas más virulentas. La única situación en la que el uso mejorado de agujas podría conducir a la evolución de la transmisión por vectores sería si la transmisión eficaz por agujas requiere una viremia cercana a la de la transmisión por vectores, mientras que conduce a una tasa de transmisión mucho más alta que la transmisión por vectores. De esta manera, las cepas con alta viremia podrían mantenerse en la población a través de la transmisión por aguja, y la transmisión por vectores se produciría en gran parte como un subproducto.

Nuestras conclusiones en este artículo son necesariamente especulativas, pero tal especulación es una parte necesaria de las etapas iniciales de cualquier investigación. Uno de nuestros objetivos es estimular la investigación futura sobre la biología evolutiva de la transmisión del VIH. A partir de los resultados presentados aquí, se podrían tomar varias direcciones diferentes para fundamentar estas ideas evolutivas con más firmeza en datos empíricos. Una posibilidad sería examinar más de cerca la transmisión mecánica de vectores en virus de inmunodeficiencia de otras especies. Por ejemplo, sería de enorme utilidad contar con más datos sobre los patrones epidemiológicos del VIS y su potencial para rutas alternativas de transmisión. Dado que se cree que el VIS es el ancestro evolutivo del VIH, sería muy interesante saber si la historia evolutiva más larga que ha tenido con su anfitrión ha dado lugar a diferentes patrones de transmisión. Hasta donde sabemos, no existen estudios empíricos que prueben el potencial de transmisión vectorial del VIS. Otro enfoque fructífero podría ser realizar experimentos de selección artificial con VIH en cultivo de tejidos de artrópodos. Los experimentos han demostrado que el VIH actualmente no puede replicarse significativamente en células de artrópodos, pero ningún estudio que sepamos ha intentado seleccionar la evolución de la replicación del VIH en tales células. Uno podría incluso imaginarse haciendo tales experimentos con cultivos de células de mamíferos y artrópodos para determinar la compensación evolutiva que se postula aquí que realmente ocurre.

En última instancia, se necesitarán experimentos innovadores y estudios empíricos para ampliar los límites de nuestro conocimiento sobre el VIH y el uso de la biología evolutiva como una herramienta poderosa para diseñar estrategias de intervención sensatas. Este tipo de estudios están comenzando a aparecer para otros aspectos de la biología del VIH (por ejemplo, ver Müller et al. 2006 para un análisis evolutivo interesante de la virulencia del VIH) pero sería útil más trabajo sobre la biología de la transmisión. Por ejemplo, si una investigación empírica adicional validara la hipótesis presentada aquí, que la transmisión mecánica por vectores no ha evolucionado debido a sus costos de mortalidad asociados, esto tendría implicaciones importantes sobre cómo intentamos detener la propagación del VIH. Estrategias como el uso de preservativos, si bien son beneficiosas para reducir el alcance de la transmisión sexual, podrían aumentar así el beneficio relativo de la transmisión por vectores. potencialmente resultando en la evolución de esta nueva vía de transmisión. El uso de antibióticos contra patógenos bacterianos claramente ha demostrado el hecho de que los patógenos pueden desarrollar fácilmente los medios para eludir nuestras medidas de control, y no hay razón para esperar que las cosas sean diferentes para otras medidas de control. El uso de medicación antiviral, por otro lado, no solo reduce la transmisión sexual sino también el nivel de viremia y, por lo tanto, presumiblemente no movería el equilibrio selectivo más hacia la transmisión por vectores. Sin embargo, solo haciendo este tipo de preguntas tendremos la oportunidad de prevenir resultados adversos en el futuro.

Por último, la cuestión de la transmisión por vectores biológicos que se aborda aquí es realmente un caso especial de la cuestión más general de la evolución de la gama de huéspedes de un patógeno. ¿Por qué algunos patógenos tienen un rango de hospedadores taxonómicos relativamente amplio mientras que otros son mucho más conservadores? Esta sigue siendo una cuestión interesante e importante en la ecología evolutiva de los parásitos (Poulin 2007) y hay algunos resultados teóricos que predicen cuándo podríamos esperar resultados diferentes (Gandon 2004). Desde el punto de vista de las enfermedades humanas, esto también es claramente una cuestión importante, ya que las enfermedades emergentes, como la influenza pandémica, son precisamente casos en los que un patógeno desarrolla un rango de hospedadores diferente. Una mejor comprensión de la biología evolutiva de los rangos de hospedadores de parásitos es un objetivo importante para la investigación futura.


Marx, A. & amp Alian, A. El camino menos transitado: el uso de rutas alternativas por el VIH a través de las vías celulares. J Virol 89, 5204–5212, doi: 10.1128 / JVI.03684-14 (2015).

Socolich, M. et al. Información evolutiva para especificar un pliegue proteico. Nature 437, 512-518, doi: 10.1038 / nature03991 (2005).

Kowarsch, A., Fuchs, A., Frishman, D. & amp Pagel, P. Mutaciones correlacionadas: un sello distintivo de las sustituciones de aminoácidos fenotípicos. Plos Comput Biol 6, doi: 10.1371 / journal.pcbi.1000923 (2010).

Marx, A. & amp Alian, A. Redirigir la resistencia: escapar de la restricción mediante vías celulares alternativas. Trends Microbiol 23, 595–597, doi: 10.1016 / j.tim.2015.08.005 (2015).

Ovchinnikov, S. et al. Determinación a gran escala de estructuras proteicas previamente no resueltas utilizando información evolutiva. Elife 4, doi: 10.7554 / eLife.09248 (2015).

Jacob, E., Unger, R. & amp Horovitz, A. La información a nivel de codón mejora las predicciones de contactos entre residuos en proteínas mediante análisis de mutaciones correlacionadas. Elife 4, doi: 10.7554 / eLife.08932 (2015).

Li, G. y col. Conservación funcional de HIV-1 Gag: implicaciones para el diseño racional de fármacos. Retrovirology 10, 126, doi: 10.1186 / 1742-4690-10-126 (2013).

Flynn, W. F. y col. La secuenciación profunda de aislamientos de pacientes con VIH resistentes a inhibidores de proteasa revela patrones de mutaciones correlacionadas en Gag y proteasa. Plos Comput Biol 11, e1004249, doi: 10.1371 / journal.pcbi.1004249 (2015).

Le Sage, V., Mouland, A. J. & amp Valiente-Echeverria, F. Roles de la cápside del VIH-1 en la replicación viral y la evasión inmune. Virus Res 193, 116-129, doi: 10.1016 / j.virusres.2014.07.010 (2014).

Campbell, E. M. & amp Hope, T. J. Cápside del VIH-1: el actor clave multifacético en la infección por VIH-1. Nat Rev Microbiol 13, 471–483, doi: 10.1038 / nrmicro3503 (2015).

Gallay, P. A. et al. Correlación de la resistencia natural del VIH-1 a DEB025 con polimorfismos de aminoácidos de la cápside. Virus 5, 981–997, doi: 10.3390 / v5030981 (2013).

Dahirel, V. y col. La vinculación coordinada de la evolución del VIH revela regiones de vulnerabilidad inmunológica. Proc Natl Acad Sci USA 108, 11530-11535, doi: 10.1073 / pnas.1105315108 (2011).

Kalinina, O. V. et al. Identificación computacional de nuevas interacciones de aminoácidos en VIH Gag a través de evolución correlacionada. Plos One 7, e42468, doi: 10.1371 / journal.pone.0042468 (2012).

Zhao, Y., Wang, Y., Gao, Y., Li, G. & amp Huang, J. El análisis integrado de la coevolución de residuos y las estructuras proteicas capturan sectores proteicos clave en las proteínas del VIH-1. Plos One 10, e0117506, doi: 10.1371 / journal.pone.0117506 (2015).

Shi, J. y col. Las sustituciones compensatorias en la cápside del VIH-1 reducen el costo de aptitud asociado con la resistencia a un inhibidor de molécula pequeña dirigido a la cápside. J Virol 89, 208–219, doi: 10.1128 / JVI.01411-14 (2015).

Zhou, J., Price, A. J., Halambage, U. D., James, L. C. & amp Aiken, C. La resistencia del VIH-1 al inhibidor de dirección de la cápside PF74 da como resultado una dependencia alterada de los factores del huésped necesarios para la entrada nuclear del virus. J Virol 89, 9068-9079, doi: 10.1128 / JVI.00340-15 (2015).

Yang, R. y col. Supresores de segundo sitio de mutaciones de la cápside del VIH-1: restauración de las actividades intracelulares sin corrección de los defectos intrínsecos de estabilidad de la cápside. Retrovirology 9, 30, doi: 10.1186 / 1742-4690-9-30 (2012).

Rihn, S. J. y col. Extrema fragilidad genética de la cápside del VIH-1. Plos Pathog 9, e1003461, doi: 10.1371 / journal.ppat.1003461 (2013).

Rolland, M. y col. Vacunas de elementos conservados del VIH-1: relación entre la conservación de la secuencia y la capacidad de replicación. J Virol 87, 5461-5467, doi: 10.1128 / JVI.03033-12 (2013).

Bienzle, D. FIV en gatos: ¿un modelo útil de VIH en personas? Vet Immunol Immunopathol 159, 171-179, doi: 10.1016 / j.vetimm.2014.02.014 (2014).

Poeschla, E. M. Lentivirus de primates y felinos en la investigación actual sobre inmunidad intrínseca: el gato ha vuelto. Vet Immunol Immunopathol 143, 215–220, doi: 10.1016 / j.vetimm.2011.06.014 (2011).

Galilee, M. & amp Alian, A. La identificación de Phe187 como un determinante de dimerización crucial facilita la cristalización de un dominio central de integrasa retroviral monomérico. Estructura 22, 1512-1519, doi: 10.1016 / j.str.2014.08.001 (2014).

Esteva, M. J., Affranchino, J. L. & amp Gonzalez, S. A. Ensamblaje de mordaza lentiviral analizado mediante la caracterización funcional de virus de inmunodeficiencia de simios quiméricos que expresan diferentes dominios de la proteína de la cápside del virus de inmunodeficiencia felina. Plos One 9, e114299, doi: 10.1371 / journal.pone.0114299 (2014).

Ivanov, D. y col. Dimerización con intercambio de dominio del dominio C-terminal de la cápside del VIH-1. Proc Natl Acad Sci USA 104, 4353–4358, doi: 10.1073 / pnas.0609477104 (2007).

von Schwedler, U. K., Stray, K. M., Garrus, J. E. & amp Sundquist, W. I. Superficies funcionales de la proteína de la cápside del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. J Virol 77, 5439-5450, doi: 10.1128 / JVI.77.9.5439-5450.2003 (2003).

Obal, G. y col. Plasticidad conformacional de una cápside retroviral nativa revelada por cristalografía de rayos X. Science 349, 95–98, doi: 10.1126 / science.aaa5182 (2015).

Bayro, M. J., Chen, B., Yau, W. M. & amp Tycko, R. Variaciones estructurales específicas del sitio que acompañan al ensamblaje tubular de la proteína de la cápside del VIH-1. J Mol Biol 426, 1109-1127, doi: 10.1016 / j.jmb.2013.12.021 (2014).

Pornillos, O., Ganser-Pornillos, B. K., Banumathi, S., Hua, Y. & amp Yeager, M. Estabilización del enlace disulfuro del capsómero hexamérico del virus de la inmunodeficiencia humana. J Mol Biol 401, 985-995, doi: 10.1016 / j.jmb.2010.06.042 (2010).

Ternois, F., Sticht, J., Duquerroy, S., Krausslich, H. G. & amp Rey, F. A. El dominio C-terminal de la proteína de la cápside del VIH-1 en un complejo con un inhibidor del ensamblaje del virus. Nat Struct Mol Biol 12, 678-682, doi: 10.1038 / nsmb967 (2005).

Gres, A. T. et al. Las estructuras cristalinas de rayos X de la proteína de la cápside nativa del VIH-1 revelan una variabilidad conformacional. Science 349, 99–103, doi: 10.1126 / science.aaa5936 (2015).

Liberado, E. O. Ensamblaje, liberación y maduración del VIH-1. Nat Rev Microbiol 13, 484–496, doi: 10.1038 / nrmicro3490 (2015).

Meng, X. et al. La escisión de la proteasa conduce a la formación de una interfaz trímera madura en la cápside del VIH-1. Plos Pathog 8, e1002886, doi: 10.1371 / journal.ppat.1002886 (2012).

Bartonova, V. et al. Residues in the HIV-1 capsid assembly inhibitor binding site are essential for maintaining the assembly-competent quaternary structure of the capsid protein. J Biol Chem 283, 32024–32033, doi: 10.1074/jbc.M804230200 (2008).

Zhao, G. et al. Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics. Nature 497, 643–646, doi: 10.1038/nature12162 (2013).

Minor, W., Cymborowski, M., Otwinowski, Z. & Chruszcz, M. HKL-3000: the integration of data reduction and structure solution--from diffraction images to an initial model in minutes. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 62, 859–866, doi: 10.1107/S0907444906019949 (2006).

McCoy, A. J. et al. Phaser crystallographic software. J Appl Crystallogr 40, 658–674, doi: 10.1107/S0021889807021206 (2007).

Emsley, P., Lohkamp, B., Scott, W. G. & Cowtan, K. Features and development of Coot. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 66, 486–501, doi: 10.1107/S0907444910007493 (2010).

Winn, M. D. et al. Overview of the CCP4 suite and current developments. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 67, 235–242, doi: 10.1107/S0907444910045749 (2011).

Murshudov, G. N. et al. REFMAC5 for the refinement of macromolecular crystal structures. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 67, 355–367, doi: 10.1107/S0907444911001314 (2011).


Opciones de acceso

Obtenga acceso completo a la revista durante 1 año

Todos los precios son precios NETOS.
El IVA se agregará más adelante en el proceso de pago.
El cálculo de impuestos se finalizará durante el pago.

Obtenga acceso a artículos por tiempo limitado o completo en ReadCube.

Todos los precios son precios NETOS.


Pathogenesis-Informed Approaches to Vaccines

Nonviable Brucella vaccines historically have a poor record of success that started with heat-killed Brucella, crude extracts, and then subunit and DNA vaccines. This poor track record is primarily explained by a failure to induce an effective Th1 response comparable with live, attenuated vaccines (LAVs). 91 In contrast, LAVs have a long history of successful use against brucellosis and other intracellular pathogens in laboratory animal models and in target species, such as ruminants. However, given the safety concerns associated with human use, including the threat of persistent infection or reversion to virulence extreme, caution must be used in LAV development.

Prevention of animal disease was found to provide substantial protection against human disease. Historically, the focus of immune protection against Brucella infection in animals has been the use of spontaneously attenuated strains. 92,93 Their stable and effective use in animals over decades was used to justify support for human trials. 94 Three vaccines are used extensively in animals to provide immune protection: B. abortus S19 and RB51 and B. melitensis Rev.1. 95� S19 and Rev.1 are fortuitously attenuated isolates. One strain was obtained accidentally, and the second was obtained after a stepwise process to identify streptomycin-dependent and then streptomycin-independent isolates. The two strains are considered to be smooth (expressing intact LPS with O-polysaccharide) which distinguishes them from RB51, a rough strain lacking the O-polysaccharide. S19 and Rev.1 provide superior protection but exhibit substantial human virulence and cannot be used in gravid female animals. RB51 is considered to be safe for use in gravid females and does not induce O-polysaccharide antibodies that can be used to distinguish field strain-infected from vaccinated animals. Despite well-defined differences in immune potential among these vaccines, no marker or correlate has been identified that can be used to predict immune protection.

Attenuated virulence may be derived from simple point mutations or from genetic rearrangements, including gene deletion. Although the potential for reversion of a mutant that bears a complete gene deletion is already small, the potential for reversion to virulence can be made infinitesimal by the introduction of a secondary mutation. Optimally, the additional mutation would affect the same pathway as the primary mutation, serving only as a backup to prevent reversion, but inducing no additional reduction in virulence or negative effect on protective immunity.

Obviously, care must be taken so that a balance is struck that supports survival sufficiently to enhance immune protection without posing a risk of inducing disease. One approach to this task is encapsulation of the attenuated vaccine strain to release the organism over time and to provide the added advantage of providing a natural booster response. 68,98 This approach uses a vaccine depot from which the attenuated Brucella is gradually released over a 30-day period and significantly enhances immune protection by using highly attenuated LAVs to improve both efficacy and safety. 99 In addition, recent cell biology findings have revealed the dependence of Brucella infection on the UPR, specifically IRE1α. 20,42 This dependence may be exploited in an effort to provide LAVs that provide enhanced immune protection. ER stress and TLR signaling provide a synergistic stimulation of the proinflammatory response. 100 The key to an optimal LAV development strategy is to identify vaccine candidates that fail to restrict the innate immune response and as a result induce an effective adaptive immune response without safety or reversion concerns.


Vaccine-driven virulence evolution: consequences of unbalanced reductions in mortality and transmission and implications for pertussis vaccines

Many vaccines have heterogeneous effects across individuals. Additionally, some vaccines do not prevent infection, but reduce disease-associated mortality and transmission. Both of these factors will alter selection pressures on pathogens and thus shape the evolution of pathogen virulence. We use a mathematical modelling framework to show that (i) the balance of how vaccines reduce transmission versus mortality and (ii) individual variability in protection conferred both shape the evolution of pathogen virulence. Epidemiological (burden of disease) and evolutionary (pathogen virulence) outcomes are both worse when vaccines confer smaller reductions in transmission than in mortality. Furthermore, outcomes are modulated by variability in vaccine effects, with increased variability limiting the extent of virulence evolution but in some cases preventing eradication. These findings are pertinent to current concerns about the global resurgence of pertussis and the efficacy of pertussis vaccines, as the two classes of these vaccines may reduce disease symptoms without preventing infection and differ in their ability to reduce transmission. Furthermore, these findings point to the importance of generating precise predictions for virulence evolution in Bordetella pertussis (and other similar pathogens) by incorporating empirical characterizations of vaccine effects into models capturing the epidemiological details of this system.

1. Introducción

Vaccination is one of the most powerful public health tools available [1]. When vaccines block within and/or between host propagation of pathogens, they provide both individual benefits through their direct protective effects and population benefits ranging from herd immunity to eradication. However, vaccination can fundamentally change the ecology of infectious disease systems and introduce novel selective pressures that drive pathogen evolution, potentially reducing or negating these benefits. Pathogen life-history traits can evolve in response to vaccination when pathogens retain the ability to infect some or all of the host population. One such pathogen life-history trait is virulence, or the rate of disease-associated host death. Virulence evolution has been a general focus in the fields of epidemiology and evolutionary biology [2–4] and has received particular attention in the context of vaccination.

Virulence determines a pathogen's effects on morbidity and mortality, as it describes the aggressiveness of the pathogen's host manipulation strategy [5]. When host death truncates transmission, virulence is inversely proportional to transmission time. Thus, virulence in itself is never adaptive, but it is often maintained as an unavoidable pleiotropic byproduct of transmission. Theoretical and empirical evidence points towards a saturating relationship between virulence and transmission, creating a trade-off that shapes pathogens' life-history strategies [5–8]. This transmission–virulence trade-off has been shown to emerge from within-host processes [9] and is often reflected phenomenologically in population-level evolutionary epidemiological models [10]. In most scenarios, intermediate virulence strategies confer the highest fitness because increased transmission rate comes at the price of increased host mortality and decreased transmission time ([6], equation (2.1)). Here, we define virulence as the rate of disease-associated mortality in hosts with no mortality-blocking immunity, noting that the operational definition of virulence varies between studies and that the term ‘virulence’ itself is sometimes used to describe infectivity rather than aggressiveness in plant systems [5].

Vaccination can drive virulence evolution by inducing forms of immunity that alter the relationship between transmission rate and duration. Some vaccines are thought to have an ‘anti-growth’ effect (‘r2’ parameter in the models developed by Gandon et al. [11,12]) by slowing the within-host replication rate of a pathogen, leading to coupled reductions in both transmission and mortality. In a population-level model, Gandon et al. [11] (see also [12]) found that vaccines that moderately reduce pathogen replication rate select for increased pathogen virulence, but lead to reductions in prevalence. Analogous within-host models that consider transmission and mortality to be functions of within-host pathogen density also predict that pathogens should evolve increased virulence when vaccine-induced immunity impedes the replication of a pathogen [13,14], and that virulence should increase with increasing immune efficacy [15].

Other vaccines are thought to only block mortality effects without conferring any reduction in transmission. Gandon et al. [11] showed theoretically that the use of such mortality-blocking (‘r4’ in their model specification) vaccines that do not reduce transmission can drive the evolution of very high pathogen virulence. Normally, highly virulent strategies confer low fitness because rapid host mortality truncates the transmission period. But when vaccines remove or reduce this cost of mortality, pathogens are able to increase their total fitness by increasing their transmission rate. Non-immunized individuals are disproportionately affected by the evolution of increased virulence—they experience drastically increased mortality while vaccinated individuals are at least partially protected. Several empirical examples support the predictions of Gandon et al. [11]. Leer et al. [16] showed convincingly that when vaccines blocked the mortality effects of Marek's disease virus in commercial poultry the virus evolved higher virulence to the point where vaccinated hosts lost all benefits of vaccine-induced immunity and non-vaccinated individuals experienced increased mortality. Recently, Fleming-Davies et al. [17] showed that incomplete acquired immunity (analogous to vaccination) to the bacterial pathogen Mycoplasma gallisepticum in finches selects for increased virulence, as low-virulence strains are unable to infect previously infected hosts while high-virulence strains retain this ability.

Despite the development of a rich theoretical framework for investigating vaccine-driven virulence evolution, this approach has not yet been applied to many important vaccine types. In particular, there is a clear knowledge gap about vaccines with unbalanced effects on transmission and mortality, whose effects are not fully or accurately captured by either the anti-growth or mortality-blocking models of vaccine action. These unbalanced effects may be characteristic of vaccines targeted towards pathogen proteins like toxins that cause damage to the host, since toxins generally have a dual effect, reducing host survival (as considered in Gandon et al. [11]) and also increasing pathogen growth, often via immunosuppressive effects. As a result, toxin-targeting vaccines can slightly reduce transmission and also have significant mortality-reducing effects. Investigating how such vaccines might drive virulence evolution requires a model that can consider both effects independently in the same framework. Previous model formulations are unsuitable for investigating this range of vaccine effects, because they either consider reductions in transmission and mortality to be necessarily coupled via a reduction in pathogen replication rate (e.g. [18]) or assume that transmission is necessarily reduced to a greater degree than mortality by layering anti-growth and transmission-blocking effects. Here, we present a modification to previous modelling frameworks that allows us to investigate and compare between the effects of various modes of vaccine action on the evolution of pathogen virulence (figure 1).

Figure 1. A model schematic encompassing multiple modes of vaccine action. In the model framework that we present, vaccine-induced immunity can act in two non-exclusive ways. First, immunity can have a mortality-reducing effect (X-eje). Second, immunity can have a transmission-reducing effect (y-axis) by decreasing the within-host replication rate of the pathogen, which has a nonlinear effect on transmission. Thus, our model allows us to consider not only ‘anti-growth’ and ‘anti-toxin’ effects but also scenarios in which vaccines have unequal effects on transmission and mortality. An important aspect of this model is that immunity does not reduce the rate at which susceptible individuals become infected when challenged—consistent with the action of Bordetella pertussis vaccines. The shaded regions show the parameter spaces that correspond to a greater percentage decrease in a disease-associated mortality rate or an onward transmission rate for an individual treated with a vaccine. The boundaries of the shaded areas were generated from the equations for transmission and disease-associated mortality given below, with C1 = 1.0, C2 = 0.33 and I= 1.0. (Online version in colour.)

This model framework might provide particularly important insights into the B. pertussis sistema. Both whole-cell pertussis (wP) vaccines, which contain killed B. pertussis bacteria, and acellular pertussis (aP) vaccines, which contain a small subset of the repertoire of proteins B. pertussis would normally present to the human immune system [19], are known to significantly reduce disease-associated damage. However, evidence from a primate model system suggests that, unlike naturally acquired immunity, neither form of vaccine-induced immunity is able to prevent infection [20–22]. Epidemiological patterns suggest that both do moderately reduce onward transmission [23,24], but that aP vaccines reduce transmission to a lesser extent [25,26]. Thus, vaccinated individuals challenged by B. pertussis can become asymptomatically infected and can carry out some amount of transmission. The model framework presented in figure 1 is able to represent these effects, which are intermediate between anti-growth and anti-toxin.

Another aspect of vaccine-driven virulence evolution that we seek to investigate relates to the structure of vaccine-induced immunity in host populations. While the importance of characterizing ‘landscapes of immunity’ and predicting their evolutionary and epidemiological effects is increasingly recognized [27], complexity has been conspicuously lacking in current modelling efforts, despite empirical evidence for its existence. To date, only the simplest distributions of immunity have been considered almost all models (with the exception of [14,28–30]) consider only ‘binary’ distributions of immunity under the assumption that vaccination has a ‘fixed effect’ in all individuals. Yet, it has long been known that vaccines can have a ‘variable effect’, creating continuous distributions of immunity within populations [31,32], and recent efforts have sought to characterize these patterns [33]. Variability in age, sex or environmental factors could create population-level immunological heterogeneity in the absence of vaccination. These factors could also contribute to heterogeneity in combination with vaccination or through interactions with vaccine efficacy.

Incorporating immunological heterogeneity into models could potentially reveal safe implementation strategies for mortality-blocking vaccines, which have previously been found to have dangerous long-term effects as they drive the evolution of hypervirulent pathogens at any level of coverage. Gandon et al. [11] found that mortality-blocking vaccines drove the evolution of hypervirulent pathogens while assuming that vaccination had a fixed effect, creating a binary distribution of immunity in the host population (figure 2). The experimental work of Read et al. [16] that produced similar results used host populations that exhibited such homogeneity all vaccinated individuals were age matched and kept in identical conditions to reduce the variance in vaccine effect. In both cases, the optimum pathogen virulence strategies in the two host categories were extremely different, especially when vaccination completely eliminated mortality effects. Highly virulent strategies emerged as pathogens gained most of their fitness through the vaccinated host group. Because there were no hosts with intermediate immunity, the costs of a hypervirulent strategy were only incurred in unvaccinated individuals. The few inquiries into the consequences of immunological heterogeneity for virulence evolution have indeed produced intriguing results. For example, Ganusov et al. [28] found that, in a within-host model, heterogeneity in the lethal pathogen density slightly decreased the evolutionarily stable degree of virulence.

Figure 2. Immunity distributions. Vaccines that have a variable effect create continuous distributions of immunity (modelled here as pseudo-continuous distributions), while vaccines that have a fixed effect create a binary distribution of immunity. In all plots, θ = 0.5.

Here, we apply adaptive dynamics to a non-system-specific epidemiological model to quantify the extent to which patterns of vaccine-driven virulence evolution and their associated epidemiological outcomes are dependent upon (i) the relative strength of mortality and transmission-reducing vaccine effects and (ii) variation in the effects of vaccination between individuals. We find that drastically different evolutionary and epidemiological outcomes can result from the use of vaccines that differ only slightly in their effects on mortality and transmission and/or in their variability in effect among individuals, and that immunological variability can buffer against virulence evolution.

2. Métodos

To investigate the evolutionary and epidemiological consequences of the use of vaccines that block mortality, transmission or a combination of the two, we constructed an evolutionary epidemiological model that follows a susceptible–infected–recovered (SIR) framework in which susceptible hosts become infected in a density-dependent fashion and then permanently recover with no chance of reinfection. We include two classes of infected hosts in order to explore competition between two pathogen strains of differing virulence and assume no co-infection or superinfection. The susceptible and infected host populations are structured by immunity. The relative frequencies of individuals born into each immunity class in the susceptible population are fixed, consistent with a constant vaccination rate and outcome and no host evolution. We vary how immunity affects transmission and mortality, and characterize the dynamics of virulence evolution as pathogens adapt to immunity distributions of various shapes using an adaptive dynamics approach. We then explore the epidemiological outcomes associated with evolutionarily stable pathogen virulence, as well as the potential for pathogen eradication. We note that these methods are not intended to make specific predictions about virulence evolution in B. pertussis or any other disease system. Rather, they are designed to explore how certain mechanistic details of vaccine action (that do differ between the two classes of pertussis vaccines) might generally shape pathogen evolution. Definitions of the parameters and variables used throughout the paper are given in table 1.


Discusión

The HIV-1 polypurine tracts are highly conserved genetic elements required for initiation of plus-strand DNA synthesis and intriguing candidates for siRNA targeting. The data presented here provide insight into (i) whether HIV replication can be effectively suppressed in this manner, (ii) which siRNAs most effectively target the PPT, (iii) the degree to which HIV-1 PPTs are genetically flexible and (iv) what nucleotide changes are observed in HIV-1 escape mutants.

Our study demonstrated that siRNA targeting HIV-1 3’PPT region could effectively inhibit virus replication. However, it is not immediately clear why, of the three siRNAs tested, only siRNA-PPT1 was consistently effective in suppressing HIV-1 replication. The explanation for this may lie in the idiosyncrasies of RISC target recognition or perhaps in the unique structure of duplexes containing 3′PPT RNA. Standard synthetic siRNAs are comprised of 19 nt RNA duplexes with 2 nt 5′ overhangs on either side [43]. The complementary 21 nt oligoribonucleotides that constitute these siRNAs are functionally asymmetrical, as it is hybridization of the guide strand to its target that is essential for ultimate degradation of the mRNA. In general, the RNA strand with greater base-pairing thermostability toward the 5′ terminus is preferentially selected as a guide strand in the RISC [44, 45]. However, of the siRNAs utilized in the present study, siRNA-PPT1 does not seem to have an advantage in this regard. Instead, it is possible that the full length PPT sequence (which is only included in siRNA-PPT1) possesses unusual structural features that promote formation of RISC and increase RISC cleavage efficiency just as they direct RT-associated RNase H to generate the viral plus-strand primers. The fact that RNases H and the RISC protein argonaute are in the same gene family makes this possibility even more intriguing. On the other hand, as showed in Fig 4 , interestingly, the inhibition efficiency of siRNA inhibiting HIV-1 replication was not significantly decreased when siRNA-PPT1 was mutated with one nucleotide mismatching to its target sequence, which is possibly due to the mutation not sitting in the critical position[46], but may again suggest the above mentioned possibility.

The notion that duplexes containing the intact PPT are in some way exceptional is supported by predictions that hybrid duplexes containing an intact Mo-MLV PPT are more stable than those containing other Mo-MLV genomic RNA sequences of the same length [47]. Alternatively, perhaps hybridization of oligonucleotides comprised of mixed PPT/non-PPT sequence (like siRNA-PPT3) is inherently disfavored. The HIV-1 genomic sequence itself may lend support to this hypothesis. Specifically, there are numerous purine rich sequences throughout the genome that share partial homology with the central and 3′PPTs (e.g., 5′-AAACACAGTGGGGGGACA, 5′-AAAAAACATCAGAAAGAA, etc.) yet do not effectively serve as plus-strand primers. It is possible that the structural and thermodynamic properties that make these sequences unsuitable for plus-strand priming also render PPT targeting with siRNA-PPT2 and/or-PPT3 unfavorable.

The lone escape mutant identified by siRNA targeting of the 3′PPT contained two nucleotide substitutions, G(-1)A and T(-16)A, located at opposite ends of the conserved purine rich element. Together, these mutations conferred both limited resistance to siRNA-PPT1 and reduced fitness in the context of the NL4-3 strain of HIV-1. Interestingly, nucleotide substitution between positions -1 and -16 of the 3′PPT were not observed, suggesting that (i) such mutations would not confer resistance to siRNA or (ii) more significant changes to the PPT could not be tolerated by the virus. We suspect the latter conclusion is more likely, as HIV-1 RT and the HIV-1 PPTs are likely to have co-evolved into a tight functional symbiosis. A comparison of PPT sequences and RT structures among retroviruses tends to support this notion i.e., differences in PPT sequence between two retroviruses are usually matched by corresponding differences in RT structure suggesting the existence of co-evolution between RT and PPT sequence [4].

As discussed previously, placing the T(-16)A mutation in the context of the cPPT completely abolished virus replication, most likely because this nucleotide substitution changes the integrase coding sequence to produce a defective mutant enzyme. Viruses containing any of the other PPT mutations were viable, despite the fact that introducing T(-16)A or G(-1)A mutations into the 3′PPT either truncates or introduces a point mutation into the nef protein, respectively. Even though nef is important for disease progression and is considered a pathogenic factor in primate lentiviridae [48], it is not essential for viral replication [49]. Because the effects of disrupting nef function under these conditions appear to be negligible, we conclude that the reduced fitness observed for virus containing T(-16)A, G(-1)A or both mutations in the 3′PPT region is due mainly to aberrant 3′PPT processing.

Precise generation and removal of plus-strand primers from the 3′ and central PPTs has previously been shown to be crucial for HIV-1 replication [2, 14, 50]. While most RNase H-mediated hydrolysis can be imprecise without impairing synthesis of pre-integrative viral DNA, the cleavage events that generate and remove the plus-strand primers must be specific in order to produce linear DNAs that are appropriate substrates for integration. All RNase H cleavage is catalyzed by HIV-1 RT, a p66/p51 heterodimer housing DNA polymerase and RNase H active sites spaced

18 bp apart relative to duplex nucleic acid substrates. Plus-strand primer processing presents a unique problem for RT in that the enzyme must first bind the PPT/DNA hybrid in an orientation that positions the RNase H domain for cleavage at the PPT 3′ terminus, then re-bind in the opposite orientation to initiate DNA synthesis from the nascent plus-strand primer. This 𠇏lipping” on the substrate has been observed in single molecule FRET studies of HIV-1 RT-PPT/DNA complexes, where it appears to occur more frequently than on generic RNA/DNA hybrids [51, 52]. PPTs must also be refractory to internal cleavage, since a smaller RNA fragment would likely not remain hybridized to minus-strand DNA long enough to promote priming, nor could RT efficiently bind to or initiate DNA synthesis from a truncated PPT primer.

The structural determinants that dictate RT binding orientation, direct proper RNase H cleavage, prevent internal PPT cleavage and promote plus-strand priming have been extensively studied yet remain poorly understood [4, 25, 53]. Numerous contact points exist between primer grip/RNase H primer grip residues in HIV-1 RT and the DNA strand of an RNA/DNA hybrid, some of which have been suggested to play a role in specific recognition of the PPT/DNA hybrid [54�]. On the nucleic acid side, previous work has demonstrated that introducing G-to-A substitutions at positions -2 and/or -4 in the HIV-1 PPT resulted in enhanced internal cleavage, while a contiguous stretch of 3′ terminal Gs has been shown to promote priming of DNA synthesis in both RNA/DNA and DNA/DNA contexts [25, 57]. The role of the 5′-terminal A-tracts in HIV-1 PPT function is less apparent, as only modest effects on PPT processing are observed upon site-directed mutagenesis of individual A-tract nucleotides [25, 53]. However, complete removal of one or both A-tracts greatly reduces the efficiency of plus-strand primer generation and utilization [25]. Some evidence also suggests that the U-A junction at the PPT 5′ terminus is important for preventing slippage during reverse transcription of HIV-1 RNA, as demonstrated in SIV mutants in which the U-tract immediately upstream from the 3′PPT had been deleted [42].

Introducing the G(-1)A mutation into a synthetic PPT/DNA hybrid increases the rate of internal PPT cleavage, particularly at the -2/-1 position. This effect is not negated in the G(-1)A/T(-16)A tandem mutation, suggesting that, in the context of an in vitro RNase H assay, the second mutation is relatively inconsequential. Internal cleavage of the PPT at any position is likely to reduce the efficiency of plus-strand priming both because a shorter RNA primer will not remain stably associated with the minus-strand DNA complement and because fewer contact sites will be available for RT binding (and initiation events will therefore be less frequent). In addition, HIV-1 pre-integrative DNA would be expected to be one-or-more nucleotides longer, depending upon whether the truncated 3′PPT is successfully removed, which is likely to affect integration.

Pre-integrative DNA 3′-processing exposes the 3′ hydroxyl in the integrase/dsDNA complex for nucleophilic attack on the host genomic DNA𠅊n event known as strand transfer. Retroviral integrase attachment sites (att) are found at the extreme U3 and U5 ends of the linear proviral genome, as long as the pre-integrative DNA is correctly processed [58�]. los att is comprised of at least 7 and as many as 20 bp starting from the highly conserved 3′-ACTG-5′ at the terminus of U3. Extensive mutational analyses of this relatively well-conserved U3 terminus revealed that nucleotide substitutions in numerous positions are important for IN recognition [59, 61�]. However, to our knowledge, there have been no reports on the impact of U3 terminal extensions on integrase activity and specificity. It is quite possible that a single base pair extension on the end of U3, or a more significant extension in the event the plus-strand primer is not properly removed, could reduce IN binding and dinucleotide cleavage. Dicker et al. [64] compared the relative binding affinity of inhibitors and various mutant att U3 sequences for integrase. Because these ligands/inhibitors bind integrase cooperatively, mutations within the terminal four base pairs of att U3 (or att U5) not only reduce the affinity of integrase for its nucleic acid substrates but also, indirectly, for the inhibitors. Interestingly, our NL4-3 virus with G(-1)A or the G(-1)A/T(-16)A substitutions in the 3′PPT were slightly less sensitive to the integrase inhibitor Raltegravir than the wild-type virus (data not shown). These findings suggest that a 1 nt U3 extension may exist in viral DNA and that this extension may reduce integrase activity.



Comentarios:

  1. Jeryl

    En él algo es. Muchas gracias por la ayuda en este asunto.

  2. Kazrajora

    Quiero decir, permites el error. Puedo defender mi posición. Escríbeme por PM, hablamos.

  3. Kigat

    I can look for the reference to a site on which there is a lot of information on this question.

  4. Yozshutaxe

    Solía ​​pensar de manera diferente, muchas gracias por la información.

  5. Carthach

    Le recomiendo que vaya al sitio, donde hay mucha información sobre el tema que le interesa.

  6. Faelen

    Le recomiendo que visite el sitio web que tiene muchos artículos sobre el tema de interés para usted.

  7. Kazizil

    En mi opinión, no tienes razón. Estoy seguro. Escríbeme en PM, hablaremos.

  8. Tahmelapachme

    Creo que se cometen errores. Tenemos que hablar. Escríbeme en PM.



Escribe un mensaje