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¿Cuál fue el avance detrás de la viabilidad "repentina" de las vacunas de ARNm en 2020?

¿Cuál fue el avance detrás de la viabilidad



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Varias fuentes describen los fracasos iniciales en la realización de una vacuna de ARNm exitosa. Por ejemplo, este artículo de 2017 de Stat describe el siguiente problema al que se enfrenta Moderna mientras trabajaba en una de sus vacunas de ARNm:

La dosis segura era demasiado débil, y las inyecciones repetidas de una dosis lo suficientemente fuerte como para ser eficaz tuvieron efectos preocupantes en el hígado en estudios con animales.

Otro artículo de Stat describe un desafío similar:

En estudios con animales, la dosis ideal de su principal terapia de ARNm desencadenaba reacciones inmunes peligrosas, del tipo para el que Karikó había improvisado una solución importante en algunas condiciones, pero una dosis más baja había demostrado ser demasiado débil para mostrar algún beneficio.

El trabajo de Karikó se llevó a cabo antes de que se fundaran Moderna y BioNTech, por lo que no parece ser el gran avance que condujo a vacunas de ARNm factibles. También soy consciente de que una de estas empresas, Moderna, guarda secreto sobre su tecnología.

Sin embargo, me gustaría saber, al menos en un alto nivel, la razón por la que las vacunas de ARNm son una opción viable contra COVID-19, mientras que los intentos anteriores de desarrollarlas contra otras enfermedades, como el síndrome de Crigler-Najjar, fueron infructuosos.


Soy consciente de ¿Por qué no se probaron clínicamente las vacunas de ARNm antes ?, que se cerró por basarse en opiniones. Sin embargo, mi pregunta es específica del mecanismo biológico detrás del avance que permitió vacunas de ARNm factibles, por lo que es objetivo y está dentro del alcance de este sitio.


Respondiendo a mi propia pregunta después de leer el artículo de revisión de Nature de 2018 "Vacunas de ARNm: una nueva era en vacunología"

Los recursos y la motivación engendrados por la pandemia de COVID-19 son un factor importante en el desarrollo de las primeras vacunas de ARNm aprobadas por los gobiernos nacionales. Sin embargo, antes de la pandemia de COVID-19, hubo avances recientes en la farmacología de la vacuna de ARNm, que hicieron todo posible.

Introducción

La revisión de Nature señala que no fue un solo avance, sino una gran cantidad de investigación que se llevó a cabo durante los últimos años.

En los últimos años se publicaron demostraciones de las respuestas inmunitarias protectoras de las vacunas de ARNm contra varios patógenos infecciosos. En el primero, publicado en 2012, se demostró que la inyección directa de vacunas de ARNm no replicantes es inmunogénica contra varios antígenos del virus de la influenza en múltiples modelos animales.1. Desde entonces, varios estudios en animales y, en algunos casos, en voluntarios humanos sanos, han logrado inducir una inmunidad protectora contra la rabia.2,3, VIH-14,5,6, Zika7,8,9, Influenza H10N8 y H7N910y otros virus.

Los autores de la revisión, que fue escrita antes de la pandemia de COVID-19, creían que “las vacunas de ARNm tienen el potencial de resolver muchos de los desafíos en el desarrollo de vacunas”. Por lo tanto, si la pandemia no hubiera ocurrido, es probable que todavía hubiéramos visto el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces, aunque a un ritmo más lento.

Los avances tecnológicos recientes han superado en gran medida los principales desafíos en el desarrollo de vacunas de ARNm.

Los desafios

1. Inestabilidad

La expresión de proteínas después de la administración de la vacuna puede ser insuficiente si, por ejemplo, la vida media de la vacuna es demasiado baja o si en vivo la traducción del ARNm es insuficiente11,12.

2. Ineficiente en vivo entrega

La administración de la vacuna de ARNm es complicada. Por ejemplo, el ARNm puede agregarse con proteínas séricas y sufre una rápida degradación extracelular por las ARNasas. Por lo tanto, a menudo es necesario formular ARNm en moléculas portadoras, y las formulaciones de administración deben tener en cuenta factores como la biodistribución de la vacuna después de la administración, la absorción de ARNm y la tasa de traducción de proteínas.13,14.

3. Seguridad

La complejidad de modular la inmunogenicidad del ARNm utilizado en las vacunas puede conducir potencialmente a efectos estimulantes no deseados sobre la respuesta inmune.15,16,17.

Los avances recientes

1. Optimización de la traducción y estabilidad del ARNm

Técnicas de optimización de secuencias, como la sustitución de codones raros por codones sinónimos utilizados con más frecuencia.18, así como el enriquecimiento del contenido G: C16, han sido examinados para aumentar en vivo expresión de proteínas.

2. Progresos en la administración de vacunas de ARNm

Existen numerosos métodos de administración de vacunas de ARNm que se han examinado en la bibliografía. En los últimos años, se demostraron las limitaciones de algunos de estos, como el uso de métodos físicos (por ejemplo, electroporación) para penetrar la membrana celular.19. Por otro lado, se avanzó hacia el aumento de la eficacia y la reducción de la toxicidad de otros métodos de administración, como la administración a base de lípidos catiónicos y polímeros.13,16,20,21.

3. Modulación de la inmunogenicidad

Estudios recientes han demostrado que el perfil inmunoestimulador del ARNm se puede controlar con mayor precisión utilizando una variedad de técnicas. Estos incluyen la purificación cromatográfica para eliminar los contaminantes de ARN de doble hebra, la introducción de nucleósidos modificados de origen natural para prevenir la activación de sensores inmunes innatos no deseados y la complejación del ARNm con varias moléculas portadoras (esto incluye enfoques novedosos para adyuvantes que aprovechan la inmunogenicidad intrínseca del ARNm)15,17,22,33.

Además de los avances en técnicas como la purificación y la introducción de nucleósidos, también hubo una mejora en la comprensión de cuándo deben usarse estas técnicas, en función de factores como la plataforma de ARNm utilizada, la optimización de la secuencia de ARN y la extensión del ARNm. purificación en consideración16,24.

Referencias

  1. Petsch, B. et al. Eficacia protectora de in vitro vacunas de ARNm específicas sintetizadas contra la infección por el virus de la influenza A. Nat. Biotechnol. 30, 1210-1216 (2012).
  2. Schnee, M. et al. Una vacuna de ARNm que codifica la glicoproteína del virus de la rabia induce protección contra la infección letal en ratones y se correlaciona con la protección en cerdos adultos y recién nacidos. PLoS Negl. Trop. Dis. 10, e0004746 (2016).
  3. Alberer, M. et al. Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna de ARNm contra la rabia en adultos sanos: un ensayo clínico de fase 1 prospectivo, no aleatorizado, abierto y en humanos. Lanceta 390, 1511-1520 (2017).
  4. Pollard, C. et al. El IFN de tipo I contrarresta la inducción de respuestas inmunitarias específicas de antígeno mediante la administración de vacunas de ARNm basada en lípidos. Mol. El r. 21, 251-259 (2013).
  5. Zhao, M., Li, M., Zhang, Z., Gong, T. y Sun, X. Inducción de respuestas inmunitarias específicas de gag del VIH-1 mediante la entrega mediada por micelas catiónicas de ARNm de gag. Drug Deliv. 23, 2596-2607 (2016).
  6. Li, M. et al. Entrega intranasal mejorada de la vacuna de ARNm al superar la barrera epitelial nasal a través de vías intra y paracelulares. J. Control. Liberación 228, 9-19 (2016).
  7. Pardi, N. et al. Protección contra el virus del Zika mediante una única vacuna de ARNm modificado con nucleósidos de dosis baja. Naturaleza 543, 248-251 (2017).
  8. Richner, J. M. et al. Las vacunas de ARNm modificado protegen contra la infección por el virus del Zika. Celda 168, 1114-1125.e10 (2017).
  9. Richner, J. M. y col. Protección mediada por vacunas contra la enfermedad congénita inducida por el virus del Zika. Cell 170, 273-283.e12 (2017).
  10. Bahl, K. et al. Demostración preclínica y clínica de inmunogenicidad mediante vacunas de ARNm contra los virus de la influenza H10N8 y H7N9. Mol. El r. 25, 1316-1327 (2017).
  11. Weissman, D. terapia de transcripción de ARNm. Expertos Rev. Vacunas 14, 265-281 (2015).
  12. Sahin, U., Kariko, K. & Tureci, O. Terapéuticas basadas en ARNm: desarrollo de una nueva clase de fármacos. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 759-780 (2014).
  13. Kauffman, K. J., Webber, M. J. y Anderson, D. G. Materiales para la administración intracelular no viral de terapias de ARN mensajero. J. Control. Liberación 240, 227-234 (2016).
  14. Guan, S. & Rosenecker, J. Nanotecnologías en la administración de terapias de ARNm utilizando sistemas de administración basados ​​en vectores no virales. Gene Ther. 24, 133-143 (2017).
  15. Kariko, K. et al. La incorporación de pseudouridina en el ARNm produce un vector no inmunogénico superior con mayor capacidad de traducción y estabilidad biológica. Mol. El r. 16, 1833-1840 (2008).
  16. Tesis, A. et al. El ARNm diseñado por secuenciación sin modificaciones químicas de nucleósidos permite una terapia proteica eficaz en animales grandes. Mol. El r. 23, 1456-1464 (2015).
  17. Kariko, K., Muramatsu, H., Ludwig, J. & Weissman, D. Generación del ARNm óptimo para la terapia: la purificación por HPLC elimina la activación inmune y mejora la traducción del ARNm que codifica proteínas modificado con nucleósidos. Ácidos nucleicos Res. 39, e142 (2011).
  18. Gustafsson, C., Govindarajan, S. y Minshull, J. Codon sesgo y expresión de proteínas heterólogas. Trends Biotechnol. 22, 346-353 (2004).
  19. Johansson, D. X., Ljungberg, K., Kakoulidou, M. y Liljestrom, P. La electroporación intradérmica de ARN de replicón desnudo provoca fuertes respuestas inmunitarias. Más uno 7, e29732 (2012).
  20. Schlake, T., Thess, A., Fotin-Mleczek, M. y Kallen, K. J. Desarrollo de tecnologías de vacunas de ARNm. RNA Biol. 9, 1319-1330 (2012).
  21. Reichmuth, A. M., Oberli, M. A., Jeklenec, A., Langer, R. & Blankschtein, D. Entrega de vacunas de ARNm utilizando nanopartículas lipídicas. El r. Deliv. 7, 319-334 (2016).
  22. Fotin-Mleczek, M. et al. Las vacunas basadas en ARN mensajero con actividad dual inducen respuestas inmunitarias adaptativas equilibradas dependientes de TLR-7 y proporcionan actividad antitumoral. J. Immunother. 34, 1-15 (2011).
  23. Rettig, L. et al. Tamaño de partícula y umbral de activación: una nueva dimensión de la señalización de peligro. Sangre 115, 4533-4541 (2010).
  24. Kauffman, K. J. et al. Eficacia e inmunogenicidad del ARNm modificado con pseudouridina y sin modificar administrado sistémicamente con nanopartículas lipídicas in vivo. Biomateriales 109, 78-87 (2016).

¿Llega la notable campaña de vacunas de Japón a tiempo para los Juegos Olímpicos?

A media hora de Filadelfia, en una modesta casa suburbana, vive un científico peculiar y alegre de 65 años que es una gran parte de la razón por la que la gente podría deshacerse de sus máscaras el próximo año.

La pionera Dra. Katalin Kariko, que huyó de Hungría dirigida por los comunistas a los 30 años y se mudó a los EE. UU. En 1985 con $ 1200 escondidos dentro de su hija de 2 años y su osito de peluche # 8217s, no es tan poderosa ni tan rica como Moderna & # 8217s Stéphane Bancel o BioNTech y # 8217s Ugur Sahin. Tampoco se la ha celebrado nunca.

Durante mucho tiempo se pensó que los obsesivos 40 años de Kariko de investigación sobre el ARN mensajero sintético eran un aburrido callejón sin salida. Dijo que fue crónicamente pasada por alto, despreciada, despedida, degradada, rechazada repetidamente subvenciones gubernamentales y corporativas, y amenazada con deportación, entre otras indignidades.

Ahora, mientras otros ganan miles de millones, si le preguntas cuál es su corte, pone los ojos en blanco con una risa triste y dice: & # 8220 tal vez $ 3 millones & # 8221.

Sin embargo, Kariko se mantuvo firme en su creencia en el ARNm, que ha resultado ser clave para construir la complicada tecnología detrás de las nuevas vacunas desarrolladas por Moderna y Alemania & # 8217s BioNTech (que se ha asociado con Pfizer).

Los científicos dicen que no podrían haber ganado la carrera mundial de vacunas sin ella.

"Sí, me humillaron bastante, pero ahora puedes ver que tenía razón todo el tiempo", dijo Kariko a The Post mientras sonreía y bromeaba en su sala de estar. "Todo esta bien. Me encanta mi trabajo y sigo creyendo en todas sus posibilidades. Estoy tan feliz de haber vivido lo suficiente para ver que mi trabajo da frutos ".

Dr. Katalin Kariko Matthew McDermott

El ácido ribonucleico mensajero, descubierto por primera vez en 1961 en Caltech, ha sido llamado el "software de la vida". A diferencia de otras vacunas, que implican la inyección de restos virales muertos en el cuerpo, una vacuna que utiliza ARNm envía un conjunto de instrucciones a las células que les enseña & # 8211 y las activa & # 8211 a combatir enfermedades. Se describe como una vacuna limpia, y las implicaciones para prevenir la propagación de Covid y otras enfermedades, desde el cáncer y los accidentes cerebrovasculares hasta la malaria y la esclerosis múltiple, aparentemente están fuera de serie.

Legiones de científicos, incluidos muchos especialistas en ARNm, han ayudado a desarrollar las vacunas Moderna y BioNTech. Pero fue Kariko, con la ayuda del inmunólogo de la Universidad de Pensilvania Drew Weissman, quien descubrió un método en 2005 para prevenir la respuesta inflamatoria en el cuerpo al ARNm sintético.

Esa simple modificación allanó el camino para las vacunas BioNTech y Moderna.

"Creo que debería obtener el Premio Nobel de Química", dijo a The Post Derrick Rossi, uno de los principales biólogos moleculares del país. Rossi, un exprofesor de Harvard, descubrió que la investigación de Kariko fue pasada por alto pero decisiva después de su publicación en 2005, reconoció su potencial y se basó en él cuando fundó Moderna en 2010. (Dejó la compañía en 2014). "Ella es la verdadera".

Dr. Katalin Kariko en su oficina en casa en Rydal, Pensilvania. Matthew McDermott

Pero hasta que fue reivindicada este mes con la noticia que mostraba que las vacunas de Moderna y BioNTech tienen hasta un 95% de éxito en los ensayos de COVID-19 en etapa tardía, la carrera de Kariko había sido un trabajo largo e ingrato.

Hay que presionarla para que proporcione detalles, pero otros científicos entrevistados por el Post respaldaron sus afirmaciones de que la pasó muy mal en el mundo académico.

"El [ex] presidente de UPenn me trató horriblemente y me echó de mi laboratorio en un momento", dijo Kariko. “Ahí fue donde hice algunos de mis principales descubrimientos, pero él no entendió. Me dijo que podía tener una pequeña oficina cerca de la casa de los animales para mi laboratorio ".

Kariko dijo que le pidió al nuevo presidente de Penn que la reincorporara a su puesto anterior después de haber sido degradada solo para que le dijeran que no era "material de la facultad".

UPenn no respondió al Post sobre las denuncias de maltrato de Kariko & # 8217.

"Ella no está inventando nada de eso", dijo Rossi al Post. “Pasó por momentos excepcionalmente difíciles en su carrera. Pero al mismo tiempo, Kate no es la mejor promotora y comercializadora de su propio trabajo. Trató de iniciar su propia empresa, pero fracasó, porque no fue a buscar profesionales para que la ayudaran a recaudar dinero. Ella es científica y no todos comprenden bien el fin del negocio ".

Curiosamente, Kariko no parece amargada, a pesar de que su porción del mega-lucrativo pastel de vacunas hasta ahora ha sido muy pequeña. Por el contrario, el director ejecutivo de Moderna, Stephane Bancel, y los inversores de Moderna como el profesor del MIT Bob Langer y el profesor de Harvard Tim Springer, así como el propietario turco de BioNTech, Ugur Sahin, se convirtieron en multimillonarios en el último mes cuando los precios de las acciones de su empresa se dispararon.

& # 8220Kate Kariko es una superestrella & # 8221, escribió en Twitter la semana pasada el Dr. David Langer, presidente de neurocirugía del Hospital Lenox Hill. “Ella pasó por tantas dificultades y superó muchas. Lo vi y fui testigo de su ética de trabajo suprema y su enfoque y siempre haciendo lo correcto contra todo pronóstico. Ella merece una tremenda gratitud de parte de todos nosotros ".

Se le pidió a Kariko que se uniera a BioNTech, una empresa alemana, como vicepresidente senior, pero señaló irónicamente a The Post que su nombre ni siquiera aparece en el sitio web de BioNTech. Sin embargo, dijo que podría ganar otros $ 5 a $ 10 millones en el futuro como resultado de su asociación con BioNTech.

Kariko habló con franqueza con frecuentes destellos de humor durante una entrevista socialmente distanciada de dos horas en la casa que comparte con su esposo ingeniero húngaro, Bela Francia, con una máquina de remo en la sala de estar y plantas gigantes recogidas de la cubierta para el invierno y esparcidos por toda la casa.

Aunque Kariko tuvo un susto de cáncer hace años, saludó a un reportero y fotógrafo del Post mientras usaba una máscara, pero se la quitó más tarde y se la mantuvo apagada durante la entrevista. Dijo que planea tomar la nueva vacuna y agregó: & # 8220 Nadie debería tenerle miedo & # 8221.

La adicta al trabajo Kariko, que se levanta a las 5 de la mañana todos los días y todavía tiene un laboratorio en su sótano, prefiere subirse a la máquina de remo en su sala de estar y lanzarse a fuego rápido y apasionado por las tangentes en su inglés todavía con mucho acento sobre los nucleósidos. , antígenos, cadenas de ARN cortas y largas, proteínas, células y picos.

Ella y su esposo, quienes juegan en sus respectivos espacios de trabajo en el sótano, están muy orgullosos de su hija de 6 años, Susan Francia, dos veces medallista de oro olímpica en remo. Francia, quien comenzó a remar en su segundo año en la Universidad de Pensilvania y ahora es entrenadora universitaria, obtiene su atletismo de sus padres. Tanto Katalin como Bela eran corredores de maratón.

La Dra. Katalin Kariko con su hija, la atleta olímpica Susan Francia y su esposo.

Kariko, de 65 años, creció en la pequeña ciudad de Kisújszállás, a 150 kilómetros de Budapest, en una casa de una habitación con una estufa de aserrín, sin agua corriente y sin refrigerador. Ella probó la ciencia por primera vez al examinar cuidadosamente los cadáveres de cerdo ensangrentados que su padre carnicero sacrificó.

Ella dijo que siempre sintió que se estaba quedando atrás de los otros estudiantes cuando comenzó sus estudios universitarios, pero finalmente salió adelante, ganando becas clave para estudios avanzados en bioquímica en Hungría. Comenzó a centrarse en el ARNm en Hungría en 1978.

Cuando le ofrecieron un puesto en 1985 en la Universidad de Temple en Filadelfia después de ser despedida del Centro de Investigación Biológica Szeged, donde había estado estudiando ARNm, ella y su esposo, un ingeniero, vendieron su automóvil en el mercado negro por $ 1200 y cosieron el dinero en El osito de peluche de Susan. Era ilegal sacar dinero en efectivo del país.

Kariko se unió a la Universidad de Pensilvania en 1990 como profesora e inmediatamente comenzó a solicitar subvenciones para ayudarla a estudiar el ARNm, pero fue rechazada repetidamente. Su suerte cambió en 1998 cuando conoció y comenzó a trabajar con el inmunólogo Drew Weissman en UP.

Dr. Katalin Kariko trabajando en su oficina en casa. Matthew McDermott

A Kariko se le ofrecieron puestos en Moderna y BioNTech, pero eligió BioNTech en 2014 porque prefería a Sahin y su esposa al controvertido CEO Bancel de Moderna.

Kariko dijo que la gente de Bancel le dijo que si se inscribía en Moderna, también podría ser despedida en cualquier momento y no podría trabajar en una empresa de la competencia durante dos años.

“¿Te imaginas?”, Dijo, riendo de nuevo. “Fue mi descubrimiento lo que ayudó a que su empresa fuera lo que es, pero ese fue el trato que me ofreció. No, gracias."

En cuanto a lo que puede hacer con su ganancia inesperada de $ 3 millones y más posiblemente a la vista, Kariko niega con la cabeza.

& # 8220Me gusta lo que tengo y donde vivo y lo que hago. Estoy ocupado todos los días. Nada cambiará. & # 8221


Ingeniería del mensajero

Moderna tiene como objetivo diseñar ARN mensajero (ARNm) que dirige a las células a producir una proteína que funciona como fármaco o vacuna. Para tener éxito, el ARNm debe ingresar a la célula, evitar la degradación y traducirse de manera eficiente.

La bioquímica Katalin Karikó escuchó este argumento una y otra vez mientras manipulaba el ARNm en su laboratorio de bioquímica de la Universidad de Pensilvania (UPenn) a principios de la década de 2000. Pero ella y su colega de UPenn, Drew Weissman, encontraron una manera de controlar la respuesta inflamatoria típica de las células modificando uno de los cuatro componentes básicos del ARNm, la uridina.El ensamblaje de ARNm usando pseudouridina, una variante de nucleósido que ocurre naturalmente en el cuerpo, redujo en gran medida la tendencia de los centinelas inmunes llamados células dendríticas a disparar moléculas inflamatorias en respuesta, informaron en 2005.

En estudios con ratones, este ARNm demostró ser lo suficientemente estable como para quedarse en el cuerpo y producir proteínas. Karikó y Weissman fundaron una empresa con la esperanza de desarrollar medicamentos a partir del descubrimiento y ganaron casi un millón de dólares en subvenciones para pequeñas empresas del gobierno de EE. UU. Para estudios con animales. Pero poco después de que llegara el dinero, dice Karikó, la universidad vendió la licencia de propiedad intelectual y el esfuerzo nunca llegó a los ensayos clínicos. "No pude encontrar ningún oído", recuerda, "alguien que dijera: 'Oh, intentémoslo'".

Pero cuando el equipo del biólogo de células madre Derrick Rossi en el Boston Children's Hospital utilizó ARNm que contenía pseudouridina para codificar proteínas que transformaban las células maduras en células madre, encontró bastantes oídos. El emprendedor en serie Robert Langer del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y Noubar Afeyan, director ejecutivo de la firma de capital de riesgo Flagship Pioneering, ambos en Cambridge, vieron los ingredientes de una clase completamente nueva de medicamentos y nació la idea de Moderna.

La compañía, que inició operaciones en 2011 con fondos emblemáticos, rápidamente puso su mirada en nuevas (y patentables) modificaciones de nucleósidos que provocarían una respuesta inmune aún menor que la pseudouridina. "Estas cosas estaban funcionando un poco", dice Hoge, "así que, ¿por qué no hacer que funcionen mucho?"

Inicialmente operando en "modo sigiloso", sin anunciar su existencia, el equipo de Moderna examinó el ARNm ensamblado a partir de varios nucleósidos modificados y encontró uno llamado 1-metilpseudouridina. Llevaba un "bulto" químico que el equipo sospechaba que impedía que se bloqueara en receptores clave en la superficie de las células inmunes.

A medida que los datos fluían durante 2011 y 2012, Bancel, que había llegado a Moderna desde la empresa de diagnóstico francesa bioMérieux, comenzó a trabajar en un tono. Estaba atrapando a posibles inversores en un momento desfavorable: muchos estaban resentidos por los decepcionantes ensayos de terapias de interferencia de ARN, que utilizan ARN corto de doble hebra para interrumpir la producción de proteínas que causan enfermedades. "Nadie había descifrado cómo hacer que el ARN sea lo suficientemente estable como para ser terapéutico", dice Mene Pangalos, quien dirige la Unidad de Biotecnología de Medicamentos Innovadores y Desarrollo Temprano en AstraZeneca en Cambridge, Reino Unido.

Bancel mostró a Pangalos y su equipo dos estudios en los que una inyección de ARNm modificado que contenía pseudouridina incitó a primates no humanos a expresar dos proteínas humanas. Entre docenas de estudios con ratones, presentó un trabajo dirigido por el cofundador de Moderna Kenneth Chien, entonces en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, que muestra que los ratones que se recuperan de ataques cardíacos inducidos sobrevivieron más tiempo y tenían corazones más fuertes cuando se les inyectó ARNm que codifica una proteína que impulsa la sangre. formación de vasos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

"Eso nos emocionó", dice Pangalos, quien estaba ansioso por desarrollar la línea de medicamentos cardiovasculares de AstraZeneca. "Era un riesgo increíblemente alto. No se probó ni se probó". Pero si pudiera funcionar para una enfermedad, probablemente funcionaría para muchas. Cambiar el objetivo de la enfermedad no requirió desarrollar o identificar un fármaco completamente nuevo, solo alterar la secuencia del ARNm. Y aunque muchos de los estudios iniciales en animales utilizaron ARNm con pseudouridina, la nueva química de Moderna ya estaba comenzando a superar a la primera generación en estudios con roedores. "No creo que fuera tan exagerado imaginar que la tecnología continuaría mejorando, dado lo que estaban haciendo", dice Pangalos. En marzo de 2013, unos meses después de que Moderna se anunciara al mundo, AstraZeneca invirtió $ 240 millones por adelantado en una sociedad para buscar hasta 40 candidatos a fármacos utilizando la tecnología de Moderna.

Schrum, quien dirigió las primeras investigaciones químicas en Moderna y realizó algunos de los descubrimientos detrás de sus patentes iniciales, había dejado la empresa cuando se selló el acuerdo con AstraZeneca. Para él, la suma fue asombrosa, dados los hallazgos preliminares que había visto. "Hubo mucho entusiasmo de que esta [tecnología] se pueda aplicar a cualquier cosa, y que esta sea una panacea", dice. Antes de reunirse con posibles inversores y socios, recuerda que el equipo de Moderna estaba "desesperado por obtener algún tipo de datos, solo datos generales, sin muchos detalles específicos". Ganar esas primeras inversiones, según su estimación, "se reduce al arte de vender".

La atrevida premisa de Moderna inspiró titulares comparándola con una joven Genentech, la más famosa de todas las biotecnologías. Bancel, por su parte, insiste en que nunca promocionó la empresa. "Nunca dijimos, 'Oh, mira el ARNm, vamos a curar 2 millones de enfermedades'. No, dijimos, '¿Y si? ¿Y si esto pudiera funcionar?'" para perseguir enfermedades raras, $ 100 millones de Merck para un conjunto de medicamentos antivirales; la imagen de Bancel como un recién llegado descarado con un traje impecable y un tono audaz se convirtió en parte de la mística de la compañía.

Afeyan, de Flagship, que reclutó a Bancel, considera irrelevante este retrato como "ciencia social" que da poca importancia a la tecnología de Moderna. "Aquí hay ciencia real", dice. "Hay datos reales, hay moléculas reales".

Datos alucinantes

Moderna ahora tiene más dinero para invertir en esas moléculas de lo que la mayoría de los biotecnológicos pueden soñar, aunque está lejos de ser el único grupo que persigue medicamentos de ARNm. La biotecnología alemana CureVac, por ejemplo, ha llevado vacunas basadas en ARNm para la rabia y el cáncer a ensayos clínicos, y Karikó ahora dirige un equipo de investigación en BioNTech en Mainz, Alemania, que se enfoca en medicamentos basados ​​en ARNm.

Pero pocas empresas han profundizado en la ingeniería de nucleósidos como lo ha hecho Moderna, o han perseguido una gama tan amplia de enfermedades desde el principio. Más allá de su plataforma de investigación de $ 100 millones al año, Moderna dirige cuatro empresas de propiedad absoluta centradas en medicamentos para enfermedades infecciosas, enfermedades raras, inmuno-oncología y vacunas personalizadas contra el cáncer. Tiene alrededor de 430 empleados a tiempo completo, distribuidos en tres edificios alrededor de Kendall Square, densamente biotecnológica. Los altos cargos se identifican por disparos en la cabeza en blanco y negro que cuelgan en las puertas de sus oficinas.

La generosa financiación ha permitido a Moderna establecer instalaciones de producción que pueden fabricar más de 1000 ARNm nuevos por encargo al mes. ("Moderna probablemente ha producido más ARN por transcripción in vitro que toda la humanidad", bromea Edward Miracco, un científico senior en su equipo de innovación de procesos). Y ha permitido muchos experimentos con animales paralelos para caracterizar diferentes ARNm y seleccionar los más prometedor. "Si necesita realizar un experimento de 25 brazos, simplemente hágalo", recuerda Bancel que le dijo a su equipo. "Tenemos el dinero, tenemos la infraestructura. Simplemente haga la ciencia correcta".

Hemos tenido fracasos. Hemos ido por callejones sin salida. Pero debido a que hemos estado callados al respecto, nadie lo ha visto.

Melissa Moore, Moderna Therapeutics

Se ha necesitado mucha ciencia para hacer que el ARNm actúe como un fármaco. Algunos de los primeros candidatos más prometedores de Moderna, aunque podían pasar de puntillas por el sistema inmunológico, produjeron cantidades abrumadoras de proteína en estudios con animales. Las mismas modificaciones de nucleósidos que hicieron al ARNm más sigiloso también lo hicieron menos reconocible para el ribosoma. "Si estás tratando de colarte y hacer algo, tienes que lucir bastante natural", dice Hoge. Moderna necesitaba descubrir qué características del ARNm natural eran más importantes para la traducción y cómo restaurarlas.

En el verano de 2013, la noticia de las ambiciones de la compañía se difundió por los laboratorios académicos, incluido el de Melissa Moore en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts en Worcester. Moore había pasado su carrera estudiando las complejidades de cómo el ARNm naciente se empalma en el núcleo y se carga con proteínas para convertirse en un complejo conocido como ribonucleoproteína mensajera (mRNP). A lo largo de esos años, también se había sentido frustrada por la cantidad de científicos hombres que mujeres ocupaban puestos de consultoría en empresas de biotecnología. Cuando un colega le habló de Moderna, decidió arriesgarse.

"Aunque tenemos muchas conexiones en común, no creo que usted y yo nos hayamos conocido", escribió en un correo electrónico a Tony de Fougerolles, quien entonces era el director científico de Moderna. "Podría decirse que soy el experto mundial en cómo la historia sintética y los complementos proteicos de los mRNP contribuyen a la expresión génica". Tal vez, sugirió Moore, su conocimiento podría mejorar el producto de Moderna. "Recuerdo que me fui a casa y me sentí agotada emocionalmente, porque me acababa de exponer por completo", dice. "Nunca había hecho algo así antes, pero sabía que tenía que hacerlo".

De Fougerolles invitó a Moore a dar un seminario, que condujo a un acuerdo de investigación patrocinado y, finalmente, a un puesto en el consejo asesor científico. El año pasado, Moore dejó su puesto permanente para convertirse en directora científica de la plataforma de investigación de Moderna. "Podría haber pasado los próximos 15 años dando vueltas a la manivela, publicando más papeles, entrenando a más estudiantes", dice, "pero cuando tenga 80 o 90 años y mire hacia atrás en mi vida, me arrepentiría de esa decisión".

El trabajo académico de Moore ha avanzado una teoría contradictoria sobre el ARNm. Podría parecer que la estructura secundaria (los pliegues y bucles causados ​​por la unión entre los nucleósidos en la hebra) debería obstaculizar la producción de proteínas. Demasiada estructura podría obligar al ribosoma a realizar un trabajo adicional para desenredar la hebra o incluso detener la traducción por completo. Pero los hallazgos en el laboratorio de Moore respaldaron la opinión de que las cadenas de ARNm con más nucleósidos que tienden a formar enlaces estrechos son, de hecho, más fáciles de traducir para los ribosomas.

El equipo de bioinformática de Moderna estaba haciendo descubrimientos paralelos. Incluso entre ARNm con la misma secuencia, encontraron que diferentes nucleósidos modificados producían diferentes cantidades de proteína. Y los nucleósidos con tendencia a formar estructuras más estrechas fueron más productivos. El equipo sabía que la frecuencia y la ubicación de los nucleósidos modificados en la hebra cambiaba la forma en que se doblaba y, por lo tanto, la forma en que interactuaba con el ribosoma. Y debido a que billones y billones de diferentes secuencias de nucleósidos pueden codificar la misma proteína, había muchas formas de diseñar otras más eficientes, siempre que pudieran predecirse.

Hacerlo llevó al equipo de Moderna a profundizar en la estructura del ARNm. Para modelar cómo los cambios de un solo átomo afectaron la unión entre nucleósidos, reclutaron a una experta en química cuántica, Michelle Hall. "Cuando comencé a buscar trabajos en la industria, la gente decía: 'Oh, eso es adorable. Nadie hace eso en la industria'", recuerda Hall. "Resulta que no es cierto."

Sus cálculos informaron un algoritmo que predice, para una proteína determinada, qué secuencia de ARNm produciría la estructura más atractiva para un ribosoma. En muchos candidatos a fármacos, el equipo vio un aumento de varias veces en la producción de proteínas utilizando los nuevos diseños. Bancel recuerda la reunión cuando describieron este avance: "Me volaron la cabeza contra las paredes".

Evitando la curva de exageración

Los investigadores externos aún no pueden opinar sobre cuán alucinante podría ser la investigación fundamental de Moderna. "Sería estupendo ver los datos de Moderna", dice Paul Agris, bioquímico analítico de la Universidad Estatal de Nueva York en el Instituto de ARN de Albany, que ha pasado décadas estudiando las consecuencias de modificar los nucleósidos de ARN.

Pero por ahora, el único artículo publicado de la compañía es el del grupo de Chien sobre la producción de VEGF en ratones. No ha revelado qué nucleósido modificado se encuentra en su nueva generación de candidatos a fármacos. Y lanzó sus dos primeras pruebas de fase I sin anunciar las enfermedades a las que se dirigían, una decisión que Bancel atribuye a los temores de que los mercados financieros encasillen prematuramente a la empresa en un campo en particular. (Los investigadores no están obligados a registrar los ensayos de fase I en ClinicalTrials.gov).

Los líderes de Moderna argumentan que han divulgado la investigación de la forma en que lo hacen la mayoría de las empresas privadas: detallándola en las solicitudes de patente. "No fue un esfuerzo deliberado mantener el secreto", dice Hoge. "El acto de publicación no fue, en sí mismo, un foco para nosotros. De hecho, ni siquiera estaba claro que estuviera en alguna parte de nuestra lista de prioridades".

Para muchos investigadores que han trabajado con empresas, eso no es sorprendente. "Es un campo altamente competitivo, y han tomado la decisión de que no quieren publicar un montón de artículos. Eso tiene sentido", dice Daniel Anderson, un genetista molecular que desarrolla sistemas de administración de fármacos en el MIT. "La publicación de artículos puede generar entusiasmo ... Pero si tiene mucha gente y mucho dinero, puede ser inteligente quedarse callado y desarrollar su tecnología y patentarla".


¿Funcionó?

Si. Tener este enfoque de prototipo, junto con la investigación del coronavirus en laboratorios de todo el mundo, hizo posible que los científicos entraran en acción cuando se produjo la pandemia. Muchas vacunas tardan de 10 a 15 años en llegar al público. Pero el cronograma para la vacuna COVID-19 fue muy diferente.

El brote de COVID-19 en China se informó por primera vez públicamente el 31 de diciembre de 2019. Para la segunda semana de enero de 2020, investigadores en China publicaron la secuencia de ADN del SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el COVID-19.

El VRC trabajó con una empresa llamada Moderna para utilizar esta información para personalizar rápidamente su enfoque prototipo de la proteína de pico SARS-CoV-2. A principios de febrero, se había diseñado y fabricado una vacuna candidata a COVID-19. Esta vacuna se llama ARNm-1273. Para el 16 de marzo de 2020, esta vacuna había entrado en la primera fase de ensayos clínicos. Otras vacunas, incluida una similar de Pfizer y BioNTech SE, entraron en ensayos clínicos poco después.

El 18 de diciembre de 2020, después de demostrar una eficacia del 94 por ciento, la vacuna NIH-Moderna fue autorizada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para uso de emergencia. Apenas unos días antes, la vacuna similar de Pfizer / BioNTech se había convertido en la primera vacuna COVID-19 autorizada para su uso en los Estados Unidos.


Pfizer y Moderna usan ARNm en sus vacunas COVID-19. Esta tecnología nunca antes utilizada podría transformar la forma en que la ciencia combate las enfermedades.

El éxito de dos vacunas candidatas a COVID-19 marca un punto de inflexión en la larga historia de las vacunas y podría conducir a importantes avances contra una variedad de enfermedades.

Las vacunas desarrolladas por Pfizer / BioNTech y Moderna son más del 95% efectivas contra COVID-19, según muestran los ensayos. Ambos dependen de una tecnología nunca antes utilizada en una vacuna comercial que podría cambiar la forma en que se fabrican las futuras.

Esta nueva tecnología de ARN mensajero, así como otro método que depende de los virus para administrar vacunas, están transformando el campo, dijo Brendan Wren, profesor de vacunación en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres.

"Podría ser una era bastante nueva para las vacunas y la vacunación", dijo. "Parecíamos avanzar en este año, 10 años".

Estas tecnologías habían avanzado lo suficiente como para estar listas, a tiempo para la explosión de fondos y atención relacionados con COVID-19 de este año, para ser probadas en ensayos en humanos.

Es un lado positivo de la pandemia. Sin la urgencia de encontrar una solución a COVID-19, el dinero y la colaboración entre el gobierno, la academia y la industria necesarios para el avance podrían no haberse juntado durante años, si es que alguna vez lo hubieran hecho.

"COVID es lo que hizo que el ARN saltara a la cabeza del grupo", dijo el Dr. Drew Weissman, profesor de medicina en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

Aunque la tecnología del ARN mensajero no ha ocupado los titulares hasta ahora, un puñado de investigadores, incluido Weissman, han estado trabajando en ella durante décadas.

"En realidad, se siente como si toda mi vida", dijo Weissman, quien ayudó a lanzar y liderar el campo desde la década de 1980.

Los ARN mensajeros son parte del conjunto de herramientas del cuerpo, que se utilizan para convertir un modelo de ADN en las proteínas necesarias para cada actividad celular. Weissman y otros investigadores intentaron durante años que la tecnología funcionara, pero cada vez que inyectaban una vacuna de ARNm experimental en un animal, desencadenaba una inflamación peligrosa.

Sin embargo, los avances en la ciencia, algunos atribuidos a Weissman y sus colegas académicos, otros a científicos del gobierno o de la industria privada, finalmente han llevado las vacunas de ARNm a la meta.

El éxito sirve como un recordatorio de la importancia de la ciencia básica, dijo el Dr. Barney Graham, un investigador del gobierno cuya oficina ha estado colaborando con Moderna durante casi cuatro años para avanzar en su tecnología de vacunas de ARNm.

"La inversión en ciencia básica sólo ayuda", dijo Graham. "Incluso si parece una idea arcana que no tiene sentido, ese tipo de conocimiento y comprensión básica de la biología y cómo funcionan las cosas son realmente informativos para este tipo de programa".

Panel de vacunas de USA TODAY: 'Las mejores noticias hasta ahora' en la lucha contra COVID-19, pero los desafíos logísticos persisten

El éxito de las vacunas de ARNm de las empresas demuestra que la tecnología es sólida. La prueba completa de Pfizer de 44,000 personas y la prueba casi terminada de Moderna de 30,000 encontraron que el enfoque era seguro, no causaba problemas de salud importantes y era efectivo, protegiendo a más del 95% de los vacunados.

"Ahora se han marcado todas las casillas. La plataforma claramente funciona", dijo Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, en una conferencia de prensa en la que anunció los resultados de efectividad de Moderna.

Dijo que se habría sentido satisfecho si las vacunas de ARNm hubieran tenido un 70% -75% de efectividad.

"Nuestras aspiraciones se han cumplido y eso es realmente una muy buena noticia", dijo Fauci. "La ayuda está en camino."

Cómo funcionan las vacunas de ARNm y por qué funcionan tan bien

Los defensores dicen que las vacunas de ARN mensajero tienen varias ventajas sobre las tecnologías tradicionales.

No se cultivan en óvulos o células y no tienen que pasar por la ardua purificación de la mayoría de las vacunas, dijo Graham, subdirector del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.

"Cuanto más puedas simplificar las cosas y usar exactamente lo que necesitas y nada más, en general, hace que los productos sean más seguros y más probables de funcionar", dijo.

Las vacunas de ARNm se pueden desarrollar rápidamente.

Moderna estaba lista para probar su vacuna candidata mRNA-1273 en personas aproximadamente dos meses después de recibir el código genético del virus de parte de científicos chinos. Eso es órdenes de magnitud más rápido que cualquier vacuna anterior.

¿Infectado de nuevo o interminable COVID-19? Cómo el 'fenómeno de la reinfección' podría afectar las vacunas, la inmunidad colectiva y el comportamiento humano

En los ensayos clínicos, las vacunas de ARNm causaron efectos secundarios temporales en el 80% -90% de los participantes del ensayo, pero fueron leves: la mayoría tenía dolor en los brazos o se sentía mal durante uno o dos días. Nadie cayó gravemente enfermo. Aunque eso podría cambiar cuando se administren las vacunas a miles de millones de personas, los primeros resultados sugieren que las reacciones adversas serán raras.

Las vacunas de ARN mensajero contienen solo una fracción del virus, por lo que, a diferencia de algunas vacunas, no pueden transmitir a las personas la enfermedad que están tratando de prevenir ni desencadenar alergias a los huevos u otros ingredientes de las vacunas tradicionales.

La mayoría de las vacunas COVID-19 en desarrollo introducen copias de la misma proteína de "pico" que se encuentra en la superficie del virus que causa COVID-19. Ellos entrenan al sistema inmunológico para reconocer esta proteína y atacar en caso de infección. Las vacunas de ARNm dirigen la maquinaria de las células humanas para fabricar esa proteína de pico.

La desventaja es que las moléculas de ARNm son frágiles. Para evitar que se desmoronen, los investigadores pasaron años averiguando cómo encerrar los ARNm en pequeñas gotas de grasa.

En la vacuna de Pfizer / BioNTech, esa grasa tiene que permanecer a temperaturas extremadamente frías, por lo que mantiene su forma y protege el ARNm.

Moderna descubrió cómo mantener las gotas durante más tiempo a temperaturas más cálidas, por lo que su vacuna debe almacenarse solo a temperaturas de congelación normales o hasta un mes en un refrigerador.

La gota de grasa aumenta la efectividad de la vacuna, convirtiendo más células en máquinas productoras de proteínas con picos, dijo Weissman, que puede ser la razón por la que demostraron ser tan efectivas contra COVID-19.

"Estoy increíblemente entusiasmado con estos resultados", dijo.

Mensajero RNA pasado y promesa

Le tomó años a Weissman y a una colega de Penn, Katalin Karikó, descubrir que si cambiaban uno de los componentes básicos del ARN, llamado nucleósido, no solo resolverían su problema de inflamación, sino que el ARNm produciría mucho más. la proteína deseada.

"Pensamos en ese momento que sería una gran terapia", dijo Weissman, cuya investigación está financiada por BioNTech.

Weissman y Karikó utilizaron su ARNm modificado para producir una hormona llamada eritropoyetina, cuya ausencia provoca una falta de glóbulos rojos, lo que conduce a la anemia.

"Funcionó de maravilla", dijo Weissman. Hasta ahora, los resultados se limitan a una placa de laboratorio, ratones y monos macacos. Algún día, espera probar enfoques similares contra enfermedades en personas.

En su laboratorio, Weissman y sus colegas probaron vacunas experimentales contra unas 30 enfermedades. "Se ve muy bien en casi todos", dijo.

Las vacunas experimentales de ARNm han protegido a ratones y hurones contra todos los tipos de gripe. Parecían eficaces contra el herpes genital y la malaria. Produjeron proteínas que han desaparecido en una amplia variedad de enfermedades, como la fibrosis quística.

Además de abordar el COVID-19, Moderna ha estado desarrollando vacunas de ARNm contra enfermedades infecciosas como el Zika y el chikungunya, así como otras para combatir el cáncer.

Ahora que las vacunas COVID-19 han demostrado que el método de ARNm puede funcionar, debería haber mucho más entusiasmo, y dinero, para buscar otras vacunas y terapias de ARNm.

"El potencial es enorme", dijo Weissman.

Durante los próximos años, él y otros científicos trabajarán para reducir los efectos secundarios de las vacunas y terapias de ARNm, al tiempo que las hacen más baratas de fabricar, más estables a temperaturas más cálidas y más potentes, por lo que es de esperar que puedan administrarse en una sola dosis, en lugar de los dos disparos necesarios contra COVID-19.

"Mi expectativa es que esos aspectos prácticos, como el almacenamiento de temperatura y la estabilidad en el tiempo a diferentes temperaturas, continuarán mejorando en el futuro", dijo el Dr. Dan Barouch, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro para Investigación de virología y vacunas en el Beth Israel Deaconess Medical Center, ambos en Boston.

Barouch y otros sueñan con una vacuna que pueda enviarse a los pocos meses de un nuevo brote.

"Esta (pandemia) habría evolucionado de manera muy diferente si hubiéramos podido inmunizarnos en marzo", señaló el Dr. Bruce Walker, quien dirige el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, que se enfoca en inmunología y desarrollo de vacunas.

"A medida que adquirimos más experiencia con estas vacunas y aprendemos de esta pandemia cómo escalar realmente rápidamente", dijo, "creo que se puede ahorrar más y más tiempo".

Hace un año, la gente habría dicho que conseguir una vacuna desarrollada y lista para el público en un año sería imposible. Pero es probable que dos vacunas COVID-19 reciban la aprobación federal el próximo mes, y varias más no se quedan atrás.

"Hemos demostrado que eso es posible", dijo Walker. "Y ahora tenemos que elevar nuestras aspiraciones aún más".

Póngase en contacto con Karen Weintraub en [email protected]

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Blog de Moderna: Noticias y actualizaciones

Mientras celebramos el Mes de la Herencia de los Isleños del Pacífico y Asia, nos reunimos con nuestro colega Huijuan Li, quien es un patrocinador principal del grupo de recursos para empleados ASPIRE (Recursos y Compromiso de los Isleños del Pacífico y Asiaticos) de Moderna.

Huijuan habla sobre aceptar el fracaso, convertir lo imposible en posible y el importante papel que podemos desempeñar en el fomento de la diversidad, la inclusión y la colaboración.

Dando los siguientes pasos en nuestro camino hacia la RSE

27 de abril de 2021

La pandemia ha trastornado la vida tal como la conocemos. Ha tenido un impacto desproporcionado en las comunidades más vulnerables y marginadas. Ha provocado un aumento de los problemas de salud mental debido al desempleo y el encierro, la pérdida de oportunidades educativas para muchos niños y una trágica pérdida de vidas en todo el mundo.

A pesar de todo lo que nos ha quitado, la pandemia nos ha dado la oportunidad de reflexionar sobre lo que es realmente importante, cómo nos tratamos unos a otros y cómo nosotros, como Moderna, creamos valor para todos nuestros grupos de interés.

Vacunas de ARNm: esto es solo el comienzo

26 de abril de 2021

Hoy marca el inicio de la Semana Mundial de la Inmunización, un momento para reflexionar sobre la importancia de las vacunas y la inmunización. El año pasado, en particular, ha subrayado su importancia y nos ha brindado la esperanza de que las vacunas puedan ayudar a controlar la pandemia de COVID-19 y otras enfermedades mortales. Las vacunas son superadas solo por la disponibilidad de agua limpia en cuanto al impacto en la salud pública 1.

Las enfermedades no discriminan, ni la investigación clínica debería hacerlo

15 de abril de 2021

Por Melanie Ivarsson, PhD, MBA, directora de desarrollo

Ayer celebramos el Día de las Vacunas anual de Moderna durante el cual anunciamos dos hitos clínicos importantes en nuestra modalidad principal de vacunas profilácticas: nuevos datos positivos provisionales de Fase 1 de nuestro candidato a vacuna contra el virus respiratorio sincitial (RSV) y nuevos datos provisionales de 7 meses de la Fase 2 de nuestro citomegalovirus (CMV) vacuna candidata.

Moderna envía la dosis 100 millones de la vacuna COVID-19 al gobierno de EE. UU.

29 de marzo de 2021

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

Estamos orgullosos de anunciar hoy que Moderna ha enviado la dosis número 100 millones de la vacuna Moderna COVID-19 al gobierno de los Estados Unidos. Este es un hito muy alentador.

En un año que ha sido histórico y ha cambiado la vida de casi todos, muchos de nosotros nos hemos unido a través de las empresas, el gobierno y la sociedad civil para lograr lo que está demostrando ser un impacto profundo. Sabíamos desde el principio que nadie podía hacer esto solo. El equipo de Moderna siente un profundo sentido de responsabilidad y orgullo por haber podido ser parte de la solución.

Rallying for Rare: Trabajando juntos para ayudar a los pacientes que lo necesitan

28 de febrero de 2021

Por Ruchira Glaser, M.D., M.S., Vicepresidente Senior, Jefe del Área Terapéutica, Enfermedades Raras, Autoinmunes y Cardiovasculares

Solo trabajando juntos podemos maximizar nuestro impacto en los pacientes. Sabemos que se está haciendo una gran ciencia en todo el mundo y estamos comprometidos a ser parte de este ecosistema más amplio mientras nuestro equipo trabaja para ofrecer nuevos medicamentos de ARNm para pacientes con enfermedades raras. Además, solo a través de asociaciones sólidas con pacientes y defensores podremos cumplir la promesa del ARNm para la comunidad de enfermedades raras.

Preguntas y respuestas con Alana Lewis

1 de febrero de 2021

Mientras nos preparábamos para celebrar el Mes de la Historia Afroamericana en Moderna, nos reunimos con nuestra colega Alana Lewis, quien es la presidenta del Grupo de Recursos para Empleados Afroamericanos y Afroamericanos de Moderna.

Alana habla sobre su amor por un buen desafío, pasar tiempo libre en lo que realmente importa y la importancia de la reflexión en esta época del año.

Carta al accionista de Moderna 2020

4 de enero de 2020

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

En casi todas las medidas, 2020 fue un año histórico en nuestras vidas. También fue un año histórico para Moderna.

Empezamos el año sin saber que iba a haber un nuevo virus, que sería declarado pandemia mundial, la primera de este tipo en 100 años desde la gripe española. Terminamos el año con una Autorización de uso de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y una Orden provisional de Health Canada para el uso de nuestra vacuna COVID-19.

La vacuna de ARNm de Moderna contra COVID-19 recibe la autorización de uso de emergencia de la FDA

18 de diciembre de 2020

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

Hoy, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha autorizado el uso de emergencia de la vacuna Moderna COVID-19. Esto marca un punto brillante en un año definido por la mayor crisis de salud pública de nuestras vidas, disrupción, incertidumbre y pérdida para muchos de nosotros, y un hito significativo en nuestra lucha contra el virus pandémico.

Preguntas y respuestas con Anisa Gandhi

30 de junio de 2020

Hablamos con nuestra colega Anisa Gandhi, que trabaja en el Centro de Tecnología de Moderna, para escuchar su perspectiva sobre cómo los valores y la cultura impulsan el comportamiento en el lugar de trabajo.

Anisa habla de colaboración, predicar con el ejemplo y lo que significa construir una cultura de calidad.

Preguntas y respuestas con Kathrin Jinivizian

17 de abril de 2020

A medida que nos acercábamos al final del Mes de la Historia de la Mujer, nos pusimos al día con nuestra colega Kathrin Jinivizian en línea y mantuvimos una distancia social segura durante el brote de COVID-19.

Kathrin habla sobre revolucionar la medicina, las mujeres en la fabricación y llegar a una amplia gama de personas para realizar un trabajo muy creativo y basado en el corazón.

Cómo Moderna está construyendo una biotecnología digital

2 de marzo de 2020

En Moderna, construir una biotecnología digital es un componente fundamental de quiénes somos y es un habilitador clave de nuestra misión de crear una nueva clase de medicamentos de ARNm para pacientes. Incorporar lo digital en todo lo que hacemos es fundamental para nosotros.

Moderna Manufacturing: ¿Por qué Norwood?

2 de marzo de 2020

Creemos que la fabricación juega un papel fundamental en nuestra cadena de valor y en la capacidad de desarrollar una nueva categoría de medicamentos.

Rara no es rara: Acelerar el progreso en el tratamiento de enfermedades raras

28 de febrero de 2020

Por Kelly Lindert, M.D., Jefe de Desarrollo Clínico de Enfermedades Metabólicas Raras

La misión de Moderna es cumplir la promesa de la ciencia del ARNm de crear una nueva generación de medicamentos transformadores para los pacientes, incluidos aquellos con ciertas enfermedades raras.

Carta al accionista de Moderna 2019

6 de enero de 2020

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

Los nuevos datos clínicos positivos marcaron los puntos altos de un año de inflexión productiva para Moderna, y estamos entrando en 2020 con prioridades claras, un sólido saldo de efectivo y un talentoso equipo de empleados implacables enfocados en lograr nuestra Misión. Estoy emocionado y honrado por la oportunidad de traer una nueva clase de medicamentos a los pacientes y creo que nuestros avances recientes nos han acercado más que nunca a ese objetivo final: lanzar varios medicamentos de primera clase donde no hay tratamientos en la actualidad.

Preguntas y respuestas con Joe Cabral

19 de diciembre de 2019

Hablamos con el ex alumno Joe Cabral, quien dejó Moderna para realizar un MBA de tiempo completo en la Ross School of Business de la Universidad de Michigan.

Joe habla sobre trabajar con claridad de panorama general, la importancia de ser intencional y el mejor consejo profesional que ha recibido.

Preguntas y respuestas con Ander Tallett

31 de octubre de 2019

Hablamos con nuestro colega Ander Tallett, quien recientemente regresó de la baja por paternidad tras el nacimiento de su segundo hijo.

Ander habla de la vida como un antiguo emprendedor en serie, pasando de una startup tecnológica a la biotecnología, y de encontrar un equilibrio entre la familia y el trabajo.

Compartiendo ciencia en IDWeek 2019

7 de octubre de 2019

Por Wellington Sun, M.D., Jefe de Estrategia de Vacunas y Asuntos Regulatorios

Recientemente regresamos de nuestra primera IDWeek, donde presentamos datos de dos de nuestras vacunas de ARNm profilácticas. Obtenga más información sobre los datos y nuestro compromiso con las enfermedades infecciosas.

Trabajar con otros para avanzar en una nueva dirección audaz

27 de septiembre de 2019

Por Stephen Hoge, M.D., presidente

Escuche a Stephen Hoge sobre nuestra nueva colaboración de investigación con la Universidad de Harvard, cuyo objetivo es ayudarnos a expandirnos en una nueva dirección audaz.

Dos nuevos hitos científicos validan la plataforma de ARNm de Moderna

12 de septiembre de 2019

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

Lea más del CEO Stephane Bancel sobre el Día de I + D + i de hoy y cómo los nuevos datos de la Fase 1 validan la base científica de nuestro trabajo en el último blog de Moderna.

Preguntas y respuestas con Jackie Milton y Örn Almarsson, Ph.D.

30 de agosto de 2019

Nos reunimos con dos de nuestros colegas de Delivery Sciences, que recientemente regresaron de un año sabático de un mes, para escuchar sobre su tiempo fuera y cómo ha dado forma a sus perspectivas sobre la vida y el trabajo.

Jackie y Örn hablan de nanotecnologías, traspasan los límites y encuentran comodidad en lo familiar.

Celebrando un año de progreso en Norwood

17 de julio de 2019

Por Juan Andres, Director de Operaciones Técnicas y Calidad, y el Equipo de Liderazgo de Norwood

¡Feliz aniversario a nuestro equipo de Moderna en Norwood! Hace un año, abrimos nuestra planta de fabricación de desarrollo clínico de 200,000 pies cuadrados ambientalmente sostenible y habilitada digitalmente en Norwood, Massachusetts, para ayudar a avanzar en la línea de Moderna de medicamentos basados ​​en ARNm.

Preguntas y respuestas con Nicholas J. Amato, Ph.D.

11 de julio de 2019

Nos reunimos con nuestro colega Nicholas Amato después de una velada inspiradora en el Symphony Hall de Boston, donde compartió su talento musical como miembro de la Sinfónica para la ciencia de la Kendall Square Orchestra, en apoyo de la lucha contra los trastornos frontotemporales.

Echando nuestras manos para ayudar a crear conciencia mientras trabajamos hacia la prevención del CMV

18 de junio de 2019

Por Lori Panther, M.D., M.P.H., Directora de Desarrollo Clínico, Enfermedades Infecciosas

Durante nuestra reunión más reciente en el Ayuntamiento, la comunidad Moderna demostró su solidaridad al unirse a la "Campaña Stop CMV Hands". ¡Estoy muy orgulloso de mis colegas por prestar sus manos, así como sus corazones y mentes, para hacer avanzar la ciencia detrás de la vacuna basada en ARNm de Moderna para prevenir la infección por citomegalovirus (CMV)!

Avanzando las fronteras de la ciencia de nuestra plataforma

7 de mayo de 2019

Por Stephen Hoge, M.D. y Melissa Moore, Ph.D.

Hoy, organizamos nuestro segundo simposio anual del Día de la Ciencia. Este día es nuestra oportunidad de brindar información sobre los diversos esfuerzos que estamos realizando para promover la ciencia de nuestra plataforma y nuestra investigación sobre cómo usar el ARNm como medicamento. En los últimos cuatro años, la plataforma ha producido más de 20 medicamentos de ARNm en investigación, 11 de los cuales ya han avanzado en ensayos clínicos en humanos. Esperamos que estos programas representen solo la primera ola de una nueva clase de medicamentos.

Trabajando para cambiar el futuro de los pacientes con trastornos metabólicos raros

28 de febrero de 2019

Por Lin Guey, Ph.D., Director Senior, Enfermedades Raras

Kathy Stagni dio a luz a una niña, Melissa, en 1988. Solo cuatro días después, Melissa entró en coma y fue diagnosticada con un trastorno metabólico poco común llamado acidemia propiónica, o PA para abreviar. La PA es causada por una enzima faltante involucrada en la descomposición de ciertas proteínas y grasas y es parte de un grupo de trastornos llamados acidemias orgánicas. Actualmente, no existen medicamentos aprobados que traten las causas subyacentes de la PA u otras acidemias orgánicas.

Un paso importante en el avance de los medicamentos de ARNm: los datos clínicos recientemente publicados muestran el potencial temprano del ARNm de VEGF-A como terapéutico regenerativo

20 de febrero de 2019

Por Tal Zaks, M.D., Ph.D., director médico

Esta semana estamos muy emocionados de compartir datos clínicos recientemente publicados que muestran el potencial del ARNm que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) como un tratamiento regenerativo en pacientes. Publicado en Nature Communications, estos hallazgos representan un hito importante a medida que buscamos comprender y establecer la seguridad y eficacia de la administración de ARNm a los tejidos humanos.

Uso de ARNm para codificar productos biológicos: trazando un nuevo curso potencial para la medicina

5 de febrero de 2019

Por Stephen Hoge, M.D., presidente

Hoy, Moderna anunció que dosificamos el primer anticuerpo monoclonal codificado por ARNm en un ser humano. El ARNm-1944 es un anticuerpo contra el virus Chikungunya y el primer candidato de desarrollo de las modalidades terapéuticas sistémicas de Moderna para iniciar las pruebas clínicas. Este es un momento importante para nuestro equipo y sus esfuerzos por desarrollar una nueva clase de medicamentos basados ​​en ARNm.

Demostrar un compromiso con la ciudadanía corporativa desde cero: construir un sitio de fabricación sostenible y energéticamente eficiente

18 de julio de 2018

Por Stéphane Bancel, director ejecutivo

Aunque Moderna es una empresa joven, estamos planificando un impacto a largo plazo. Nuestra misión es cumplir la promesa de la ciencia del ARNm de producir medicamentos transformadores para los pacientes. Pero también creemos que tenemos una gran oportunidad para construir una empresa que pueda ser un modelo de ciudadanía corporativa.

Un tratamiento potencial para la insuficiencia cardíaca mediante el uso de ARNm para aumentar la producción de VEGF-A en el corazón

3 de julio de 2018

Por Regina Fritsche-Danielson, Vicepresidenta y Jefa de Cardiovascular, Renal y Metabolismo, Unidad de Biotecnología IMED, AstraZeneca

No es frecuente que un grupo de científicos se ponga a trabajar en algo tan emocionante como la regeneración del músculo cardíaco. Pero un equipo de investigación conjunto de AstraZeneca y Moderna ha obtenido resultados alentadores al estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en los bordes del tejido del músculo cardíaco dañado.

Ampliando nuestro compromiso con la terapéutica de enfermedades raras

28 de febrero de 2018

Por John Mendlein, Ph.D., presidente de estrategia corporativa y de productos

Cada año, el último día de febrero sirve como recordatorio para hacer una pausa y reflexionar sobre los desafíos y las necesidades únicas de los pacientes y las familias que viven con enfermedades raras. Es una oportunidad para que todos los miembros de las comunidades de pacientes, médicos y científicos arrojen luz sobre la necesidad urgente de mejorar la atención y el apoyo a las personas afectadas por tales afecciones. En Moderna, estamos trabajando para intensificar esta luz en una variedad de enfermedades genéticas raras, y nuestra intención es aprovechar todo el potencial de nuestros medicamentos basados ​​en ARNm para crear nuevas terapias para dolencias intratables y que antes no se podían tratar.

El potencial de la plataforma de ARNm de Moderna para desarrollar una vacuna para combatir el CMV

20 de febrero de 2018

Por Mike Watson, MB ChB, SVP Vaccine Partnerships & amp Health Impact

Es natural pensar que una infección viral siempre se manifestará como una enfermedad o enfermedad hasta que el cuerpo la haya eliminado o el virus mate a su anfitrión. De hecho, hay muchos virus cuyo éxito depende de su capacidad para entrar en nuestro cuerpo y esconderse sin causar una enfermedad aguda o alertar a nuestro sistema inmunológico. Estos virus durmientes se despiertan periódicamente y utilizan su host para propagarse silenciosamente a sus contactos. La familia de virus del herpes domina esta táctica, y el citomegalovirus, o CMV, es un miembro de esta familia. Se estima que el CMV vive en silencio dentro del 60 por ciento de los EE. UU. Y poblaciones similares, y en casi el 80 por ciento de las personas en todo el mundo.

Cumpliendo la promesa de las terapias de ARNm para enfermedades raras

19 de diciembre de 2017

Por Stephen Hoge, M.D., presidente de Moderna
y Paolo Martini, Ph.D., Director Científico, Enfermedades Raras

2017 ha sido un año emocionante y, en todos los aspectos, muy productivo aquí en Moderna. Comenzamos con cuatro programas clínicos y terminamos el año con diez. En enero, presentamos 12 candidatos de desarrollo (DC) y desde entonces hemos agregado seis más a nuestra cartera.

Un hito emocionalmente especial

15 de noviembre de 2017

Por Tal Zaks, M.D., Ph.D.
Director médico, Moderna

Hoy marca un hito emocionalmente especial para mí, como médico oncólogo, y para todo nuestro equipo. Esta mañana, anunciamos que hemos dosificado a nuestro primer paciente en el estudio de fase 1 de nuestra vacuna personalizada contra el cáncer, mRNA-4157. Tenemos la oportunidad de promover un medicamento que es tan novedoso, tan revolucionario, que realmente podría transformar el tratamiento del cáncer. Y eso podría permitirnos ayudar a muchos, muchos pacientes a combatir esta enfermedad de manera más eficaz y, para algunos, incluso a curarla.

Orgulloso, apasionado y orientado a la misión por los pacientes

19 de octubre de 2017

Por Annie Drapeau
Director de Recursos Humanos, Moderna

Esta tarde anunciamos que, por tercer año consecutivo, hemos sido nombrados uno de los 10 mejores empleadores en Ciencias encuesta anual de Top Employers de la revista. Estamos increíblemente orgullosos de este reconocimiento y nos sentimos honrados de ser nombrados en esta lista junto con tantas otras empresas que admiramos.

Arrojando luz sobre el mecanismo de acción de nuestras vacunas profilácticas

26 de septiembre de 2017

Por Giuseppe Ciaramella, Ph.D.
Director Científico, Enfermedades Infecciosas, Moderna

Cuando describo los principales esfuerzos de investigación de enfermedades infecciosas en Moderna, a menudo digo que es un poco como ser un niño en una tienda de dulces. Tenemos esta increíble y versátil herramienta en nuestras manos. Y estamos ampliando los límites de las capacidades de la tecnología de esta plataforma al explorar una variedad de opciones simultáneamente, tanto en áreas terapéuticas como dentro de las áreas terapéuticas.

Continuar ganando impulso

13 de septiembre de 2017

Stéphane Bancel, director ejecutivo de Moderna

2017 es un punto de inflexión clave para Moderna en nuestro viaje para hacer que los medicamentos de ARNm sean una realidad para los pacientes.

Nuestra gran noticia: grandes avances para nuestras modalidades terapéuticas ...

Pioneros en una gran idea con una visión no prestada

28 de junio de 2017

Noubar Afeyan, Ph.D.
Cofundador y presidente de Moderna Therapeutics
CEO, emblemático pionero

En abril de 2015, Luke Timmerman escribió un artículo que apareció en Forbes titulado "Las Oprah de la biotecnología: personas que pueden ir solo por su nombre".

"Stéphane" estaba entre los nombres del artículo de Luke.

Construyendo la empresa de biotecnología digital

22 de junio de 2017

Stéphane Bancel, director ejecutivo de Moderna

Mis primeros puestos de liderazgo en la industria biofarmacéutica fueron dentro de una gran empresa farmacéutica. Esta fue una experiencia fenomenal. Obtuve una sólida comprensión de cómo las infraestructuras organizativas apoyan a las empresas de I + D, fabricación y comerciales establecidas y globales para hacer avanzar los medicamentos para ayudar a los pacientes. Pero también vi cómo los silos de información, una combinación de procesos analógicos y digitales, y la falta de integración entre sistemas heterogéneos y ubicaciones geográficas llevaron a muchas oportunidades perdidas.

Avances en vacunas disruptivas de ARNm: oportunidad y obligación

4 de mayo de 2017

Michael Watson, MB ChB, MRCP, AFPM
Presidente, Enfermedades Infecciosas, Moderna

Evan Rachlin, MD
Director Senior de Planificación Estratégica, Moderna

Como médicos de formación, a menudo amigos y familiares nos preguntan por qué tomamos la decisión de pasar de la atención clínica al espacio biofarmacéutico. El potencial de llevar nuevos medicamentos a los pacientes, medicamentos que pueden tener un impacto y mejorar muchas, muchas vidas, es tentador.

Lo que nos atrajo a los dos a Moderna específicamente fue su potencial para llevar no solo uno o dos medicamentos nuevos al mercado, sino también para lanzar una clase completamente nueva de medicamentos que podrían ayudar a las personas afectadas por muchos tipos de enfermedades. Ve a lo grande o vete a casa.

Una semana histórica en Moderna

28 de abril de 2017

Stéphane Bancel
Director Ejecutivo, Moderna

Bienvenidos al Blog de Moderna.

Hemos considerado lanzar este blog por un tiempo, y esta semana parecía el momento perfecto.

¿Por qué lanzar un blog? Queríamos tener un canal para comunicarnos de forma directa y más personal a todos los interesados ​​en Moderna.

Planeamos compartir ideas y nuestro punto de vista sobre temas importantes relacionados con nuestra empresa, nuestra ciencia y nuestra línea de producción, y nuestra industria en su conjunto. El blog también brindará a varios miembros del equipo una plataforma para hablar sobre lo que los motiva, inspira e impulsa en su trabajo aquí.

Los blogs contenidos en esta sección se proporcionan únicamente con fines históricos. La información contenida en cada blog es precisa solo en la fecha en que se emitió originalmente cada comunicado de prensa. Moderna rechaza cualquier obligación de actualizar la información contenida en dichos blogs después de la fecha de su emisión.


Carta al accionista de Moderna 2019

Los nuevos datos clínicos positivos marcaron los puntos altos de un año de inflexión productiva para Moderna, y estamos entrando en 2020 con prioridades claras, un sólido saldo de efectivo y un talentoso equipo de empleados implacables enfocados en lograr nuestra Misión. Estoy emocionado y honrado por la oportunidad de traer una nueva clase de medicamentos a los pacientes y creo que nuestros avances recientes nos han acercado más que nunca a ese objetivo final: lanzar varios medicamentos de primera clase donde no hay tratamientos en la actualidad.

Como recordará, presentamos objetivos de dos años a principios de 2019 y logramos un progreso importante hacia ellos durante todo el año. Estos incluyen la generación de datos de prueba de concepto humana para múltiples medicamentos, la ejecución de nuestra línea de desarrollo actual, la creación de nuevos candidatos de desarrollo en las modalidades existentes y la invención de nuevas modalidades. Avanzamos en cada uno de estos objetivos y ahora estamos planeando un mayor éxito en 2020. En resumen:

  • Algunos de los hitos más importantes que anunciamos en 2019 fueron los datos positivos de la Fase 1 en varios programas clave, incluida nuestra vacuna contra el citomegalovirus y nuestro anticuerpo contra el virus chikungunya, que validan nuestra plataforma de ARNm. Ambos anuncios se realizaron en nuestro Día anual de I + D y dedicaré un tiempo a recapitular esto.
  • Introdujimos un nuevo candidato de desarrollo a nuestra cartera, GSD1a, nuestro quinto programa de enfermedades raras.
  • En nuestro Día de la Ciencia anual, presentamos una nueva área terapéutica científica centrada en las enfermedades autoinmunes.

Según los datos clínicos que generamos en 2019, creo que las vacunas contra enfermedades infecciosas serán una columna vertebral importante de crecimiento y estabilidad para Moderna y proporcionarán grandes flujos de efectivo en los próximos años. Tenemos la oportunidad de reinventar el negocio de las vacunas, con nuestras vacunas diseñadas para hacer que las células produzcan antígenos que imitan los que se presentan al sistema inmunológico durante una infección natural.

Además, todas nuestras vacunas se pueden fabricar en la misma instalación, lo que acelera los tiempos de ciclo de fabricación y reduce el riesgo material de las inversiones de capital de fabricación. Este enfoque puede ayudarnos a evitar una situación que a menudo ven las empresas biofarmacéuticas tradicionales con plantas de fabricación dedicadas, donde la demanda supera a la oferta debido a la falta de capacidad.

Las vacunas siguen siendo la mejor esperanza para controlar las enfermedades infecciosas. Es por eso que estamos redoblando nuestros esfuerzos para fabricar vacunas comerciales más innovadoras, así como vacunas para la salud pública, colaborando con fundaciones y agencias gubernamentales, como lo hemos delineado anteriormente en nuestra estrategia de responsabilidad social corporativa. Creemos que es de vital importancia que todo el campo siga adelante con la investigación y la innovación para hacer realidad vacunas nuevas, seguras y eficaces.

Creo que el ARNm va a ser una nueva clase de medicamentos y, si continuamos enfocándonos y ejecutándonos, continuaremos liderando este nuevo campo. Espero poder compartir más con ustedes sobre nuestras prioridades y progreso para 2020 en la Conferencia de Salud de J.P. Morgan la próxima semana.

Nuestra estrategia

Llevar una nueva clase de medicamentos a los pacientes, mientras se crea valor para nuestros accionistas en el camino, requiere una estrategia cuidadosa de mitigación de riesgos. En Moderna nos hemos centrado en gestionar cuatro tipos de riesgo diferentes desde el principio: riesgo tecnológico, riesgo biológico, riesgo de ejecución y riesgo de financiación.

Si bien teóricamente el ARNm podría usarse para codificar cualquier proteína humana o antígeno viral, la realidad es que en algunos lugares funcionará y en otros no, y no podemos hacer todo a la vez. Nuestra estrategia en Moderna puede ser hacer varios tiros a puerta, pero estos son tiros muy deliberados y estratégicos, cuyo objetivo es eliminar los riesgos tecnológicos y biológicos de la plataforma para aprender y asumir mayores desafíos a lo largo del tiempo. Hemos creado una cartera diversificada de candidatos para el desarrollo.

Terminamos el año con 21 candidatos de desarrollo en nuestra cartera. Estos programas abarcan múltiples áreas terapéuticas y seis modalidades: vacunas profilácticas, vacunas contra el cáncer, inmuno-oncología intratumoral, terapéutica regenerativa localizada, terapéutica secretada sistémica y terapéutica intracelular sistémica. En todas las modalidades, continuamos generando datos que demuestran el potencial clínico de una plataforma de ARNm y validan nuestro enfoque científico. Estas modalidades nos permiten construir rápidamente nuestro pipeline mientras reducimos los riesgos tecnológicos inherentes al desarrollo de fármacos.

Destacaré el progreso de nuestro equipo en 2019 en nuestras cuatro áreas terapéuticas: enfermedades infecciosas, inmuno-oncología, enfermedades raras y enfermedades cardiovasculares, para que tenga una mejor idea de nuestros logros.

Enfermedades infecciosas

Creemos que el mundo necesita enfoques novedosos e innovadores para abordar las amenazas actuales y futuras de enfermedades infecciosas. En medicina, la prevención es casi siempre la mejor solución, y esto es lo que nos enfocamos en mejorar con las vacunas de ARNm para la prevención de una amplia gama de enfermedades infecciosas que necesitan soluciones urgentes. Nuestras áreas de enfoque incluyen el citomegalovirus (CMV), los principales virus respiratorios como el virus respiratorio sincitial (RSV), el metapneumovirus humano (hMPV) y el virus de la parainfluenza tipo 3 (PIV3) y el Zika. Estos virus continúan causando una importante carga para la salud mundial y muchos de ellos aún carecen de una vacuna aprobada.

Creemos que las vacunas de ARNm tienen el potencial de proporcionar algunas ventajas críticas para prevenir la propagación de infecciones debilitantes y mortales. A noviembre de 2019 Nature Reviews Inmunología La revisión de tecnologías de vacunas novedosas de John R. Mascola y Anthony S. Fauci de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) señaló el potencial del ARNm como una plataforma de vacuna rápida y flexible, afirmando que “La combinación de datos preclínicos y clínicos es un buen augurio para el potencial de las vacunas de ARNm para servir como una plataforma rápida y flexible que será útil para responder a la influenza estacional y pandémica y, por extensión, a cualquier agente infeccioso emergente ”.

Como parte de nuestra estrategia general para eliminar el riesgo de cada una de nuestras modalidades, comenzamos las pruebas clínicas a fines de 2015 con un candidato de desarrollo que podría permitirnos eliminar sistemáticamente el riesgo de la tecnología sin asumir un riesgo biológico excesivo. Una vacuna profiláctica, específicamente una vacuna contra la influenza, fue una primera opción estratégica para nosotros porque presentaba un riesgo tecnológico más bajo, y la biología subyacente de la infección por influenza y las correlaciones de protección estaban bien establecidas.

Avance rápido hasta el día de hoy, terminamos 2019 con más de 1,000 voluntarios sanos en nueve ensayos clínicos de vacunas, incluidos cuatro candidatos a vacunas de primera clase. Estos candidatos, que describiré con más detalle, tienen el potencial de abordar grandes necesidades médicas insatisfechas para infecciones que actualmente no tienen vacunas aprobadas. Dos de estos programas están diseñados para proteger a las mujeres embarazadas y a sus bebés contra virus que pueden transmitirse. en el úteroy dos programas están diseñados para proteger contra virus respiratorios comunes y graves.

Prevención de la propagación de infecciones graves de madre a hijo: CMV y Zika

En nuestro Día de I + D + i más reciente, nos complace anunciar los datos provisionales positivos de la Fase 1 que muestran la capacidad de nuestro vacuna contra citomegalovirus (CMV) (ARNm-1647) para inducir altos niveles de respuestas inmunes duraderas similares o superiores a los niveles observados con la infección natural. El CMV, un virus complejo que puede transmitirse durante el embarazo, es la causa infecciosa más común de defectos congénitos en los EE. UU. Y, sin embargo, actualmente no existe una vacuna aprobada a pesar de décadas de investigación en el campo e intentos en la clínica. Como resultado, estos datos de la Fase 1 representan un hito particularmente emocionante para Moderna y la comunidad CMV.

Estos sólidos datos humanos de CMV superaron nuestras expectativas de dos a cinco veces. Además, estos resultados subrayan la capacidad de nuestra plataforma para traducir la farmacología terapéuticamente relevante de especies preclínicas a humanos en ensayos clínicos.

El ARNm-1647 comprende seis ARNm que codifican dos antígenos en una vacuna, y doy un gran crédito a nuestros equipos de desarrollo técnico por su incansable esfuerzo en desarrollar nuestras capacidades para fabricar este complejo producto farmacéutico a escala clínica. mRNA-1647 es propiedad total de Moderna y creemos que tiene el potencial de ser una oportunidad comercial de gran éxito.

Nuestro equipo comprende la necesidad urgente de una vacuna preventiva contra el CMV. Como resultado, hemos estado trabajando durante varios trimestres para garantizar que este programa pueda pasar a un estudio de Fase 2 de confirmación de dosis a corto plazo, mientras se prepara para un estudio de Fase 3 fundamental en paralelo. Además, solicitamos y recibimos comentarios sobre la reunión de tipo C de la FDA sobre el diseño preliminar del ensayo fundamental, que evaluará la prevención de la infección primaria por CMV en una población que incluye mujeres en edad fértil.

Creo que lanzaremos nuestra vacuna CMV. En un estudio de Fase 2, la vacuna CMV gB de Sanofi previno el 50 por ciento de las infecciones en mujeres adultas, como se publicó en 2009 en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. Nuestra vacuna de ARNm codifica ambos gB y el pentámero y creemos que nuestro estudio de fase 1 ha demostrado una inmunogenicidad sin precedentes. Realizaremos el estudio de Fase 3 para ver cuánto mejor podríamos mejorar en cuanto a eficacia, ya sea en un 70 por ciento, en un 95 por ciento o en algo diferente. Creemos que nuestra eficacia será superior al 50 por ciento y, como consecuencia, lanzaremos mRNA-1647 dado que actualmente no hay una vacuna aprobada y hay miles de niños en todo el mundo que podrían estar protegidos contra el CMV cada año.

Por lo tanto, estamos entrando en 2020 enfocados en ejecutar nuestra Fase 2 y prepararnos para nuestro estudio de Fase 3. Para prepararnos para el inicio de una prueba de Fase 3 en 2021, ya hemos comenzado a fabricar los materiales necesarios para abastecer a los sitios cuando estemos listos para dosificar a los participantes del estudio.

La protección contra la transmisión del virus del Zika, especialmente en las mujeres durante el embarazo, también sigue siendo un área de gran necesidad insatisfecha. Nuestro Vacuna contra el Zika (ARNm-1893) es parte del compromiso más amplio de Moderna de mejorar la salud pública mundial mediante el desarrollo de vacunas de ARNm para prevenir la propagación de enfermedades infecciosas.

El estudio de Fase 1 del ARNm-1893 está en curso y se está avanzando con fondos del Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) de los EE. UU., La Oficina del Subsecretario de Preparación y Respuesta y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA).

Tanto el virus del Zika como el CMV ponen a las mujeres en edad fértil en riesgo de infección. Desde una perspectiva comercial y de concientización, esto significa que tenemos la oportunidad de educar a las personas sobre la necesidad insatisfecha y aumentar el conocimiento de las vacunas basadas en ARNm en nuestro mercado objetivo y con el mismo grupo de proveedores de atención médica.

Prevención de infecciones respiratorias comunes y graves: RSV y hMPV + PIV3

Las infecciones respiratorias son una causa importante de enfermedad para personas de todas las edades. En Moderna, nos centramos en el virus respiratorio sincitial (RSV), el metapneumovirus humano (hMPV) y el virus de la parainfluenza tipo 3 (PIV3). Cada año, el VSR provoca cientos de miles de hospitalizaciones en adultos mayores. RSV, hMPV y PIV3 también son causas comunes de enfermedad respiratoria aguda en bebés y niños pequeños. Anualmente, solo en los EE. UU., Millones de niños menores de cinco años reciben atención médica para estas infecciones y decenas de miles son hospitalizados (3, 1,2 y 0,5 por 1.000 para RSV, hMPV y PIV3, respectivamente).

Abordar las principales causas de las infecciones respiratorias es un componente clave de la estrategia de enfermedades infecciosas de Moderna. Estas infecciones comparten muchas de las mismas características, a menudo causan enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, caracterizadas por sibilancias, bronquiolitis y neumonía, y están asociadas con una carga sustancial de hospitalizaciones y visitas ambulatorias entre los niños durante los primeros cinco años de vida.

A pesar de la necesidad, actualmente no existen vacunas aprobadas para RSV, hMPV o PIV3. Estamos trabajando con Merck para desarrollar una vacuna para prevenir el VSR y estamos desarrollando una vacuna combinada de hMPV + PIV3 de propiedad absoluta.

El estudio de Fase 1 de nuestro Vacuna contra el VSR (ARNm-1172 o V172) dirigido por Merck está en curso. El ARNm-1172 utiliza una formulación patentada de Merck y ha mostrado una potencia mejorada en estudios preclínicos en comparación con nuestro primer candidato RSV (ARNm-1777).

Anunciamos datos positivos en 2019 de los dos primeros análisis intermedios planificados previamente del estudio de Fase 1 de nuestro Vacuna hMPV + PIV3 (mRNA-1653). También presentamos estos datos en octubre en nuestra primera reunión de IDWeek en Washington, D.C. Más recientemente, se dosificó al primer participante en el estudio de reducción de la edad de Fase 1b.

Estoy extremadamente orgulloso de los resultados que hemos visto hasta la fecha en nuestra modalidad de vacunas profilácticas y del potencial que tienen estos programas para prevenir enfermedades infecciosas. Estamos trabajando arduamente para que estos cuatro candidatos de desarrollo pasen por ensayos clínicos y lanzarlos lo antes posible. Creemos que CMV, RSV y hMPV + PIV3 son oportunidades máximas de ventas anuales de miles de millones de dólares y Zika es una oportunidad máxima de ventas anuales de varios cientos de millones de dólares.

Nuestros equipos en todos los ámbitos han hecho un trabajo increíble al llevarnos a este punto.Hemos visto seis lecturas positivas de la Fase 1 de nuestra plataforma de vacunas hasta la fecha; este es un logro y una validación significativos de nuestro enfoque.

Inmuno-oncología

A pesar del enorme progreso en el tratamiento del cáncer y la inmunoterapia, sabemos que no todos los pacientes responden a avances como los inhibidores de puntos de control. Creemos que la terapia de ARNm puede ayudar a impulsar la propia capacidad del cuerpo para combatir el cáncer con puntos de control y actualmente estamos probando esta hipótesis en ensayos clínicos.

Terminamos 2019 con cinco programas de inmuno-oncología en la clínica. Estamos satisfechos con nuestro progreso y la amplitud de nuestros esfuerzos. Creemos que existe un gran potencial para ayudar a los pacientes si alguno de estos programas llega al mercado. Sin embargo, sabemos que desarrollar estas terapias que pueden alterar la vida, que aprovechan el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer, es un proceso complejo y arriesgado. Es por eso que estamos enfocados en cinco programas por ahora, incluidos tres en colaboración con líderes de la industria en oncología: Merck y AstraZeneca.

Nuestro programa personalizado de vacuna contra el cáncer (PCV) (mRNA-4157) está orientado principalmente a probar la capacidad de un PCV para trabajar en sinergia con un inhibidor de punto de control. Nuestro objetivo es utilizar ARNm para provocar una respuesta inmunitaria específica para el tumor de cada paciente. Estamos inscribiendo activamente a pacientes con melanoma en el ensayo aleatorizado de fase 2 en el que evaluaremos el ARNm-4157 en combinación con pembrolizumab frente a pembrolizumab solo en el tratamiento de pacientes en el entorno adyuvante. Nuestro ensayo de Fase 1 PCV también continúa inscribiendo pacientes.

Además, se ha logrado un progreso reciente y emocionante en el campo dirigido a KRAS. Nuestro enfoque es utilizar las cuatro mutaciones de KRAS más prevalentes como vacuna contra el cáncer. La prueba de Fase 1 para nuestro Vacuna KRAS (mRNA-5671 o V941) tanto en monoterapia como en combinación con pembrolizumab está dirigido por nuestro socio Merck.

También estamos investigando enfoques intratumorales destinados a transformar el microambiente tumoral. ARNm-2416, que codifica OX40L, un potente coestimulador de la activación inmunitaria, se encuentra actualmente en un ensayo de fase 1. El ensayo está completando el grupo de monoterapia y actualmente administra a los pacientes la combinación de OX40L y durvalumab. Anunciamos el año pasado que ya no avanzamos con el brazo de cáncer de ovario en monoterapia con ARNm-2416, pero centraremos nuestros esfuerzos en la combinación con durvalumab, que pretendemos pasar a una cohorte de Fase 2 en pacientes con cáncer de ovario avanzado una vez que se administre la dosis. La cohorte de escalada y confirmación está completa.

Además, nuestro ensayo de fase 1 para ARNm-2752 (triplete), que codifica OX40L, y dos citocinas proinflamatorias IL23 e IL36γ, está en curso. Tenemos la intención de probar la combinación de ARNm-2752 con durvalumab en varias cohortes específicas de tumores.

Finalmente, nuestro Programa IL-12 (MEDI1191), en asociación con AstraZeneca, también se está evaluando en un estudio de fase 1 solo y en combinación con durvalumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Esperamos con interés los datos de estos estudios que guiarán nuestros próximos pasos. Dentro de esta área terapéutica, seremos disciplinados pero listos para redoblar nuestros esfuerzos si vemos éxito en estos estudios en curso. Creo que tenemos la infraestructura de fabricación junto con excelentes equipos de ciencia y desarrollo preparados para impulsarnos en las direcciones prometedoras.

Enfermedades raras

También estamos comprometidos con las enfermedades genéticas raras y estamos trabajando para abordar la causa subyacente de ciertos trastornos metabólicos para permitir que el cuerpo reemplace las proteínas faltantes o disfuncionales en la raíz de estas afecciones.

En esta área terapéutica, tenemos cinco medicamentos importantes en desarrollo. Cuatro de estos son parte de nuestra modalidad terapéutica intracelular sistémica y están diseñados para tratar enfermedades devastadoras para las que se necesitan con urgencia nuevos tratamientos: acidemia metilmalónica (MMA), acidemia propiónica (PA), trastorno de almacenamiento de glucógeno tipo 1a (GSD1a) y fenilcetonuria (PKU). ): Restaurando enzimas deficientes o defectuosas en el hígado u otras células. La PA y la MMA comparten una patología de enfermedad similar y ambas suelen ser tratadas por especialistas en metabolismo. El quinto candidato, diseñado para tratar la enfermedad de Fabry, un trastorno de almacenamiento lisosómico que puede afectar a muchas partes del cuerpo, es parte de nuestra modalidad terapéutica secretada sistémica.

El MMA es una necesidad insatisfecha importante y muchos niños afectados experimentan crisis metabólicas graves y, a menudo, potencialmente mortales. La única opción de tratamiento eficaz en la actualidad es el trasplante de hígado y / o riñón. Del mismo modo, no existen terapias aprobadas para tratar la causa subyacente de la AP, un trastorno metabólico poco común que puede provocar una acumulación tóxica de ácidos en el cuerpo y causar síntomas que incluyen un tono muscular débil, mala alimentación, vómitos y falta de energía.

Desde un punto de vista regulatorio, nuestra MMA (ARNm-3704) y Pensilvania (ARNm-3927) los programas tienen designaciones similares. Ambos tienen la designación de fármaco huérfano de la FDA, el estado de enfermedad huérfana de la EMA, el estado de vía rápida de la FDA y la designación de enfermedad pediátrica rara de la FDA, que una vez aprobados calificarán los dos programas para vales de enfermedades pediátricas raras. Las solicitudes de Investigational New Drug (IND) para MMA y PA están abiertas y estamos inscribiendo sitios activamente.

A pesar de mucho esfuerzo, no pudimos inscribir al primer paciente en nuestro estudio de MMA en 2019. Esta fue nuestra mayor decepción de ejecución del año. Sabíamos que iba a ser difícil, ya que este es nuestro primer ensayo de enfermedades raras y el primer medicamento de MMA en comenzar las pruebas clínicas. Seguimos aprendiendo y creo en la capacidad de nuestro equipo para trabajar con los sitios de prueba y la comunidad de MMA para inscribir pacientes.

Nos complace nombrar a un nuevo candidato de desarrollo a principios de este año para tratar GSD1a (ARNm-3745). GSD1a produce una acumulación de glucógeno en los tejidos y una incapacidad para regular la glucosa debido a mutaciones en la enzima glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa), lo que provoca hipoglucemia potencialmente mortal y daño hepático y renal a largo plazo. Junto con PKU (ARNm-3283) y Enfermedad de Fabry (ARNm-3630), mRNA-3745 se encuentra actualmente en desarrollo preclínico.

La plataforma de administración de nanopartículas lipídicas para nuestros primeros candidatos a enfermedades raras también se utiliza para nuestro Candidato de anticuerpo de chikungunya (ARNm-1944). La chikungunya es un virus transmitido por mosquitos que puede causar dolor articular debilitante y ha provocado brotes en todo el mundo, y ha eludido muchos intentos anteriores de desarrollar vacunas que pudieran proteger contra infecciones.

Las principales noticias anunciadas en nuestro Día de I + D + i de 2019 fueron los resultados positivos de la Fase 1 del ARNm-1944. Esto marcó un avance científico significativo: mostramos por primera vez la capacidad de generar niveles terapéuticos de una proteína secretada en humanos a través de la administración sistémica de ARNm.

Además, observamos aumentos dependientes de la dosis en los niveles de anticuerpos contra el virus chikungunya y demostramos que los anticuerpos eran funcionales, con un perfil de traducción predecible de especies preclínicas. Estos resultados proporcionan importantes aprendizajes y validación para nuestra plataforma de entrega de nanopartículas de lípidos, y no podría estar más orgulloso del equipo de Moderna por este logro científico. Este no fue un objetivo fácil, y nuestra plataforma de ARNm y nuestro equipo de desarrollo técnico fueron implacables durante muchos años e hicieron un trabajo científico notable para llevarnos allí.

Enfermedades cardiovasculares

En febrero de 2019, los datos publicados en Comunicaciones de la naturaleza de nuestro estudio de Fase 1a / b realizado con AstraZeneca mostró el potencial de AZD8601, un ARNm que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) como terapéutica regenerativa. Este enfoque tiene como objetivo estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, también conocido como angiogénesis, para mejorar el flujo sanguíneo en los tejidos donde de otro modo estaría restringido.

Creemos que este fue un hito importante en el campo de la terapéutica del ARNm, ya que comenzó a abordar muchas preguntas con respecto a la seguridad y la entrega de ARNm a los tejidos humanos, la duración y el nivel de la proteína que se puede expresar y la capacidad de la tecnología para tener una función fisiológica y mensurable durante un período prolongado de tiempo. Continuamos haciéndonos estas mismas preguntas sobre cada candidato de desarrollo de Fase 1. Con base en estos primeros datos de AZD8601, este enfoque puede proporcionar beneficios a los pacientes en los que se ve comprometido el flujo sanguíneo adecuado, como aquellos con enfermedades cardíacas y diabetes u otras complicaciones vasculares.

Está en curso un estudio de fase 2a que evalúa las inyecciones epicárdicas de AZD8601 en pacientes con función sistólica moderadamente deteriorada sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), y AstraZeneca ha abierto sitios de ensayos clínicos adicionales en Europa. Esperamos que este enfoque ayude a mejorar la función cardíaca de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Fabricación

Este año celebramos nuestro primer aniversario de nuestro sitio de fabricación de Norwood. Para Moderna, Norwood es más que una simple instalación de fabricación: lo vemos como la intersección de nuestra ciencia y Desarrollo. Con nuestra inversión en tecnología y con un sitio totalmente digital, basado en la nube y altamente automatizado para ayudar a acelerar el desarrollo, hemos creado una instalación donde podemos mostrar la flexibilidad en nuestra plataforma con suites intercambiables para ejecutar programas de desarrollo en varias etapas. Además, el sitio es la manifestación de nuestro compromiso con la sostenibilidad en la forma de un edificio diseñado para la certificación LEED.

Desde agosto de 2018, hemos fabricado 70 lotes de BPF clínicas, así como material preclínico, de forma completamente integrada digitalmente. Estamos integrados verticalmente: desde el plásmido de ADN, la sustancia farmacéutica de ARNm, la formulación de productos farmacéuticos, el llenado aséptico de viales y el control de calidad. También estamos produciendo nuestra vacuna personalizada contra el cáncer en Norwood.

Nuestras inversiones en calidad, desarrollo técnico y digital nos convierten en líderes en CMC, o química, fabricación y controles, para esta nueva clase de medicamentos. Estamos orgullosos de que nuestro sitio de Norwood haya sido nombrado la Instalación del Futuro 2019 por la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica.

Compromiso continuo con la plataforma de investigación de ARNm

Los datos anunciados en 2019 fueron el resultado de las primeras inversiones en nuestra plataforma de tecnología de ARNm y estamos comenzando a desarrollar su potencial. Específicamente, los resultados positivos de la Fase 1 de nuestra vacuna contra el CMV y los programas de anticuerpos contra la chikungunya brindan una validación importante para nuestro enfoque a medida que avanzamos. Estos aprendizajes están ayudando a eliminar el riesgo de nuestra tecnología de administración y nuestro enfoque en nuevas áreas donde los medicamentos de ARNm tienen el potencial de tratar una amplia gama de enfermedades.

Si bien estamos orgullosos de nuestros logros hasta la fecha, nuestra misión es hacer más por los pacientes. Todavía estamos en una fase temprana y expansiva del descubrimiento y desarrollo de medicamentos de ARNm. Desde nuestra fundación, nuestras inversiones en ciencia básica han dado como resultado importantes avances en las capacidades de nuestra plataforma que nos han permitido abrir nuevas áreas terapéuticas y nuevas direcciones científicas. Nuestra investigación científica básica (por ejemplo, en la biología molecular de la traducción del ARNm) a menudo nos coloca a la vanguardia del conocimiento científico o nos obliga a construir más allá de las herramientas más modernas.

En mayo, celebramos nuestro simposio anual del Día de la Ciencia en el que compartimos nuevos aprendizajes de esta investigación científica básica. Cada año esperamos esta oportunidad de presentar en qué estamos trabajando y la razón fundamental detrás de ello. Un tema discutido fue la expansión de la entrega de ARNm al sistema inmunológico, un área en la que estamos muy interesados ​​dado el papel central del sistema inmunológico en muchas enfermedades diferentes.

Publicamos extensamente sobre estos esfuerzos científicos en literatura revisada por pares en una amplia gama de disciplinas. A diciembre de 2019, nosotros y nuestros colaboradores académicos hemos publicado más de 40 artículos revisados ​​por pares, incluidos 21 en los últimos 12 meses. Nuestro equipo continuará compartiendo sus aprendizajes a medida que generemos nuevos hallazgos y aumentemos nuestra comprensión del potencial del ARNm para tratar y prevenir una amplia gama de enfermedades.

Hacemos este trabajo, tanto dentro de Moderna como con muchos colaboradores externos, porque creemos que algún día puede traducirse en medicamentos y vacunas de ARNm que cambian vidas. Tenemos el privilegio de ser parte de un amplio ecosistema de investigadores de la academia y la industria que están ampliando la comprensión del ARNm. Siempre estamos emocionados de encontrar nuevos socios y colegas con diferente experiencia que puedan aportar ideas novedosas para ayudar a acelerar nuestro aprendizaje.

La escala única de Moderna y las inversiones críticas que hemos realizado en la ciencia y la entrega del ARNm a lo largo de los años nos han colocado en una posición de liderazgo. Creemos en el poder del aprendizaje compuesto y estamos comprometidos a continuar liderando el espacio del ARNm hacia el futuro.

Asociaciones

No existe un mundo en el que podamos maximizar nuestro impacto en los pacientes actuando solos. Sabemos que se está haciendo un gran desarrollo científico y farmacológico fuera de nuestras paredes y queremos seguir siendo parte de este ecosistema más amplio. En noviembre anunciamos que tenemos la intención de expandir nuestro grupo de socios biofarmacéuticos en 2020 y traer subvenciones adicionales no diluibles y fondos gubernamentales a medida que avanzamos en nuestra línea de desarrollo y creamos nuevas modalidades.

A lo largo de los años, hemos establecido una amplia gama de alianzas estratégicas con empresas biofarmacéuticas líderes, así como con organizaciones privadas y patrocinadas por el gobierno centradas en iniciativas de salud global. Los colaboradores estratégicos contribuyen con su experiencia terapéutica, ayudan a validar la plataforma de ARNm de Moderna y han proporcionado una cuarta parte de nuestro capital total hasta la fecha. Al 30 de septiembre de 2019, Moderna tenía hasta $ 187 millones en fondos adicionales disponibles de subvenciones (incluidas las cantidades aún no comprometidas) [1].

Una parte clave de nuestra estrategia es colaborar en la investigación con los principales centros académicos y médicos de todo el mundo. Nuestra colaboración de investigación anunciada más recientemente es con la Universidad de Harvard y se centra en el desarrollo de nuevos medicamentos para enfermedades inmunológicas. Esta colaboración de investigación de inmunoterapia de ARNm de varios años explorará procesos inmunológicos fundamentales e identificará oportunidades terapéuticas potenciales.

Además, nos entusiasmó que Vertex Pharmaceuticals extendiera nuestro acuerdo de licencia y colaboración de investigación exclusiva en agosto con el objetivo de descubrir y desarrollar terapias de ARNm para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ). Basado en el trabajo preclínico hasta la fecha, Vertex ha extendido esta colaboración hasta el primer trimestre de 2020, con opciones para extenderla aún más según el progreso futuro. La entrega de ARNm pulmonar representa una nueva vía de administración potencial para Moderna, y estamos encantados de trabajar con los expertos en FQ de Vertex en este esfuerzo.

Al reflexionar sobre nuestra empresa, hay cuatro áreas estratégicas críticas en las que creo que estamos muy diferenciados: nuestra ciencia en torno al ARNm y su entrega, nuestro desarrollo de procesos y la infraestructura de fabricación, nuestra columna vertebral digital y nuestra extraordinaria base de talentos. Hemos trabajado duro para llegar a este punto.

Sin duda, 2019 fue un punto de inflexión para Moderna.

Los nuevos datos de este año representan importantes hitos científicos y clínicos. Creemos que los resultados de nuestra vacuna contra el CMV (ARNm-1647) de propiedad absoluta validan la base científica de nuestro trabajo y también sientan las bases para importantes oportunidades comerciales. Actualmente estamos preparando nuestro primer estudio clínico de registro fundamental de fase 3.

Además, nuestros datos de Fase 1 del anticuerpo contra la chikungunya representan un hito científico significativo, que marca el primer ARNm sistémico terapéutico que muestra la producción de una proteína secretada en humanos.

Habilitado por nuestra plataforma de ARNm, nuestra gran línea de desarrollo continúa progresando en función de los datos que estamos generando. Somos la compañía de ARNm mejor posicionada en el campo con 16 ensayos de Fase 1 iniciados y cinco de nuestras primeras cinco modalidades demostrando éxito en la clínica. Eso no fue fácil ni era obvio que así fuera.

Nuestro extraordinario equipo de más de 800 empleados es el motor detrás de todo lo que hemos podido lograr y la fuerza impulsora detrás de nuestro progreso científico y nuestra cultura. En 2019, Moderna fue nombrada uno de los principales empleadores de la industria biofarmacéutica mundial en Ciencias Encuesta de los mejores empleadores de Careers 'por quinto año consecutivo. Nuestra gente es audaz, colaboradora, curiosa e implacable, y estoy eternamente agradecido por su compromiso con el avance de nuestra tecnología y con la creación de nuevos medicamentos potenciales para los pacientes.

Hasta la fecha, Moderna ha obtenido más de 200 patentes en los Estados Unidos, Europa, Japón y otras jurisdicciones, protegiendo invenciones fundamentales relacionadas con el ARNm, nuestra tecnología y nuestras áreas de productos. También tenemos varios cientos de solicitudes de patente pendientes adicionales que cubren avances clave en el campo.

También estamos preparados financieramente para ejecutar nuestra misión. Como recordatorio, proporcionamos orientación financiera en nuestra llamada del tercer trimestre. En ese momento, esperábamos terminar 2019 con aproximadamente $ 1.20 mil millones en efectivo, equivalentes de efectivo e inversiones y esperábamos que el efectivo neto utilizado en actividades operativas y compras de propiedad y equipo para 2019 totalizara aproximadamente $ 500 millones.

Para 2020, anunciamos que esperábamos que el efectivo neto utilizado en actividades operativas y compras de propiedad y equipo fuera similar al de 2019, entre $ 490 millones y $ 510 millones. A medida que cerramos nuestros libros para 2019 y comenzamos 2020, reiteramos nuestra guía para 2020 y esperamos que el efectivo, los equivalentes de efectivo y las inversiones al final del año 2019 superen los $ 1.20 mil millones.

Ahora que Moderna cierra un año de inflexión, creo que estamos operando desde un lugar de tremenda fortaleza. Continuamos invirtiendo agresivamente en ciencia y tecnología para ayudar a garantizar que Moderna esté en la mejor posición posible para cumplir con nuestros objetivos de 2020. y la promesa del ARNm en las próximas décadas. Estoy agradecido con nuestros socios estratégicos, empleados, comité ejecutivo y junta directiva por todo lo que hacen para apoyar nuestra misión para los pacientes.

Le agradezco su confianza mientras construimos una nueva clase de medicamentos para tratar y prevenir enfermedades graves.

Stéphane Bancel
Director ejecutivo

[1] Autoridad de Investigación Biomédica Avanzada y Desarrollo (BARDA), Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) y Fundación Bill y Melinda Gates (BMGF). La financiación adicional está sujeta a un acuerdo sobre el alcance de los proyectos adicionales.


Por qué las vacunas de ARNm podrían revolucionar la medicina

Hace casi 60 años, en febrero de 1961, dos equipos de científicos se toparon con un descubrimiento al mismo tiempo. Sydney Brenner en Cambridge y Jim Watson en Harvard descubrieron de forma independiente que los genes envían copias de ARN de vida corta de sí mismos a pequeñas máquinas llamadas ribosomas donde se traducen en proteínas. "Sydney recibió la mayor parte del crédito, pero no me importa", suspiró Watson la semana pasada cuando le pregunté al respecto. Habían resuelto un acertijo que había retrasado la genética durante casi una década. Las copias de vida corta pasaron a llamarse ARN mensajeros (ARNm) y, de repente, ahora prometen una revolución espectacular en la medicina.

La primera vacuna Covid-19 administrada a los británicos este mes no es solo un avance bienvenido contra un pequeño enemigo siniestro que ha desafiado todas las demás armas que hemos probado, desde el lavado de manos hasta el remdesivir y los encierros. También es el presagio de un nuevo enfoque de la medicina. Los mensajeros sintéticos que reprograman nuestras células para montar una respuesta inmune a casi cualquier invasor, incluido quizás el cáncer, ahora se pueden fabricar de forma rápida y económica.

Katalin Karikó, la científica nacida en Hungría que persiguió tenazmente la idea detrás de este tipo de medicamento durante décadas en la Universidad de Pensilvania antes de unirse a BioNTech, y su colaborador Drew Weissman pueden ser los Watson y Brenner de esta historia. Hace 15 años descubrieron cómo enviar un mensaje en una burbuja a una celda y hacer que se leyera. Durante años habían intentado poner ARN normal y descubrieron que no funcionaba, el cuerpo vio que era un extraterrestre y lo destruyó.

Pero al modificar sutilmente una de las cuatro letras del mensaje (reemplazando la uridina con pseudouridina, una sustancia química que se encuentra en algunos ARN en el cuerpo de todos modos), crearon una versión que escapó a la atención de los agentes MI5 de la célula. Más refinamientos hace cinco años produjeron una receta que funcionó de manera confiable cuando se entregó a las células dentro de una pequeña burbuja aceitosa. La pandemia es la primera vez que se ha probado la técnica con ira, y funcionó: las dos primeras vacunas de Covid, BioNTech y Moderna, dependen de estos mensajeros.

El mensaje le dice a la célula que forme parte de una de las proteínas del virus que luego alerta al sistema inmunológico del cuerpo. Una vez inventada, es como una vacuna de uso general. Simplemente reescribe el mensaje entre las mismas secuencias de apertura y cierre, lo colocas en el mismo tipo de burbuja y lo disparas, casi tan fácil para los ingenieros genéticos en estos días como escribir un texto para los adolescentes. Es más rápido, más barato, más seguro y más sencillo que las antiguas formas de fabricar vacunas.

Los diseños de vacunas más convencionales aún pueden hacer una contribución vital para derrotar la pandemia, incluido el de Oxford. Y el método de mensajería tiene sus inconvenientes, como la necesidad de almacenamiento en frío extremo. Pero a la larga, los mensajeros probablemente representen el futuro de las vacunas. Ahora que el principio ha sido aprobado por los reguladores, es posible que no sea necesario pasar por los mismos ensayos clínicos trifásicos laboriosos y costosos cada vez. Frente a una pandemia verdaderamente letal, con una tasa de mortalidad del 10 por ciento, digamos, la probabilidad extremadamente pequeña de que una nueva vacuna mensajera sea insegura se vuelve insignificante. Podrías implementarlo en semanas o días.

Es más, a un costo de unos pocos miles de millones de dólares, el mundo ahora puede construir una biblioteca de vacunas mensajero para cada coronavirus plausible y virus de influenza con potencial pandémico que podamos encontrar, probarlos en animales y almacenar las recetas en un disco duro, listo para funcionar en cualquier momento. La vacuna de Moderna se sintetizó por primera vez a mediados de enero, incluso antes de que supiéramos que el coronavirus saldría de China.

También hay variaciones mejoradas en el tema de mensajería: mensajeros autorreplicantes, por ejemplo. El desarrollo de vacunas ha sido durante mucho tiempo la cenicienta de los productos farmacéuticos, y esto no habría sucedido sin la pandemia. Pero tampoco habría sucedido sin los 30 años de trabajo científico que llevó a cabo el Dr. Karikó.

Una plataforma de vacunas rápida y adaptable ha sido durante mucho tiempo el sueño. Probémoslo contra la hepatitis, el Zika y varios tipos de resfriado común. Podemos empezar a hacer con los virus lo que ya hemos hecho con la mayoría de los gusanos intestinales, muchos parásitos de la sangre y no pocas bacterias: abolirlos de la experiencia humana. Si el mensaje es la receta para una proteína característica de tumores particulares, el sistema inmunológico puede aprender a montar un ataque devastador contra un cáncer. ¿Qué hay de la enfermedad de Alzheimer?

Habrá contratiempos, efectos secundarios y consecuencias no deseadas. Siempre los hay con innovación. Habrá sustos basados ​​en falsos miedos esparcidos por manivelas sin escrúpulos. Algunos ya se preocupan de que estas vacunas puedan causar infertilidad. Es una tontería, pero con suficiente plausibilidad para alarmar a algunas personas. El embarazo depende de un gen llamado sincitina que hace que las células se fusionen en la placenta. Extrañamente, la sincitina parece derivar de un virus que nuestros antepasados ​​atraparon hace millones de años. La proteína de pico, objetivo de la vacuna Pfizer, también hace que las células se fusionen de manera similar. Comparte con la sincitina algunas secuencias cortas de letras en su gen. Pero también lo hacen decenas de otras proteínas inofensivas en nuestro cuerpo, por lo que la preocupación no tiene fundamento.

Un problema que probablemente enfrentaremos si este sueño de ARN se hace realidad es un aumento en las alergias, asmas y problemas autoinmunes. Estos son causados ​​por la pérdida de parásitos que solían inhibir nuestro sistema inmunológico. Cuantas más infecciones nos deshagamos, más probabilidades tenemos de tener reacciones intolerantes a cosas como el polen y el gluten. Pero las vacunas mensajero también pueden ser una forma de abordarlos y enseñar al sistema inmunológico a comportarse.

¿Qué pasaría si 2020 pasara a la historia como el año en que la biología sintética asestó un golpe mortal a futuros virus y enfermedades en general, en lugar del año en que un virus arruinó nuestra salud, bienestar y medios de vida?

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Familia de coronavirus

El SARS-CoV-2 pertenece a una familia de virus zoonóticos conocidos como Coronavirus, género Betacoronavirus y está estrechamente relacionado con otros 2 virus, a saber, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). 13 Los 3 son virus de murciélago y se cruzan para causar una infección humana a través de un huésped intermedio (civetas para el SARS-CoV, camellos para el MERS-CoV y posiblemente pangolines para el SARS-CoV-2). 14, 15, 16, 17, 18 Los coronavirus son virus envueltos, de alrededor de 125 & # x000a0nm de diámetro, con un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de alrededor de 30 & # x000a0kb y una nucleocápside de simetría helicoidal. Está envuelto en una capa de proteína icosaédrica. La superficie tiene múltiples picos en forma de maza, lo que crea la apariencia de una corona solar en la microcopia electrónica (EM). La envoltura viral consta de una bicapa lipídica, en la que se anclan las proteínas estructurales de la membrana (M), la envoltura (E) y la espiga (S). Todos los coronavirus utilizan receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 & # x000a0 como receptor de entrada celular; sin embargo, la propensión del SARS-CoV-2 a unirse a estos receptores es mucho mayor, lo que le confiere una alta infectividad. 13


Proporciona inmunidad de por vida.

No es seguro que las vacunas puedan detener una enfermedad que se ha diseminado ampliamente. Un factor crucial es cuánto tiempo proporciona inmunidad una vacuna. Puede resultar difícil desarrollar una vacuna que proporcione mejor inmunidad que la infección natural.

“El sarampión, por ejemplo, proporciona inmunidad de por vida, al igual que la vacuna, en su mayor parte. Los resfriados comunes no brindan inmunidad por mucho tiempo, por lo que probablemente tampoco lo haría una vacuna. Los virus corona estacionales circulantes comunes parecen ser capaces de proporcionar inmunidad que dura uno o dos años y con sars-cov-2, todavía no lo sabemos ”, dice Karin Loré.

La investigación hasta ahora sugiere que la vacunación proporciona inmunidad durante al menos seis meses. Matti Sällberg cree que puede ser suficiente para controlar la pandemia y evitar oleadas recurrentes que sobrecarguen el sistema de salud, pero eso está por verse.

“No funcionará si toda la humanidad tiene que vacunarse cada tres meses, pero una vez al año o con menos frecuencia, y es posible que podamos hacer frente. Tendremos que esperar y ver, pero a mi modo de ver, las vacunas son la única salida ”, dice Matti Sällberg.

El sueño es una vacuna corona universal que funciona contra muchas variantes de virus y proporciona inmunidad prolongada.

“Será difícil, pero puede ser posible, por eso debemos continuar con la investigación”.