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¿Qué regiones del cerebro se expresan los receptores de dopamina D1 y qué regiones del cerebro se expresan los receptores de dopamina D2?

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Esta es una pregunta de seguimiento de Si los receptores D1 estimulan la adenilato ciclasa (a través de GPCR) y los receptores D2 la inhiben, entonces ¿por qué las mutaciones en ambos tienen efectos similares?

Como pregunta adicional, me gustaría preguntar: ¿los receptores de dopamina D1 tienen el mismo efecto (excitador) en todas partes del cerebro? ¿Y los receptores de dopamina D2 tienen el mismo efecto (inhibidor) en todas partes del cerebro?


En cuanto a tu pregunta principal, imagino que el Atlas cerebral de Paul Allan tiene lo que estás buscando. Incluso en 3D.

De repente, no puedo ser de ayuda para la segunda pregunta.


Receptor de dopamina D1

Introducción

El receptor de dopamina D1 es activado por la catecolamina dopamina y es un miembro de la familia de receptores de dopamina similares a la rodopsina de la superfamilia de receptores 7-transmembrana. El receptor D1 es uno de los dos subtipos de receptores tipo D1 de mamíferos, D1 y D5. El receptor de dopamina D1 es un receptor postsináptico o heterosináptico (es decir, ubicado en las terminales de las neuronas no dopaminérgicas) que se acopla a las proteínas G heterotriméricas Gs y Golf para estimular la actividad de la adenilato ciclasa y la acumulación de AMP cíclico. El receptor D1 es el más abundante de los receptores tipo D1 y parece ser el subtipo responsable de la mayoría de los efectos atribuidos a la estimulación de este tipo de receptor Jose et al (1998), Holmes et al (2001).


Fondo

La dopamina juega un papel clave en la regulación de varias funciones fisiológicas del cerebro normal, incluida la recompensa, la locomoción, el comportamiento, el aprendizaje y la emoción. Por lo tanto, no es sorprendente que la desregulación del sistema dopaminérgico se haya relacionado con la fisiopatología de muchas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la depresión y la adicción a las drogas [1-3], lo que lleva a la clínica uso de fármacos que se dirigen a la neurotransmisión de dopamina en el tratamiento de estos trastornos.

Se han clonado cinco subtipos de receptores de dopamina (D1R-D5R), pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), a través de los cuales la dopamina transduce sus diversos efectos. Los receptores de dopamina se subdividen en subclases de receptores similares a D1 (D1, D5) y similares a D2 (D2, D3, D4) [1-3], siendo los receptores D1 y D2 los subtipos principales. La vía de señalización de la dopamina más estudiada es la modulación de la producción de AMP cíclico, con receptores de tipo D1 que activan la producción de AMP cíclico a través de Gs / olf, y receptores de tipo D2 que inhiben la actividad de la adenilil ciclasa (AC) a través de las proteínas Gi / o [2]. Esto da como resultado una modulación bidireccional de esta vía y proteínas relacionadas, como la proteína quinasa A (PKA) y DARPP-32 (proteína regulada por dopamina y cAMP) [4]. También se han informado otras vías importantes de señalización de la dopamina, incluida la modulación de la vía Akt-GSK3 [5] y la activación de la vía de señalización PAR4 [6].

Para algunas acciones de la dopamina, como el control del comportamiento motor [7] o los procesos de recompensa mediados por la dopamina en el núcleo accumbens [8], se requiere una estimulación concomitante de los receptores D1 y D2, un fenómeno conocido como el "requisito" D1 / Sinergismo D2 [9]. En este tipo de sinergismo, los fármacos específicos de los receptores D1 y D2 potencian el efecto que ejercen entre sí cuando se administran juntos, pero son ineficaces cuando se administran por separado [9]. La administración combinada, pero no separada, de un D1 selectivo y un agonista D2 selectivo demostró ser necesaria para la expresión estimulada por la dopamina del gen c-fos temprano inmediato en neuronas estriatales [10] y en estudios electrofisiológicos donde ambos Los receptores fueron de hecho responsables de la liberación de GABA en el cuerpo estriado [11]. También se requirió la participación de los receptores D1 y D2 para evocar la sensibilización neuronal y conductual a la cocaína [12] y para evocar los cambios en el comportamiento y la producción de los ganglios basales [13, 14]. Todas estas observaciones son otra evidencia de la presencia no solo de un sinergismo entre los receptores de dopamina D1 y D2, sino de una participación obligatoria de ambos receptores para generar este sinergismo.

Una explicación de cómo se pueden lograr los efectos sinérgicos bien documentados observados entre los receptores D1 y D2 [15, 16] es mediante la formación de heterooligómeros entre los dos receptores, como se ha demostrado para muchos GPCR [17-19]. Se demostró que los receptores de dopamina, incluidos todos los subtipos, además de su capacidad para existir como homómeros, forman diferentes complejos heteroméricos con otros receptores (revisado en 20). La presencia de heterómeros del receptor D1-D2 con propiedades funcionales únicas se demostró por primera vez en células transfectadas utilizando diferentes métodos [21-24] como se describe a continuación. Inicialmente, la noción de heteromerización observada para muchos GPCR y su relevancia funcional no estaba completamente clara en condiciones fisiológicas y en algunos casos se consideró con cierto escepticismo, pero al menos para el heterómero del receptor D1-D2 hemos mostrado evidencia de ocurrencia bajo condiciones fisiológicas en tejidos nativos con una relevancia funcional importante emergente.

Para los receptores D1 y D2, se reconoce comúnmente la presencia de dos conjuntos de neuronas segregadas anatómicamente, que forman la vía directa enriquecida en D1 estriatonigral y la vía indirecta enriquecida en D2 estriatopallidal, y D1R se localiza en las neuronas que expresan dinorfina (DYN), y D2R que se localiza en las neuronas que expresan encefalina (ENK) [25, 26]. Estudios recientes provenientes de elementos promotores marcados con fluoróforos de D1R y D2R en ratones transgénicos con cromosomas artificiales bacterianos (BAC) [27] permitieron evaluar las proporciones de neuronas estriatales que expresan D1R, D2R o ambos [28-32]. Sin embargo, hubo variaciones en los niveles de expresión de EGFP entre una línea y otra [32], lo que resultó en un etiquetado incompleto de una proporción significativa de neuronas espinosas del medio estriado (MSN) [28]. Si bien este método apoyó la segregación entre la vía directa enriquecida con D1 y la vía indirecta enriquecida con D2 estriatopallidal, una cierta fracción de MSN (

17%) que expresaban ambos receptores se predijo en la capa NAc, mientras que solo

Se calculó que el 5-6% de las NMS coexpresaban ambos receptores en el cuerpo estriado dorsal [30-32]. Estos datos de colocalización calculados por BAC son consistentes con nuestros datos y los numerosos otros informes que indican una colocalización de D1R y D2R en neuronas en cultivo o in situ con una mayor colocalización de D1R y D2R observada en neuronas estriatales cultivadas (60 a 100%) que en el cuerpo estriado del adulto [33-40].

Presencia de heterómeros del receptor de dopamina D1-D2 en el cerebro

Varios informes indicaron la presencia de un receptor de tipo D1 que activa la producción de IP3 y / o aumenta el calcio intracelular en neuronas en cultivo o cortes de diferentes regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, el hipocampo y la corteza [41-44]. Sin embargo, el D1R clonado carecía de tales efectos cuando se expresó en diferentes células huésped (revisado en 17 y 20) y persistió en un modelo de ratón nulo del receptor D1 [45]. Luego demostramos que los receptores de dopamina D1 y D2 forman complejos heterooligoméricos funcionales en las células e in vivo [21-23, 40, 46] y que la movilización de calcio intracelular era de hecho una vía de señalización única resultante de la activación de este D1-D2 complejo receptor heteromérico [21, 23, 40].

La presencia del heterómero del receptor D1-D2 se demostró mediante diferentes técnicas, incluida la coinmunoprecipitación de ambos receptores del cuerpo estriado de rata, así como de células que coexpresan D1R y D2R [21, 40], y mediante diferentes metodologías utilizando la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET). técnica en células [22, 24], en neuronas estriatales [40, 47] y en diferentes regiones del cerebro [40, 46].

Curiosamente, en el cerebro de rata adulta, los receptores de dopamina D1 y D2 coexpresados ​​estaban presentes en un subconjunto único de neuronas que coexpresaban neuropéptidos DYN y ENK en diferentes regiones del cerebro, incluido el núcleo accumbens (NAc), caudado-putamen (CP), pálido ventral, globo pallidus (GP) y núcleo entopeduncular [46], con algunas variaciones interregionales. La proporción más baja (

6-7%) de las neuronas que expresan D1R que coexpresan D2R se mostró en el CP [40, 46], mientras que la proporción más alta (

59%) de las neuronas que expresan D1R que coexpresan D2R se observó en GP [46]. Un número sustancial (

20-30%) de las neuronas D1R que coexpresan D2R también se observó en NAc [40, 46], en consonancia con los hallazgos anatómicos resultantes de los ratones transgénicos BAC [30-32].

La interacción directa de D1R y D2R para formar heterómeros en el cerebro se demostró mediante la técnica confocal FRET utilizando dos metodologías [40, 46, 47]. La técnica FRET confocal demostró clara y directamente la presencia del heterómero del receptor D1-D2 en las neuronas estriatales [40, 47] y en el cerebro. en el lugar[40, 46]. En NAc, FRET basado en fotoblanqueo aceptor mostró una alta eficiencia FRET de

20%) como con un segundo FRET confocal cuantitativo, que cuantificó aún más los parámetros de la interacción entre D1R y D2R para calcular la eficiencia de FRET y la evaluación de la distancia que separa ambos receptores marcados con fluóforos [40, 46]. En NAc, las interacciones entre D1R y D2R colocalizados (Figura 1) mostraron una alta eficiencia de FRET (

20%) y una distancia relativa de 5-7 nm (50-70 Å) (Tabla 1), sinónimo de una gran proximidad entre los receptores D1 y D2 e ​​indicativa de la formación de heterómeros D1-D2. Por el contrario, aunque se observó una indicación de formación de heterómero D1-D2 en CP, los parámetros, eficiencia FRET (

5%) y la distancia relativa de 8-9 nm (80-90 Å) entre los receptores sugirió que en CP la interacción D1R-D2R era más débil o se formaban menos heterómeros del receptor D1-D2 y / o un orden inferior de D1 -Oligómeros D2 que en el NAc estaba presente [40, 46].

Ejemplo de análisis FRET confocal de la interacción del receptor D1 y D2 en una neurona espinosa media de la región central del núcleo accumbens de rata. Se utilizaron anti-D2-Alexa 350 (verde) y anti-D1-Alexa 488 (rojo) como dipolos donantes y aceptores. La señal FRET se detectó y midió en microdominios [regiones de interés (ROI)] dentro de la neurona que coexpresa los receptores D1 y D2. El análisis muestra la eficiencia FRET y la distancia que separa los dipolos.

Vía de señalización inducida por heterómero del receptor D1-D2 y su relevancia fisiológica

La activación específica del heterómero del receptor D1-D2 en las neuronas estriatales posnatales [40] y de las células que coexpresan D1R y D2R [21, 23] dio como resultado la liberación intracelular de calcio de las reservas sensibles a la activación de los receptores de trifosfato de inositol (IP3 -R). Este aumento del calcio intracelular fue rápido, transitorio, independiente del influjo de calcio extracelular e implicó la activación de la proteína Gq y la fosfolipasa C (PLC) [21, 23, 40]. Esta señal de calcio dio como resultado un aumento de la forma activada por fosforilación de CaMKIIα en las neuronas estriatales posnatales [40] y en el estriado de rata [23]. El uso de ratones nulos del receptor D1 - / -, D2 - / - y D5 - / - de dopamina indicó claramente que la vía de señalización calcio-CaMKIIα involucraba exclusivamente tanto a D1R como a D2R dentro de un complejo funcional [23, 40], y era diferente de la señal de calcio generada por la activación de D5R o el heterómero del receptor D2-D5 [48, 49].

El calcio intracelular juega un papel clave en muchas funciones neuronales, incluida la regulación de la transmisión sináptica [50]. La vía de señalización del calcio intracelular activada a través del heterómero del receptor de dopamina D1-D2 dio como resultado la activación de CaMKIIα y la producción de BDNF en las neuronas estriatales en cultivo, así como en el núcleo accumbens de ratas adultas, lo que finalmente llevó a las neuronas estriatales posnatales cultivadas a una ramificación dendrítica mejorada [40 ]. Se ha demostrado que tanto CaMKIIα como BDNF están involucrados en la plasticidad sináptica. Si bien la evidencia ha indicado que CaMKIIα es un regulador crítico de la plasticidad sináptica en las neuronas [51-54] con un 50% de los ratones deficientes en CaMKIIα que presentan cambios en el comportamiento y el aprendizaje [55], se ha demostrado que el BDNF modula la ramificación y el crecimiento de los axones. , dendritas y espinas (revisado en 56). Por ejemplo, se demostró que el BDNF se libera de los cuerpos celulares y las dendritas de las neuronas corticales y regula la ramificación de las dendritas en las neuronas adyacentes [57]. El efecto del BDNF sobre la morfología dendrítica y también sobre la morfología de la columna (revisado en 56) sería de gran importancia en la modulación de la función neuronal y sináptica y la plasticidad [58]. Se ha informado recientemente que la señalización de neurotrofina transducida a través del receptor de BDNF TrkB está involucrada en el control del tamaño del cuerpo estriado modulando el número de neuronas espinosas medianas (MSN), con la deleción del gen del receptor TrkB en los progenitores estriatales que conducen a la pérdida de casi el 50% de las NMS sin afectar las interneuronas estriatales [59]. Además, se demostró que la señalización del BDNF a través de TrkB participa en la inducción y el mantenimiento de la plasticidad sináptica, a través de su componente de potenciación a largo plazo (LTP) [60]. Se demostró que el otro componente, la depresión a largo plazo (LTD), implica la señalización del BDNF a través del receptor p75 en cortes de hipocampo de ratones deficientes en p75 [61]. El BDNF también juega un papel importante en la modulación de la liberación de neurotransmisores, un paso clave en la plasticidad sináptica [56]. La liberación de glutamato, por ejemplo, implica PLC y BDNF a través de un mecanismo que implica un aumento del calcio intracelular a través de la liberación de depósitos sensibles al receptor IP3 [62, 63]. Es muy interesante trazar el paralelo entre estos mecanismos por los cuales CaMKII y BDNF modulan la plasticidad sináptica y la vía de señalización revelada con la activación del heterómero del receptor de dopamina D1-D2 en el cuerpo estriado [40], que también involucra PLC, la liberación de calcio intracelular. de almacenes sensibles al receptor IP3, activación de CaMKII y producción de BDNF. Esto sugiere que la vía de señalización mediada por heterómeros del receptor D1-D2 puede desempeñar un papel esencial en la plasticidad sináptica, especialmente en su componente LTP [20, 40, 49], cuya desregulación puede conducir a alteraciones en la cognición, el aprendizaje y la memoria. que contribuyen a la fisiopatología de los trastornos relacionados con la dopamina, como la esquizofrenia o la adicción a las drogas [20, 40, 46, 49].

Además, demostramos que en ratas la administración de anfetamina en el cuerpo estriado aumentó significativamente la afinidad de SKF 83959, un agonista del heterómero del receptor D1-D2 específico [64], en 10 veces para el heterómero del receptor D1-D2 y aumentó la proporción de D1-D2 heterómero en el estado de alta afinidad detectado por agonistas [46]. Los estudios de unión de GTPγS indicaron que el heterómero D1-D2 era funcionalmente supersensible en respuesta a aumentos repetidos en la transmisión de dopamina después de la administración de anfetamina [46]. Además de aumentar la actividad y la sensibilidad de los heterómeros del receptor D1-D2, la anfetamina también aumentó la densidad del heterómero del receptor D1-D2 en el NAc según la evaluación de la técnica FRET [46].

Curiosamente, el aumento en la proporción de heterómeros D1-D2 en el estado de alta afinidad también se detectó en la esquizofrenia globus pallidus (GP) [46]. El tratamiento con anfetaminas que conduce a una mayor transmisión de dopamina y sensibilización conductual se ha utilizado como modelo animal para la esquizofrenia [65], ya que la esquizofrenia se ha relacionado con una mayor transmisión de dopamina [66]. Además, los diferentes componentes de la señalización del calcio, incluidas las proteínas Gq, PLC y CaMKII, se vieron afectados en el cerebro de los pacientes con esquizofrenia [67]. Dados estos hechos, los hallazgos que muestran un aumento en la proporción de heterómeros D1-D2 en estado de alta afinidad tanto en la esquizofrenia como en el tratamiento crónico con anfetaminas pueden indicar un papel preponderante de la vía de señalización de calcio-CaMKII-BDNF mediada por heterómeros del receptor D1-D2 en tanto la adicción a las drogas como la esquizofrenia.

Esta señal de calcio del heterómero del receptor D1-D2 puede representar un primer puente bioquímico común entre el sistema dopaminérgico-CaMKII-BDNF, la plasticidad sináptica y la aparición de adicción a las drogas y esquizofrenia. El hallazgo de que la activación de CaMKIIα era necesaria para la inducción de la sensibilización conductual a las drogas [68], un fenómeno fisiológico que también requiere la coactivación de los receptores de dopamina D1 y D2 [14], proporciona evidencia adicional del importante papel de la dopamina D1- Señal de heterómero-calcio del receptor D2 en la adicción a las drogas.

Después de años de cierto escepticismo en torno a la presencia fisiológica y la relevancia de los homo y heterooligómeros de GPCR, existe una amplia evidencia de la presencia en el cerebro de una entidad única, el heterómero del receptor D1-D2, con una vía de señalización única diferente de la señales generadas por cada receptor homómero, con una relevancia fisiológica y alta importancia en al menos dos patologías principales, la esquizofrenia y la drogodependencia, haciendo del receptor D1-D2 una interesante diana terapéutica para estos trastornos.


Colocalización celular de ARNm de dopamina D1 y receptor D2 en cerebro de rata usando un anticuerpo policlonal específico del receptor de dopamina D2

1. El principal objetivo de este trabajo fue investigar el grado de colocalización celular de los receptores de dopamina D1 y D2 en el cerebro de rata. Para lograr este objetivo, se diseñó una técnica de doble marcaje, que combinó el marcaje inmunocitoquímico del receptor D2 utilizando anticuerpos policlonales producidos contra el tercer bucle intracelular de la isoforma corta del receptor D2 humano en combinación con la hibridación in situ que detecta la expresión del ARNm de D1. 2. La especificidad de los antisueros obtenidos se confirmó mediante ensayo de inmunoprecipitación, análisis de transferencia Western e inmunocitoquímica en células transfectadas con D2R y tejido cerebral murino. El Western blot utilizando el anticuerpo del receptor D2 reveló una banda ancha específica centrada en 67 kDa en las células transfectadas y una proteína principal de 88 kDa correspondiente a D2R expresada en el caudado-putamen, en menor medida en la corteza, y no detectada en absoluto en la región hipotalámica. 3.El contenido de neuronas marcadas doblemente para los receptores D1 / D2 se observó en diferentes intensidades en el núcleo endopiroformo dorsal, el núcleo intercalado de la amígdala, la parte anterior del núcleo cortical de la amígdala, el núcleo del tracto olfatorio lateral, la corteza piriforme. , el núcleo parabraquial, el núcleo supraóptico y el núcleo parabigeminal. Todas las demás regiones del cerebro revelaron neuronas que expresan receptores de dopamina D1 o D2, pero no ambos al mismo tiempo. 4. Estos resultados demostraron claramente que neuronas específicas expresaban tanto los receptores D1 como D2, y que esta colocalización estaba restringida a regiones particulares del cerebro de rata.


La localización del ARNm del receptor de dopamina D1 en el cerebro respalda un papel en los aspectos cognitivos, afectivos y neuroendocrinos de la neurotransmisión dopaminérgica.

La expresión de un receptor de dopamina D1 se examinó en el cerebro de rata usando una combinación de hibridación in situ y autorradiografía del receptor in vitro. Las células que expresan el ARNm del receptor D1 se localizaron en muchas, pero no en todas, las regiones del cerebro que reciben inervación dopaminérgica. Los niveles más altos de hibridación se detectaron en el caudado-putamen, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. También se detectaron células que expresan ARNm del receptor D1 en toda la corteza cerebral, el sistema límbico, el hipotálamo y el tálamo. El ARNm del receptor D1 se expresó diferencialmente en distintas regiones de la formación del hipocampo. Las células granulares dentadas se marcaron en las regiones dorsal pero no ventral, mientras que el complejo subicular se marcó de forma prominente en las regiones ventrales pero no dorsales. Se detectaron niveles intermedios a altos de sitios de unión de D1, pero no se detectaron ARNm del receptor D1 de hibridación en la sustancia negra pars reticulata, globo pálido, núcleo entopeduncular y núcleo subtalámico. En estas regiones del cerebro, que están involucradas en el flujo eferente de información de los ganglios basales, los receptores D1 pueden localizarse en terminales nerviosas aferentes que se originan en otras regiones del cerebro. Estos resultados indican que además de un papel en el control de la función motora, el receptor D1 también puede participar en los efectos cognitivos, afectivos y neuroendocrinos de la neurotransmisión dopaminérgica.


Referencias

Asociación Estadounidense de Psiquiatría. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. 4ª ed, revisión de texto. Washington DC: Publicación de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2000.

Guilherme P, Maurício SL, Bernardo LH, Joseph B, Luis AR. La prevalencia mundial del TDAH: una revisión sistemática y análisis de metarregresión. Soy J Psiquiatría. 2007164: 942–8.

Cortese S, Adamo N, Giovane CD, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S, et al. Eficacia comparativa y tolerabilidad de los medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños, adolescentes y adultos: una revisión sistemática y un metanálisis en red. Psiquiatría Lancet. 20185: 727–38.

Hennissen L, Bakker MJ, Banaschewski T, Carucci S, Coghill D, Danckaerts M, et al. Efectos cardiovasculares de la medicación estimulante y no estimulante para niños y adolescentes con TDAH: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos de metilfenidato, anfetaminas y atomoxetina. Drogas del SNC. 201731: 199–215.

Liang EF, Lim SZ, Tam WW, Ho CS, Zhang MW, Mclntyre RS y col. El efecto del metilfenidato y la atomoxetina sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica en jóvenes y adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH): revisión sistemática, metanálisis y metarregresión. Int J Environ Res Salud Pública. 201815: 1789.

Waxmonsky JG, Pelham WE 3rd, Campa A, Waschbusch DA, Li T, Marshall R, et al. Un ensayo controlado aleatorio de intervenciones para la supresión del crecimiento en niños con trastorno por déficit de atención / hiperactividad tratados con estimulantes del sistema nervioso central. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2019. https://doi.org/10.1016/j.jaac.2019.08.472.

Lensing MB, Zeiner P, Sandvik L, Opjordsmoen S. Resultado de cuatro años en adultos tratados psicofarmacológicamente con trastorno por déficit de atención / hiperactividad: una encuesta por cuestionario. Psiquiatría de J Clin. 201374: e87–93.

Edvinsson D, Ekselius L. Tolerabilidad y seguridad a largo plazo del tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en adultos: un estudio naturalista prospectivo de 6 años. J Clin Psychopharmacol. 201838: 370–5.

Gamo NJ, Wang M, Arnsten AF. El metilfenidato y la atomoxetina mejoran la función prefrontal a través de los receptores alfa2-adrenérgicos y de dopamina D1. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 201049: 1011–23.

Gronier B. Efectos electrofisiológicos in vivo del metilfenidato en la corteza prefrontal: participación de los receptores adrenérgicos de dopamina D1 y alfa 2. Eur Neuropsychopharmacol. 201121: 192-204.

Cummins ED, Griffin SB, Duty CM, Peterson DJ, Burgess KC, Brown RW. El papel de los receptores de dopamina D (1) y D (2) en el metilfenidato adolescente condicionó la preferencia de lugar: diferencias de sexo y factor neurotrófico derivado del cerebro. Dev Neurosci. 201436: 277–86.

El antagonista de la dopamina específico de Venkataraman S, Claussen C, Dafny N. D1 y D2 modula las respuestas neuronales del núcleo caudado a la exposición crónica al metilfenidato. J Neural Transm (Viena). 2017124: 159–70.

Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Estudios de genes candidatos del TDAH: una revisión metaanalítica. Hum Genet. 2009126: 51–90.

Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ. Papel de los receptores de dopamina en el TDAH: un metanálisis sistemático. Mol Neurobiol. 201245: 605-20.

Misener VL, Luca P, Azeke O, Crosbie J, Waldman I, Tannock R, et al. Vinculación del gen del receptor de dopamina D1 con el trastorno por déficit de atención / hiperactividad. Mol Psychiatry. 20049: 500–9.

Bobb AJ, Addington AM, Sidransky E, Gornick MC, Lerch JP, Greenstein DK, et al. Soporte para la asociación entre el TDAH y dos genes candidatos: NET1 y DRD1. Am J Med Genet B Neuropsiquiatría. 2005134b: 67–72.

Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT, Faraone SV, Pennington BF. Validez de la teoría de la función ejecutiva del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión metaanalítica. Psiquiatría Biol. 200557: 1336–46.

McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Cambios en la unión del receptor cortical de dopamina D1 asociados con el entrenamiento cognitivo. Ciencias. 2009323: 800–2.

Plichta MM, Scheres A. Respuesta ventral-estriatal durante la anticipación de la recompensa en el TDAH y su relación con el rasgo de impulsividad en la población sana: una revisión metaanalítica de la literatura de resonancia magnética funcional. Neurosci Biobehav Rev. 201438: 125–34.

Robertson CL, Ishibashi K, Mandelkern MA, Brown AK, Ghahremani DG, Sabb F, et al. Los receptores de dopamina de tipo D1 y D2 del estriado están relacionados con la inhibición de la respuesta motora en sujetos humanos. J Neurosci. 201535: 5990–7.

Cox SM, Frank MJ, Larcher K, Fellows LK, Clark CA, Leyton M, et al. La señalización estriatal D1 y D2 predicen de manera diferencial el aprendizaje a partir de resultados positivos y negativos. Neuroimagen. 2015109: 95–101.

de Boer L, Axelsson J, Chowdhury R, ​​Riklund K, Dolan R, Nyberg L, et al. La disponibilidad del receptor de dopamina D1 del estriado dorsal predice un sesgo instrumental en el aprendizaje activo. Proc Natl Acad Sci USA. 2019116: 261–70.

Satoh H, Suzuki H, Saitow F. Regulación a la baja de las vías del receptor de tipo D1 de dopamina de las interneuronas GABAérgicas en la corteza cingulada anterior de ratas espontáneamente hipertensas. Neurociencia. 2018394: 267–85.

Drtilkova I, Sery O, Theiner P, Uhrova A, Zackova M, Blastikova B, et al. Marcadores clínicos y genéticos moleculares del TDAH en niños. Neuro Endocrinol Lett. 200829: 320–7.

Smith TF, Anastopoulos AD, Garrett ME, Arias-Vasquez A, Franke B, Oades RD, et al. Los SNP del sistema angiogénico, neurotrófico e inflamatorio moderan la asociación entre el peso al nacer y la gravedad de los síntomas del TDAH. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014165b: 691–704.

Donfrancesco R, Nativio P, Di Benedetto A, Villa MP, Andriola E, Melegari MG, et al. Anticuerpos anti-Yo en niños con TDAH: primeros resultados sobre las citocinas séricas. J Atten Disord. 2016. https://doi.org/10.1177/1087054716643387.

Oades RD, Dauvermann MR, Schimmelmann BG, Schwarz MJ, Myint AM. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) e integridad glial: S100B, metabolismo de citocinas y quinurenina: efectos de la medicación. Behav Brain Funct. 20106: 29.

Hariri M, Djazayery A, Djalali M, Saedisomeolia A, Rahimi A, Abdolahian E. Efecto de la suplementación con n-3 sobre la hiperactividad, el estrés oxidativo y los mediadores inflamatorios en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Malayos J Nutr. 201218: 329–35.

Oades RD, Myint AM, Dauvermann MR, Schimmelmann BG, Schwarz MJ. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) e integridad glial: una exploración de las asociaciones de citocinas y metabolitos de quinurenina con síntomas y atención. Behav Brain Funct. 20106: 32.

Mittleman BB, Castellanos FX, Jacobsen LK, Rapoport JL, Swedo SE, Shearer GM. Citocinas del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad neuropsiquiátrica pediátrica. J Immunol. 1997159: 2994–9.

Cherry JD, Olschowka JA, O'Banion MK. Neuroinflamación y microglía M2: lo bueno, lo malo y lo inflamado. J Neuroinflamación. 201411: 98.

Sadasivan S, Pond BB, Pani AK, Qu C, Jiao Y, Smeyne RJ. La exposición al metilfenidato induce la pérdida de neuronas de dopamina y la activación de microglia en los ganglios basales de ratones. Más uno. 20127: e33693.

Carias E, Hamilton J, Robison LS, Delis F, Eiden R, Quattrin T, et al. El tratamiento crónico con metilfenidato oral aumenta la activación microglial en ratas. J Neural Transm (Viena). 2018125: 1867–75.

Ramon-Duaso C, Gener T, Consegal M, Fernandez-Aviles C, Gallego JJ, Castarlenas L, et al. El metilfenidato atenúa las alteraciones cognitivas y del estado de ánimo observadas en ratones knockout para Mbnl2 y reduce la sobreexpresión de microglia. Cereb Cortex. 201929: 2978–97.

Mohammadpour N, Jazayeri S, Tehrani-Doost M, Djalali M, Hosseini M, Effatpanah M, et al. Efecto de la suplementación con vitamina D como terapia complementaria al metilfenidato sobre los síntomas del TDAH: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Nutr Neurosci. 201821: 202–9.

Saedisomeolia A, Samadi M, Gholami F, Seyedi M, Effatpanah M, Hashemi R, et al. Mecanismo de acción molecular de la vitamina D en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad: una revisión de la evidencia. Objetivos de fármacos para el trastorno neurológico del SNC. 201817: 280–90.

Cortese S, Kelly C, Chabernaud C, Proal E, Martino AD, Milham MP, et al. Hacia la neurociencia de sistemas del TDAH: un metaanálisis de 55 estudios de resonancia magnética funcional. Soy J Psiquiatría. 2012169: 1038–55.

Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K.Metanálisis de estudios de imágenes de resonancia magnética funcional de inhibición y atención en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad: exploración de tareas específicas, medicación estimulante y efectos de la edad. Psiquiatría JAMA. 201370: 185–98.

Mastroeni D, Grover A, Leonard B, Joyce JN, Coleman PD, Kozik B, et al. Respuestas microgliales a la dopamina en un modelo de cultivo celular de la enfermedad de Parkinson. Envejecimiento de Neurobiol. 200930: 1805-17.

Domínguez-Meijide A, Rodríguez-Pérez AI, Díaz-Ruiz C, Guerra MJ, Labandeira-García JL. La dopamina modula la actividad astroglial y microglial a través del sistema glial renina-angiotensina en cultivos. Brain Behav Immun. 201762: 277–90.

Kopec AM, Smith CJ, Ayre NR, Sweat SC, Bilbo SD. La eliminación del receptor de dopamina microglial define el desarrollo del núcleo accumbens específico del sexo y el comportamiento social en ratas adolescentes. Nat Commun. 20189: 3769.

Ji B, Higa K, Soontornniyomkij V, Miyanohara A, Zhou X. Un modelo animal novedoso para la neuroinflamación y la degeneración de la materia blanca. PeerJ. 20175: e3905.

Wang T, Nowrangi D, Yu L, Lu T, Tang J, Han B, et al. La activación del receptor de dopamina D1 disminuyó la inflamación mediada por NLRP3 en ratones con hemorragia intracerebral. J Neuroinflamación. 201815: 2.

Hillmer AT, Sandiego CM, Hannestad J, Angarita GA, Kumar A, McGovern EM, et al. Imágenes in vivo de la proteína translocadora, un marcador de microglía activada, en la dependencia del alcohol. Mol Psychiatry. 201722: 1759–66.

Brody AL, Hubert R, Enoki R, García LY, Mamoun MS, Okita K, et al. Efecto del tabaquismo sobre un marcador de neuroinflamación: un estudio de tomografía por emisión de positrones [11C] DAA1106. Neuropsicofarmacología. 201742: 1630–9.

Epstein J, Johnson DE, Conners CK. Entrevista de diagnóstico de TDAH para adultos de Conners para el DSM-IV. Nueva York: Multi-Health Systems 1999.

Primero M, Gibbon M, Spitzer RL, Williams JBW, Benjamin LS. Entrevista clínica estructurada para los trastornos de la personalidad del Eje II del DSM-IV (SCID-II). Washington DC: Publicación de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 1997.

Primero M, Spitzer RL, Robert L, Gibbon M, Williams JBW. Entrevista clínica estructurada para trastornos del eje I del DSM-IV-TR, versión de investigación, edición para pacientes. (SCID-I / P). Nueva York: Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York 2002.

Suzuki K, Sugihara G, Ouchi Y, Nakamura K, Futatsubashi M, Takebayashi K, et al. Activación microglial en adultos jóvenes con trastorno del espectro autista. Psiquiatría JAMA. 201370: 49–58.

Conners CK, Erhart D, Sparrow E. Conners escalas de calificación de TDAH para adultos. Nueva York: Multi-Health Systems 1999.

Wechsler D. Wechsler adult intelligence scale 3ª edición, (WAIS-III). Holanda: Lisse: Swets & amp Zeitlinger 1997.

Chamberlain SR, Robbins TW, Winder-Rhodes S, Muller U, Sahakian BJ, Blackwell D, et al. Enfoques traslacionales para la disfunción frontoestriatal en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad utilizando una batería neuropsicológica computarizada. Psiquiatría Biol. 201169: 1192–203.

Gau SS, Huang WL. Procesamiento rápido de información visual como endofenotipo cognitivo del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Psychol Med. 201444: 435–46.

Watanabe M, Shimizu K, Omura T, Takahashi M, Kosugi T, Yoshikawa E, et al. Un nuevo escáner PET de alta resolución dedicado a la investigación del cerebro. IEEE Trans Nucl Sci. 200249: 634–9.

Hirvonen J, Nagren K, Kajander J, Hietala J. Medición de la unión del receptor cortical de dopamina d1 con 11C [SCH23390]: un análisis test-retest. J Cereb Blood Flow Metab. 200121: 1146–50.

Yokokura M, Mori N, Yagi S, Yoshikawa E, Kikuchi M, Yoshihara Y, et al. Cambios in vivo en la activación microglial y depósitos de amiloide en regiones del cerebro con hipometabolismo en la enfermedad de Alzheimer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 201138: 343–51.

Lammertsma AA, Hume SP. Modelo de tejido de referencia simplificado para estudios de receptores de PET. Neuroimage 19964 (3 Pt 1): 153–8.

Yokokura M, Terada T, Bunai T, Nakaizumi K, Takebayashi K, Iwata Y, et al. Representación de la activación microglial en el envejecimiento y la demencia: tomografía por emisión de positrones con [11C] DPA713 versus [11C] (R) PK11195. J Cereb Blood Flow Metab. 201737: 877–89.

Ouchi Y, Nobezawa S, Okada H, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Kaneko M. Metabolismo de glucosa alterado en la cabeza del hipocampo en deterioro de la memoria. Neurología. 199851: 136–42.

Benjamini Y, Yekutieli D. El control de la tasa de falsos descubrimientos en pruebas múltiples bajo dependencia. Ann Stat. 200129: 1165–88.

Mostert JC, Shumskaya E, Mennes M, Onnink AMH, Hoogman M, Kan CC, et al. Caracterización de la conectividad funcional en estado de reposo en una gran muestra de adultos con TDAH. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 201667: 82–91.

Zhan C, Liu Y, Wu K, Gao Y, Li X. Anormalidades estructurales y funcionales en niños con trastorno por déficit de atención / hiperactividad: un enfoque en la corteza cingulada anterior subgenual. Brain Connect. 20177: 106-14.

Rieckmann A, Karlsson S, Fischer H, Backman L. La densidad del receptor de dopamina D1 caudado se asocia con diferencias individuales en la conectividad frontoparietal durante la memoria de trabajo. J Neurosci. 201131: 14284–90.

Helbing C, Tischmeyer W, Angenstein F.Efecto tardío de la activación del receptor de dopamina D1 / 5 sobre las respuestas BOLD inducidas por estímulos en el hipocampo y sus regiones objetivo depende del historial de estimulaciones previas. Neuroimagen. 2017152: 119–29.

Girgis RR, Van Snellenberg JX, Glass A, Kegeles LS, Thompson JL, Wall M, et al. Prueba de concepto, ensayo controlado aleatorio de DAR-0100A, un agonista del receptor de dopamina-1, para la mejora cognitiva en la esquizofrenia. J Psychopharmacol. 201630: 428–35.

Van Doren J, Arns M, Heinrich H, Vollebregt MA, Strehl U, Loo SK. Efectos sostenidos del neurofeedback en el TDAH: una revisión sistemática y un metanálisis. Eur Child Adolesc Psychiatry. 201928: 293–305.

Zilverstand A, Sorger B, Slaats-Willemse D, Kan CC, Goebel R, Buitelaar JK. Entrenamiento de neurofeedback con resonancia magnética funcional para aumentar la activación de la corteza cingulada anterior en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en adultos. Un estudio exploratorio, aleatorio, simple ciego. Más uno. 201712: e0170795.

Zwanzger P, Steinberg C, Rehbein MA, Brockelmann A-K, Dobel C, Zavorotnyy M, et al. La estimulación magnética transcraneal repetitiva inhibitoria (EMTr) de la corteza prefrontal dorsolateral modula el procesamiento afectivo temprano. Neuroimagen. 2014101: 193–203.

Plewnia C, Schroeder PA, Kunze R, Faehling F, Wolkenstein L. Mantenga la calma y continúe: mejora la tolerancia a la frustración y la velocidad de procesamiento mediante la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS). PLoS ONE 201510: e0122578.

Sánchez-López A, Vanderhasselt MA, Allaert J, Baeken C, De Raedt R. Mecanismos neurocognitivos detrás de la atención emocional: efectos inversos de la tDCS anódica sobre la DLPFC izquierda y derecha en la separación de la mirada de los rostros emocionales. Cogn Affect Behav Neurosci. 201818: 485–94.

Curtin A, Ayaz H, Tang Y, Sun J, Wang J, Tong S. Mejora de la eficiencia neuronal de la velocidad de procesamiento cognitivo a través del entrenamiento y la neuroestimulación: un estudio de fNIRS y TMS. Neuroimagen. 2019198: 73–82.

Salehinejad MA, Wischnewski M, Nejati V, Vicario CM, Nitsche MA. Estimulación transcraneal de corriente directa en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: un metaanálisis de los déficits neuropsicológicos. Más uno. 201914: e0215095.

Masuda F, Nakajima S, Miyazaki T, Tarumi R, Ogyu K, Wada M, et al. Efectividad clínica del tratamiento de estimulación magnética transcraneal repetitiva en niños y adolescentes con trastornos del neurodesarrollo: una revisión sistemática. Autismo. 201923: 1614–29.

Fukai M, Bunai T, Hirosawa T, Kikuchi M, Ito S, Minabe Y, et al. La liberación de dopamina endógena bajo estimulación transcraneal de corriente continua gobierna la atención mejorada: un estudio con tomografía por emisión de positrones. Psiquiatría Transl. 20199: 115-115.

Kim JY, Choi GS, Cho YW, Cho H, Hwang SJ, Ahn SH. Atenuación de la activación astroglial y microglial inducida por lesión de la médula espinal por estimulación magnética transcraneal repetitiva en ratas. J Korean Med Sci. 201328: 295–9.

Pikhovych A, Stolberg NP, Jessica Flitsch L, Walter HL, Graf R, Fink GR, et al. La estimulación transcraneal con corriente continua modula la neurogénesis y la activación de la microglía en el cerebro del ratón. Células madre Int. 20162016: 2715196.

Ramaswamy V, Walsh JG, Sinclair DB, Johnson E, Tang-Wai R, Wheatley BM, et al. Inducción del inflamasoma en la encefalitis de Rasmussen: patogénesis cortical y de la sustancia blanca asociada. J Neuroinflamación. 201310: 152.

Rubin LH, Sacktor N, Creighton J, Du Y, Endres CJ, Pomper MG, et al. La activación microglial se asocia inversamente con la cognición en personas que viven con el VIH y reciben una terapia antirretroviral eficaz. SIDA. 201832: 1661–7.

He Z, Deng W, Li M, Chen Z, Liang L, Wang Q, et al. Actividad cerebral intrínseca aberrante y déficit cognitivo en pacientes con esquizofrenia sin tratamiento previo con un primer episodio. Psychol Med. 201343: 769–80.

Nakao T, Radua J, Rubia K, Mataix-Cols D. Anomalías en el volumen de la materia gris en el TDAH: metanálisis basado en vóxeles que explora los efectos de la edad y la medicación estimulante. Soy J Psiquiatría. 2011168: 1154–63.

Via E, Radua J, Cardoner N, Happé F, Mataix-Cols D. Metaanálisis de las anomalías de la materia gris en el trastorno del espectro autista: ¿debería subsumirse el trastorno de Asperger en un marco más amplio de trastorno del espectro autista? Psiquiatría Arch Gen. 201168: 409–18.

Bora E, Pantelis C. Metaanálisis de la cognición social en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH): comparación con controles sanos y trastorno del espectro autista. Psychol Med. 201646: 699–716.

Karalunas SL, Hawkey E, Gustafsson H, Miller M, Langhorst M, Cordova M, et al. Deficiencias cognitivas superpuestas y distintas en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad y el espectro autista sin discapacidad intelectual. J Abnorm Child Psychol. 201846: 1705–16.

Owen DR, Gunn RN, Rabiner EA, Bennacef I, Fujita M, Kreisl WC, et al. Unión de afinidad mixta en humanos con ligandos de proteína translocadora de 18 kDa. J Nucl Med. 201152: 24–32.

Volkow ND, Wang GJ, Newcorn JH, Kollins SH, Wigal TL, Telang F, et al. El déficit de motivación en el TDAH se asocia con la disfunción de la vía de recompensa de la dopamina. Mol Psychiatry. 201116: 1147–54.

Badgaiyan RD, Sinha S, Sajjad M, Wack DS. Tónico atenuado y liberación fásica mejorada de dopamina en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Más uno. 201510: e0137326 – e0137326.

Laruelle M. Imaging sináptica neurotransmisión con técnicas de competición de unión in vivo: una revisión crítica. J Cereb Blood Flow Metab. 200020: 423–51.


Caracterización molecular de células que expresan el receptor de dopamina D3 individuales aisladas de múltiples regiones del cerebro de un modelo de ratón novedoso

Entre los receptores de dopamina, la expresión y función del subtipo de receptor D3 no se comprende bien. El receptor tiene la mayor afinidad por la dopamina y muchos fármacos que se dirigen a los receptores de dopamina.En este artículo, examinamos, a nivel de una sola célula, las características de las células que expresan el receptor D3 aisladas de diferentes regiones del cerebro de ratones machos y hembras que eran 35 o 70 días de edad. Las regiones del cerebro incluían núcleo accumbens, islas de Calleja, tubérculo olfatorio, corteza retroesplenial, subículo dorsal, cuerpo mamilar, amígdala y tabique. El análisis de expresión se realizó en ratones transgénicos con proteína fluorescente verde potenciada con drd3 que informan de la expresión endógena del ARNm del receptor D3. Usando PCR de transcriptasa inversa de células individuales, determinamos si las células fluorescentes que expresan el receptor D3 en estos ratones eran neuronas o glía y si eran glutamatérgicas, GABAérgicas o catecolaminérgicas. A continuación, determinamos si las células fluorescentes coexpresaban los otros cuatro subtipos de receptores de dopamina, la isoforma de adenilato ciclasa V (ACV) y tres isoformas diferentes de canales de potasio rectificador interno acoplados con proteína G (GIRK). Los resultados sugieren que el receptor D3 se expresa en neuronas, con expresión específica de región en neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas. El receptor D3 se coexpresa principalmente con los receptores de dopamina D1 y D2 con diferencias regionales, dependientes del sexo y de la edad en el patrón de coexpresión. El porcentaje de células que coexpresan el receptor D3 y los canales ACV o GIRK varió significativamente según la región del cerebro, el sexo y la edad. La caracterización molecular de las células que expresan el receptor D3 en el cerebro de ratón que se informa aquí facilitará la caracterización de la función del receptor D (3) en fisiología y fisiopatología.

Cifras

Imagen representativa de un sagital…

Imagen representativa de una sección sagital del cerebro obtenida de un adulto drd3…

Imágenes representativas del cerebro coronal ...

Imágenes representativas de secciones cerebrales coronales obtenidas de un adulto drd3 -Ratón EGFP.…

Un diagrama de flujo que representa lo experimental ...

A continuación, se muestra un diagrama de flujo que describe el plan experimental para el análisis de RT-PCR de una sola célula ...

Sensibilidad, linealidad y reproducibilidad de…

Sensibilidad, linealidad y reproducibilidad de la RT-PCR utilizada en este estudio. a Crudo…

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

D 3 células fluorescentes que expresan receptores ...

D 3 Las células fluorescentes que expresan receptores se encuentran en diferentes capas moleculares en cingulado ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptor de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con GAD65 y VGLUT1 en la amígdala.…

Coexpresión de D 3 dopamina ...

Coexpresión de D 3 receptor de dopamina con otros subtipos de receptores de dopamina, ACV y ...

D 3 células fluorescentes que expresan receptores ...

D 3 Las células fluorescentes que expresan receptores también expresan D 3 proteína receptora. Imágenes representativas ...


Neuronas que expresan el receptor de dopamina D1 o D2 en el sistema nervioso central

X. Y. W. y T. M. contribuyeron igualmente a este trabajo. Dirección actual: Departamento de Neurobiología y Centro Colaborativo de Innovación para la Ciencia del Cerebro, Facultad de Medicina Básica, Universidad Médica Militar Fouth, Xi'an, China.

Departamento de Neurociencia y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Texas A&M, Bryan, TX, EE. UU.

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Correspondencia a: Jun Wang, Departamento de Neurociencia y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Texas A&M, Edificio de Educación e Investigación Médica 2106, 8447 Riverside Pkwy, Bryan, TX 77807-3206, EE. UU. Correo electrónico: [email protected] Busque más artículos de este autor

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Abstracto

Las señales de dopamina principalmente a través de los receptores D1 (D1R) y los receptores D2 (D2R) Las neuronas que expresan D1R o que expresan D2R contribuyen a distintos comportamientos adictivos y de recompensa. Tradicionalmente, los ratones transgénicos que expresan la proteína verde fluorescente (GFP) bajo los promotores D1R o D2R se utilizan para la verificación fluorescente en estudios de electrofisiología, mientras que los ratones Cre se emplean para la investigación del comportamiento. Sin embargo, se desconoce si las mismas poblaciones neuronales se dirigen a los ratones GFP y Cre. Además, aunque se sabe que los D1R y D2R se expresan en diferentes neuronas del estriado, sus patrones de expresión fuera del estriado siguen sin estar claros. El presente estudio abordó estas dos cuestiones mediante el uso de varias líneas de ratones transgénicos que expresan proteínas fluorescentes (GFP o tdTomato) o Cre bajo el control de los promotores D1R o D2R. Encontramos un alto grado de superposición entre las neuronas positivas para GFP y positivas para Cre en el cuerpo estriado y el hipocampo. Además, descubrimos que los D1R y D2R estaban altamente segregados en la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal, el hipocampo dorsal y ventral y la amígdala:

4-34 por ciento de las neuronas co-expresaron estos receptores. Es importante destacar que los estudios electrofisiológicos de cortes demostraron que las neuronas del hipocampo D1R-positivas y D1R-negativas eran funcionalmente distintas en una línea de ratón generada al cruzar Drd1a-Ratones Cre con una línea Cre reporter Ai14. Por último, descubrimos que la ingesta crónica de alcohol alteraba diferencialmente la excitabilidad de las neuronas D1R-positivas y D2R-positivas en el CA1 ventral. Estos datos sugieren que los ratones GFP y Cre se dirigen a las mismas poblaciones de neuronas estriatales, las neuronas que expresan D1R o que expresan D2R están altamente segregadas fuera del cuerpo estriado, y estas neuronas en el hipocampo ventral pueden ejercer funciones distintas en la adicción al alcohol.

Figura S1. Expresión de D1R y D2R en la corteza prefrontal medial ventral (vmPFC). Se utilizaron dos ratones macho D1-tdTomatoD2-CreSnap25 para examinar la co-localización de D1R y D2R en la vmPFC. Las imágenes representativas muestran las neuronas D1R + (A, rojo), las neuronas D2R + (B, verde) y algo de co-localización (C, amarillo), como lo indican las flechas. Tenga en cuenta que el porcentaje de neuronas D1R + y D2R + superpuestas no difirió (D). n.s., no significativo, PAG & gt 0.05, emparejado t-prueba. norte = 15 secciones. D, dorsal L, lateral. Escala: 20 μm

Cuadro S1. Resumen de tasas de superposición de neuronas D1R + y D2R + en regiones clave del cerebro de ratones machos y hembras. * indica el número de secciones y ratones. Los datos se expresaron como media ± SE. dmPFC, corteza prefrontal dorsomedial dDG, giro dentado dorsal vCA1, hipocampo ventral CA1 BLA, amígdala basolateral. t-se utilizó la prueba para determinar la significancia

Cuadro S2. Comparación de las tasas de superposición de neuronas D1R + y D2R + en las capas II y V / VI de la dmPFC. Los datos se expresaron como media ± EE. norte = 11 secciones de dos ratones machos por grupo. t-se utilizó la prueba para determinar la significancia

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MATERIALES Y MÉTODOS AMP

Animales

Los experimentos utilizaron ratones heterocigotos D1-tdTomato (Ade KK et al. 2011), o ratones heterozigóticos D1-tdTomato cruzados con GAD-Cre homocigotos (Taniguchi H et al. 2011), PV-Cre (Hippenmeyer S et al. 2005). , SOM-Cre (Taniguchi H et al. 2011), VIP-Cre (Taniguchi H et al. 2011) o ratones heterocigotos 5HT3a-Cre (Gerfen CR et al.2013). Los ratones se criaron sobre un fondo C57BL / 6J con la excepción de los ratones D1-tdTomato x VIP-Cre, que eran de fondo mixto. Todos los ratones se compraron en los laboratorios Jackson. Se utilizaron ratones de ambos sexos y no se encontraron diferencias. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité de Bienestar Animal de la Universidad de Nueva York.

Inyecciones estereotáxicas

Los ratones de 4-7 semanas se anestesiaron profundamente con una mezcla de ketamina (10 mg / ml) y xilacina (0,1 mg / ml) y la cabeza se fijó en un estereotax (Kopf Instruments). Se realizó una pequeña craneotomía sobre el lugar de la inyección, utilizando coordenadas relativas a Bregma (dorsoventral, mediolateral y rostrocaudal, respectivamente): corteza prefrontal (PFC) = −2,1, ± 0,4, +2,2 mm claustrum (CLA) = −3,6, - 3,2, +1,6 mm (inyectado a 5 grados a la vertical) tálamo mediodorsal (DM) = −3,6, −0,3, −0,5 mm tálamo ventromedial (VM) = −3,4, −2,7, −0,4 mm (inyectado a 30 grados a la vertical) área tegmental ventral (VTA) = −4.5, −0.5, −2.95 mm amígdala basolateral (BLA) = −4.9, −3.2, −1.2 mm, estriado dorsomedial (STR) = −3.2, −1.1, +1.1 mm , núcleo pontino (protuberancia) = −4,7, +0,5, - 4,0 mm. Para el etiquetado retrógrado, las pipetas se llenaron con la subunidad B de la toxina del cólera (CTB) conjugada con Alexa-488 o -647 (Life Technologies). El virus varió entre los experimentos: Etiquetado de interneuronas dependiente de Cre = AAV9-CAG-FLEX-EGFP-WPRE (UPenn) etiquetado de neuronas piramidales putativas = AAV1-CaMKII-EGFP-WPRE (UPenn) anatomía del axón = AAV-DJ-hSyn1-mCherry- IRES-eGFP-Syb2 (SynaptoTag, Stanford) retrógrado-Cre y anatomía axónica asociada = AAVrg-EF1a-mCherry-IRES-Cre (Addgene) y AAV1-EF1a-DIO-eYFP-WPRE (UPenn). Se rellenaron pipetas de borosilicato con diámetros de punta de 5-10 μm, y se inyectaron a presión entre 130-550 nL de solución usando un Nanoject III (Drummond), con un espacio de 30 s entre inyecciones. Posteriormente, la pipeta se dejó en su lugar durante 5 minutos adicionales, lo que permitió que el tiempo se difundiera lejos de la punta de la pipeta, antes de retirarse lentamente del cerebro. Los animales se devolvieron a sus jaulas durante 1-3 semanas antes de ser utilizados para el registro o la anatomía, o durante 4-6 semanas en el caso de las inyecciones del virus SynaptoTag.

Preparación de la rebanada

Se anestesiaron ratones de 6 a 8 semanas con una dosis letal de ketamina (25 mg / ml) y xilazina (0,25 mg / ml) y se perfundieron intracardialmente con una solución externa helada que contenía lo siguiente (en mM): 65 sacarosa, 76 NaCl , 25 NaHCO3, 1,4 NaH2correos4, 25 glucosa, 2,5 KCl, 7 MgCl2, 0,4 Na-ascorbato y 2 Na-piruvato (295-305 mOsm), y burbujeó con 95% de O2/ 5% CO2. Se cortaron rodajas coronales (300 μm de grosor) en un vibrátomo VS1200 (Leica) en una solución externa helada, antes de transferirlas a ACSF que contenía lo siguiente (en mM): 120 NaCl, 25 NaHCO3, 1,4 NaH2correos4, 21 glucosa, 2,5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 0,4 Na-ascorbato y 2 Na-piruvato (295-305 mOsm), burbujeado con 95% de O2/ 5% CO2. Las rodajas se mantuvieron durante 30 min a 35 ° C, antes de dejar que se recuperaran durante 30 min a temperatura ambiente. Las propiedades intrínsecas se registraron a 30-32 ° C. Para facilitar grabaciones estables de células con una resistencia de entrada muy alta, la modulación de las interneuronas VIP + se realizó a temperatura ambiente. La modulación de las células piramidales se realizó tanto a 30-32 ° C como a temperatura ambiente, y no se observaron diferencias en estas condiciones, por lo que los resultados se combinaron para el análisis.

Electrofisiología

Se obtuvieron grabaciones de células completas a partir de neuronas en todas las capas de la subdivisión preliminar de PFC. Las neuronas se identificaron por contraste de interferencia diferencial infrarroja, como se describió anteriormente (Chalifoux JR y AG Carter 2010). La identidad neuronal se estableció por la presencia o ausencia de tdTomato, EGFP y CTB conjugado con Alexa bajo iluminación fluorescente. Se llenaron pipetas de borosilicato (2-6 MΩ) con una solución interna que comprendía (en mM): 135 K-gluconato, 7 KCl, 10 HEPES, 10 Na-fosfocreatina, 4 Mg2-ATP, 0.4 Na-GTP y 0.5 EGTA, 290-295 mOsm, pH 7.3, con KOH. Para un subconjunto de experimentos, se incluyó Alexa Fluor 594 30 μM para la obtención de imágenes de 2 fotones, en cuyo caso se permitió que el tinte se difundiera a través de las dendritas y axones durante al menos 20 minutos antes de la obtención de imágenes.

Las grabaciones de electrofisiología se realizaron con un amplificador Multiclamp 700B (Axon Instruments), se filtraron a 4 kHz y se muestrearon a 10 kHz. La resistencia en serie fue típicamente & lt20 MΩ para neuronas piramidales y & lt30 MΩ para interneuronas VIP +. Los registros de pinza de corriente se realizaron en presencia de los bloqueadores sinápticos CPP (10 μM), NBQX (10 μM) y Gabazine (10 μM). La farmacología del receptor de dopamina se realizó usando lavado del agonista selectivo del receptor de dopamina de tipo D1 SKF-81297 (10 µM) y el antagonista selectivo SCH-23390 (10 µM). Los experimentos de modulación implicaron 5 minutos de disparo de línea base, ya sea en presencia o ausencia de SCH-23390, seguido de la aplicación en baño de SKF-81297. La modulación de disparo se calculó comparando el número promedio de potenciales de acción evocados por estímulo en esta época de referencia con una ventana de 5 minutos que comienza 10 minutos después de la aplicación inicial de SKF-81297. Todos los productos químicos se adquirieron de Sigma o Tocris Bioscience.

Microscopía de dos fotones

Se realizaron imágenes de dos fotones en un microscopio personalizado, como se describió anteriormente (Chalifoux JR y AG Carter 2010). Brevemente, se utilizó un láser Ti: Sapphire (Coherent) sintonizado a 810 nm para excitar a Alexa Fluor 594 a la morfología de la imagen con un objetivo de 60x 1,0 NA (Olympus).Se realizaron reconstrucciones tridimensionales de morfologías dendríticas utilizando NeuronStudio (Wearne et al., 2005), mientras que el trazado bidimensional de dendritas y axones para figuras se realizó utilizando Neurolucida (MBF Bioscience). El análisis de dendrita se realizó sumando la longitud total, apical o basal de la dendrita contenida dentro de anillos concéntricos de 10 μm que emanan del soma y graficando estos como una función de la distancia desde el soma.

Microscopía de histología y fluorescencia

Los ratones se anestesiaron con una dosis letal de ketamina (25 mg / ml) y xilazina (0,25 mg / ml) y se perfundieron intracardialmente con solución salina tamponada con fosfato (PBS) 0,01 M seguida de paraformaldehído (PFA) al 4% en PBS 0,01 M. Los cerebros se fijaron en PFA al 4% en PBS 0,01 M durante 4-12 horas a 4 ° C. Se prepararon rodajas con un espesor de 40-60 μm (vibratomo Leica VT 1000S). Para una detección mejorada de la señal tdTomato en D1-tdTomato, se tiñeron rodajas de ratones con anticuerpos contra RFP. Para el marcaje de anticuerpos, las rodajas se lavaron una vez en PBS (0,01 M), una vez en PBS-T (Triton-X100 al 0,2%), luego se bloquearon en PBS-T con albúmina de suero bovino (BSA) al 1% p / v durante una hora, todo a temperatura ambiente. Incubación de anticuerpos primarios (conejo anti-proteína fluorescente roja, 600-401-379, Rockland, 1: 1000 anti-calretinina de ratón, MAB1568, Millipore, 1: 1000 anti-parvalbúmina de ratón, MAB1572, Millipore, 1: 2000 anti-somatostatina de rata , MAB354, Millipore, 1: 400) se realizó a 4 ° C durante la noche. A continuación, las rodajas se lavaron 4x en PBS a temperatura ambiente antes de incubarlas con anticuerpo secundario (Alexa 594 de cabra anti-conejo, ab150080, AbCam, Alexa 647 de cabra anti-rata 1: 400, 21247, Fisher-Invitrogen, Alexa anti-ratón de cabra 1: 200 647, ab150119, Abcam, 1: 200) en PBS-T + BSA durante 1 hora a temperatura ambiente. Las rebanadas se lavaron 3 veces más en PBS antes de montarlas bajo cubreobjetos de vidrio sobre portaobjetos recubiertos de gelatina utilizando reactivo antidesvanecimiento ProLong Gold con DAPI (Invitrogen). Las imágenes de todo el cerebro se adquirieron utilizando un microscopio de barrido de portaobjetos (Olympus VS120) con un objetivo de 10x 0,25 NA o 20x 0,75 NA. Las longitudes de onda de excitación fueron 387, 485, 560 y 650 nm para DAPI, FITC, TRITC y Cy5, respectivamente. Las imágenes de PFC se adquirieron utilizando un microscopio confocal (Leica SP8) con un objetivo de 10x 0,4 NA o 20x 0,75 NA. Las longitudes de onda de excitación fueron 405, 488, 552 y 638 nm para DAPI, FITC, TRITC y Cy5, respectivamente. El procesamiento de imágenes implicó ajustar el brillo y el contraste utilizando ImageJ (NIH). El recuento de células se realizó en una región de interés de 400 x 1000 μm a lo largo de la profundidad de la corteza prefrontal preliminar.

En el lugar hibridación

Los ratones se anestesiaron con una dosis letal de ketamina (25 mg / ml) y xilazina (0,25 mg / ml) y se perfundieron intracardialmente con PBS 0,01 M enfriado. El cerebro se extrajo y se sumergió inmediatamente en isopentano enfriado en hielo seco. El tejido se revistió con O.C.T. medio (Tissue Tek) y se almacena en un recipiente hermético a -80 ° C hasta el corte. Se tomaron secciones de 10 μm en un criostato a -20 ° C y se montaron en portaobjetos de microscopio Superfrost Plus (Fisher) y se almacenaron a -80 ° C. En el lugar La hibridación de las sondas Mm-Drd1a-C2 y tdTomato-C3 se realizó utilizando un protocolo estándar de RNAscope para tejido congelado instantáneamente de ACD bio. Los portaobjetos se montaron bajo cubreobjetos de vidrio usando reactivo antidesvanecimiento ProLong Gold con DAPI (Invitrogen). Las imágenes se adquirieron utilizando un microscopio confocal (Leica SP8) con un objetivo de inmersión en aceite de 20x 0,75 NA o 40x 1,3 NA.

Análisis de los datos

Los datos de electrofisiología y de imágenes se adquirieron utilizando placas de National Instruments y software personalizado escrito en MATLAB (MathWorks). El análisis fuera de línea se realizó utilizando un software personalizado escrito en Igor Pro (WaveMetrics). La resistencia de entrada se midió utilizando la respuesta de estado estable a una inyección de corriente de -50 pA para las neuronas piramidales y de -10 o -20 pA para las interneuronas. La constante de tiempo de membrana (tau) se midió usando ajustes exponenciales para estas mismas hiperpolarizaciones. La caída de voltaje debido a la corriente h se calculó tomando el voltaje mínimo en los primeros 200 ms, restando el voltaje promedio durante los últimos 100 ms y dividiendo por el valor de estado estable. La adaptación de la frecuencia de picos se calculó calculando la relación entre el intervalo entre picos inicial (ISI) y el ISI final en respuesta a un pulso de corriente despolarizante de 500 ms que evocaba potenciales de acción & gt5. Para el recuento de células en función de la capa, a las células individuales se les asignó una distancia desde la línea media (parte superior de la capa 1), se agruparon en incrementos de 25 μm a lo largo de la profundidad de PFC y luego se asignaron en capas individuales. Las capas se definieron en función de los picos en la densidad de neuronas (Tabla 2), que dio rangos definidos para cada capa (Cuadro 4). Se recopilaron datos de al menos 3 cortes por animal, con un mínimo de 3 ratones por clase de proyección / subtipo de interneurona. Se realizó un análisis de los puntos de ARNm célula por célula utilizando una región circular de interés (17,5 μm de diámetro) colocada sobre el soma de neuronas individuales y el recuento manual de puntos para Drd1a y tdTomato.

Diseño experimental y análisis estadístico

Los datos resumidos se informan en el texto y se muestran en figuras como media aritmética ± SEM, a menos que se indique lo contrario. Las comparaciones estadísticas se realizaron en GraphPad Prism (versión 7.0c) utilizando una prueba U de Mann-Whitney no paramétrica de dos colas. La significancia se definió como pag & lt 0,05.


Neurobiología del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) & # 8211 A Primer

El TDAH es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por síntomas de falta de atención, impulsividad e hiperactividad locomotora.

Se estima que la prevalencia del TDAH en niños y adolescentes es del 5,3% (en todo el mundo) [Polanczyk, 2007] y entre el 4,4% y el 5,2% en adultos de entre 18 y 44 años. [Young y Goodman, 2016]

Tradicionalmente se piensa que es un trastorno de la niñez y la adolescencia, cada vez hay más evidencia de que la afección prevalece en la edad adulta y puede conducir a una discapacidad significativa.

El TDAH con frecuencia persiste hasta la edad adulta y hasta el 60% de los niños continúan cumpliendo los criterios de diagnóstico durante la edad adulta. [Faraone y Biederman, 2005]

A medida que el niño crece, es probable que la presentación clínica del TDAH cambie y sea más probable que persista la falta de atención en comparación con la hiperactividad, que tiende a disminuir con la edad. [Faraone et al., 2006]

Sin embargo, algunos pacientes adultos solo cumplirán los criterios de síntomas del TDAH adulto sin cumplir nunca los criterios durante la infancia. Esto posiblemente sea indicativo de una variante de TDAH de inicio tardío. [Faraone y Biederman, 2016]

En este artículo nos centramos en la neurobiología del TDAH y los diferentes modelos hipotetizados en la génesis de la enfermedad.

PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL TDAH

Los principales dominios de síntomas en el TDAH son la falta de atención y la hiperactividad-impulsividad. A continuación se encuentran los 5 criterios del DSM y # 8211 para el TDAH. ([Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013]

CAMBIOS CEREBRALES ANATÓMICOS EN EL TDAH

1. El hallazgo más consistente en el TDAH es una reducción general del tamaño total del cerebro con cambios específicos en el núcleo caudado, la sustancia blanca de la corteza prefrontal, el cuerpo calloso y el vermis cerebeloso. [Tripp y Wickens, 2009]

2. Swanson en 2007 observó que el núcleo caudado y el globo pálido, partes de los ganglios basales que contienen una alta densidad de receptores de dopamina, son más pequeños en el TDAH. [Swanson et al., 2007]

3. El estriado ventral, que es parte de la vía de recompensa, tiende a reducirse en el TDAH y existe una correlación negativa entre el estriado ventral y la hiperactividad e impulsividad infantil. [Tripp y Wickens, 2009]

4. Hay una reducción en el grosor cortical que se asocia con el alelo de 7 repeticiones de DRD4. Este adelgazamiento regional se resuelve en la adolescencia y se asocia con un mejor resultado clínico. [Shaw et al., 2007]

5. Las imágenes de transferencia por difusión muestran alteraciones en la sustancia blanca frontal y cerebelosa en niños y adolescentes.

6. El circuito frontoestriatal se ha implicado de manera convincente en el TDAH. Tanto la DTI como la resonancia magnética funcional (fMRI) muestran anomalías en la conectividad y función frontoestriatal. [Faraone et al., 2015]

7. La resonancia magnética funcional muestra una activación reducida de la corteza prefrontal y las regiones estriatales.

PAPEL DE LA CORTEZA PREFRONTAL EN EL TDAH

La corteza prefrontal es esencial para el funcionamiento ejecutivo, lo que nos permite:

La corteza prefrontal dorsal y lateral regula la atención y las respuestas motoras, mientras que la porción ventral y medial regula la emoción.

Es la última parte del cerebro en madurar y la maduración solo ocurre al final de la adolescencia.

Los dos receptores clave que se encuentran en la corteza prefrontal son el receptor de dopamina D1 y los adrenorreceptores alfa-2A.

La corteza prefrontal exhibe un fenómeno de Ricitos de Oro que depende en gran medida de un entorno neuroquímico equilibrado para su correcto funcionamiento.

El TDAH se asocia con cambios genéticos que debilitan la señalización de las catecolaminas y ralentizan la maduración de la corteza prefrontal (CPF) en algunos casos.

Lo siguiente es del excelente artículo de Arnsten. [Arnsten, 2009]

Funciones del PFC:

1.Regulación de la atención de arriba hacia abajo

  • Concentre y mantenga la atención especialmente en condiciones aburridas.
  • Concéntrese en material que es importante pero no sobresaliente suprimiendo el procesamiento de estímulos irrelevantes y mejorando el procesamiento de estímulos relevantes.
  • Inhibe las distracciones internas y externas.
  • Divide y cambia la atención en la multitarea.
  • Responsable de la regulación de la atención a través de su efecto sobre las cortezas sensoriales.

2. Regulación del comportamiento

  • La corteza prefrontal es responsable de la inhibición de conductas inapropiadas.
  • Puede guiar la producción conductual mediante proyecciones a las cortezas motoras y premotoras junto con los ganglios basales y el cerebelo.

3. Regulación de las emociones

  • La corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) tiene proyecciones hacia la amígdala, el hipotálamo y el núcleo accumbens y debilita las reacciones a los impulsos agresivos desinhibidos y la desregulación emocional.
  • Las anomalías del VMPFC pueden provocar síntomas similares a los trastornos de conducta

Funciones de los lóbulos parietal y temporal en la regulación de la atención (Procesamiento ascendente de la atención):

  • Los lóbulos parietal y temporal proporcionan un procesamiento de abajo hacia arriba, es decir, procesan los estímulos de acuerdo con la prominencia inherente.
  • La corriente temporal ventral y dorsal son responsables de la ubicación de las características visuales de las cosas.
  • El lóbulo parietal se encarga de orientar la atención hacia partes del espacio y del tiempo.

OTRAS VÍAS CEREBRALES INVOLUCRADAS

1.Red ejecutiva en TDAH: [Faraone et al., 2015]

2. Red de alerta

3. Red de modo predeterminado (DMN)

El DMN es una red de regiones del cerebro que están activas cuando se & # 8216 estado de reposo & # 8217 y tienden a tener una correlación negativa con las redes de atención.

Las correlaciones negativas entre el DMN y la red de control frontoparietal son más débiles en pacientes con TDAH que en personas que no tienen el trastorno.

Un metanálisis de 55 estudios de resonancia magnética encontró que: [Cortese et al., 2012]

Los niños con TDAH tienen:

  • hipoactivación en redes de atención frontoparietal y ventral
  • hiperactivación en redes de modo predeterminado, atención ventral y áreas somatomotoras

Los adultos con TDAH tienen:

  • hipoactivación en la zona frontoparietal.
  • hiperactivación en las redes visual, dorsal y por defecto.
PAPEL DE LOS NEUROTRANSMISORES EN EL TDAH: ENFOQUE EN DOPAMINA Y NORADRENALINA

El neurotransmisor dopamina está implicado como el principal mediador de la señal de refuerzo del cerebro.

Los cuerpos de las células de dopamina se encuentran en la pars compacta de la sustancia negra (SN) y el área tegmental ventral (VTA).

Cubrimos las vías de la dopamina con más detalle aquí.

La sustancia negra se proyecta hacia el cuerpo estriado dorsolateral y es responsable del control motor.

Las proyecciones ventromediales del área tegmental ventral (VTA) son responsables de la función cognitiva y afectiva.

Las acciones celulares de la dopamina:
Los efectos fisiológicos de la transmisión de la dopamina en el cerebro están mediados por receptores acoplados a proteína G.

Hay cinco receptores clave: D1 a D5. Cada uno de ellos está situado en diferentes partes del cerebro y realiza diferentes funciones.

Receptores de dopamina y el papel del receptor D1:

D1 y D2 se expresan uniformemente en todo el cuerpo estriado y juegan un papel importante en la vía de recompensa. [Arnsten, 2009]

  • Los receptores D4 y D5 se encuentran en niveles más bajos en el cuerpo estriado y niveles moderados en la corteza prefrontal.
  • Los niveles bajos a moderados de estimulación del receptor D1 pueden mejorar el funcionamiento de la corteza prefrontal.
  • La estimulación de los receptores D1 debilita la señal neuronal y es responsable de disminuir 'ruido' podando conexiones inapropiadas.
  • La estimulación excesiva del receptor D1 (como ocurre durante el estrés) deteriora la función de PFC al debilitar demasiadas conexiones de red.

Las células de dopamina tienden a tener dos modos de disparo:

  • disparo rítmico similar al de un reloj
  • disparos en forma de ráfaga en respuesta a eventos relacionados con la recompensa.

Normalmente, las células tienden a responder aproximadamente 200 ms después de la entrega de una recompensa inesperada.

Las personas con TDAH tienden a tener una señalización de dopamina alterada, lo que conduce a una sensibilidad de refuerzo alterada. [Luman et al., 2010]

Se sabe que la repetición en tándem del número variable del gen DAT1 (VNTR) está asociada con el TDAH y puede explicar la sensibilidad de refuerzo retardada y alterada. [Tripp y Wickens, 2009] (Ver la teoría del déficit de transferencia de dopamina más adelante)

Las acciones celulares de la noradrenalina (NA): [Arnsten, 2009]

  • En niveles moderados, la noradrenalina puede mejorar el funcionamiento de la corteza prefrontal estimulando los receptores α2A postsinápticos
  • La activación de NA del receptor α2A fortalece la señal neuronal y, por lo tanto, fortalece la conectividad de la red
  • Los niveles más altos de NA pueden afectar la función de la corteza prefrontal al estimular los receptores α1

Por lo tanto, DA y NE tienen acciones beneficiosas complementarias con NA aumentando la señal y DA reduciendo el ruido, y se requiere un equilibrio óptimo de ambos neurotransmisores para el funcionamiento adecuado de PFC.

La conexión con las neuronas piramidales del glutamato:

La corteza prefrontal tiene neuronas piramidales de glutamato. Estas neuronas pueden & # 8220 tener en cuenta & # 8221 información para ayudar a guiar la atención y el comportamiento de una manera reflexiva. [Arnsten, 2009]

Las neuronas en estas redes interactúan con otras células piramidales a través de sinapsis en las espinas dendríticas que contienen receptores NA alfa-2A o receptores D1.

Estas neuronas piramidales de glutamato son inhibidas por GABA, que a su vez es suprimido por el receptor D4.

Por tanto, la activación de los receptores D4 suprime el GABA, que a su vez activa las neuronas piramidales de glutamato.

No se han realizado muchas investigaciones sobre el receptor D4, sin embargo, el receptor D4 puede ser estimulado por NA y DA y la estimulación deficiente del receptor D4 puede afectar el funcionamiento de PFC al debilitar la liberación de glutamato.

FISIOPATOLOGÍA DEL TDAH - TEORÍAS DEL DÉFICIT NEUROQUÍMICO

La red de recompensas sustenta dos teorías clave del déficit neuroquímico relacionadas con la dopamina.

1. Teoría del desarrollo dinámico:
La teoría del desarrollo dinámico plantea la hipótesis de que existe una disfunción de la transmisión de la dopamina en los circuitos frontales-límbicos, que es responsable de un gradiente de retardo de refuerzo más pronunciado y efectos de extinción más lentos. [Sagvolden et al., 2005]

El modelo propone que debido al fuerte retraso del reforzamiento, existe una ventana crítica durante la cual el reforzamiento de la conducta puede ocurrir en individuos con TDAH. El retraso pronunciado y más corto del refuerzo se debe a niveles más bajos de dopamina tónica.

Por lo tanto, un reforzador pierde su valor con relativa rapidez, lo que dificulta el cambio de comportamiento. Solo se pueden reforzar secuencias breves de respuestas debido a la breve ventana crítica en la que se puede reforzar el comportamiento.

Por lo tanto, los niños tienden a responder mejor a las recompensas inmediatas que a las recompensas retrasadas y solo muestran aprendizaje cuando las recompensas se reciben de manera inmediata y frecuente.

Además, debido a los niveles más bajos de dopamina tónica, solo hay una caída embotada en la dopamina fásica después de la omisión de la recompensa. Por tanto, hay una extinción más lenta de la conducta.

En los niños normales, la pendiente no es tan pronunciada y es gradual, lo que permite una mayor ventana de oportunidad en la que los niños pueden obtener un refuerzo adecuado de las recompensas retrasadas.

2. Teoría del déficit de transferencia de dopamina:

El sistema de la dopamina utiliza instancias previas de refuerzo para producir una liberación anticipada de dopamina. [Tripp y Wickens, 2008]

Según el déficit de transferencia de dopamina, esto supone que hay un nivel tónico normal de dopamina, pero la respuesta fásica de la dopamina al refuerzo está alterada.

El modelo propone que el disparo anticipatorio de células de dopamina se altera por lo que la respuesta de la dopamina no se transfiere a predictores de respuesta más tempranos y tempranos que requieren instancias reales de refuerzo para el control de la conducta en lugar de la conducta predicha.

En los niños con TDAH, la respuesta fásica de las células de dopamina a las señales que predicen el refuerzo se reduce en amplitud hasta el punto de ser ineficaz y, de manera similar, cuando se quita la recompensa, hay un embotamiento de la respuesta fásica de disminución de la dopamina que conduce a una extinción más lenta de la conducta.

El déficit de transferencia de dopamina explica los síntomas de falta de atención, ya que el niño no presta mucha atención a los detalles y comete errores por descuido y no puede mantener el comportamiento en la tarea, ya que existe una ausencia del refuerzo continuo de la atención por parte de anticipación de liberación de dopamina.

De manera similar, también explica la hiperactividad y la impulsividad, donde el niño abandona el asiento en el aula donde se espera que permanezca sentado debido a la falta de refuerzo efectivo, es decir, una menor respuesta fásica de la dopamina a las recompensas.

La impulsividad también puede explicarse porque hay un retraso entre la conducta objetivo y el refuerzo real.

La inquietud puede deberse a los efectos activadores de la dopamina debido a la excitabilidad de las neuronas estriatales.

Por lo tanto, las anomalías específicas en la sensibilidad a la recompensa incluyen: [Luman et al., 2010]

  1. Mayor énfasis en las recompensas inmediatas que en las recompensas retrasadas.
  2. Rendimiento más pobre bajo programas de refuerzo parciales o discontinuos.
  3. Aprendizaje reforzado y adquisición de comportamiento deteriorados.
  4. Integración deficiente de reforzadores anteriores.
  5. Capacidad alterada para cambiar el comportamiento en respuesta a cambios en las contingencias de refuerzo.
  6. Respuesta deteriorada al reforzamiento condicionado que al real.
  7. Problemas para agregar nueva información de contingencia en la memoria de trabajo.
  8. Inhibición del comportamiento menos bajo la influencia de señales de estímulos aversivos.
  9. Nivel más bajo de dopamina tónica en los circuitos límbicos frontales del cerebro y estado hipodopaminérgico.
  10. Respuesta de dopamina fásica más pequeña a recompensas reales.
  11. Cambio más lento en la dopamina de la recompensa real a las señales de recompensa.
  12. Reducción de la liberación de dopamina anticipatoria fásica en el cuerpo estriado para recompensar las señales.
  13. Tasa de extinción más lenta.
MODELOS NEUROBIOLÓGICOS ALTERNATIVOS

La variabilidad clínica observada del TDAH puede indicar la posibilidad de múltiples vías de desarrollo.Desde que Barkley teorizó en 1997 [Barkley, 1997] que la inhibición del comportamiento normal era necesaria para la atención y la función ejecutiva, se han propuesto varios modelos neurobiológicos posteriores.

La mayoría de estos modelos se han atribuido a un retraso en el desarrollo dentro de las áreas del cerebro que maduran más tarde y que afectan la atención, la toma de decisiones y el aprendizaje por refuerzo.

1.Modelo de neuroenergética conductual: [Killeen, 2013]

Este modelo implica la producción inadecuada de lactato por los astrocitos en el cerebro.

Los astrocitos absorben glucosa de los vasos sanguíneos y la convierten en glucógeno y lactato, y este último se libera para que las neuronas la metabolicen en energía (ATP). Por tanto, la provisión insuficiente de energía neuronal crea un estado de hipoenergía.

Hay una pérdida aproximada del 15-25% de energía neurocognitiva que se puede aplicar a cualquier tarea, lo que resulta en distracción de la atención y fatiga mental.

2. El modelo de regulación estatal: [Hegerl y Hensch, 2014]

Este modelo postula que existe una desregulación en la regulación de la vigilancia (excitación cerebral), que subyace a los déficits de atención en el TDAH.

Este modelo tiene relevancia patogénica tanto para el TDAH como para la manía, por lo que una vigilancia inestable o baja puede inducir un intento autorregulador excesivo de estabilizar la vigilancia. Así es como se propone que ocurran los períodos de hiperactividad.

3. Teoría de la disfunción ejecutiva: [Baroni y Castellanos, 2014]

Los avances en las técnicas de resonancia magnética han demostrado a los investigadores que las variaciones fenotípicas observadas en el TDAH son el resultado de deficiencias en los procesos cognitivos de arriba hacia abajo que son importantes para organizar el comportamiento. La red de control ejecutivo está implicada aquí.

Las implicaciones de los procesos y funciones ejecutivos interrumpidos afectan el procesamiento relacionado con la recompensa, la inhibición, la vigilancia, la variabilidad del tiempo de reacción y la labilidad emocional.

4.Teoría de la aversión al retraso: [Sonuga-Barke et al., 1992]

Este modelo propone que escapar del retraso es un reforzador clave para los niños con TDAH, ya que el retraso parece tener una asociación negativa.

Cuando no se puede reducir la demora, los niños se involucrarán en conductas que reducen la percepción de la duración de la demora o se involucrarán en conductas que actúan como reforzadores inmediatos, como inquietarse y prestar atención a estímulos alternativos.

En términos de mecanismos neurobiológicos, la aversión al retraso se debe a una eficiencia reducida de la dopamina en los circuitos de recompensa que indican recompensas futuras y un gradiente de retraso del refuerzo más pronunciado y más corto en niños con TDAH.

5. Modelo de vía dual: [Sonuga-Barke, 2003]

Sonuga-Barke incorporó el modelo de aversión al retraso dentro del modelo de vía dual.

Según el modelo de vía dual, propone que hay dos neurocircuitos independientes vinculados al TDAH, a saber, el Circuito corticostriatal ventrolateral y dorsolateral al servicio de los procesos ejecutivos e inhibidores y circuito mesolímbico-ventrostriatal al servicio de los procesos motivacionales y de recompensa, por lo que existen anomalías en los procesos ejecutivos y en los procesos motivacionales.

6. Modelo de ruta tripartita: [Sonuga-Barke et al., 2010]

Este modelo es un refinamiento de la teoría de la vía dual y explica la heterogeneidad neuropsicológica del TDAH como una combinación de uno o más déficits en el control inhibitorio, el control motivacional y el procesamiento temporal.

Hay tres vías involucradas que indican subtipos de TDAH:

1. Disfunción de la corteza prefrontal. es probable que resulte en una
capacidad reducida para ejercer control.

2. Disfunción en el cuerpo estriado dorsal puede dar lugar a diferencias en la capacidad de predecir qué eventos van a ocurrir, mientras que disfunción en el estriado ventral es más probable que conduzca a déficits en la motivación y el procesamiento de recompensas.

3. Disfunción del cerebelo Es probable que esté asociado con problemas en la capacidad de predecir cuándo ocurrirán los eventos y otros problemas con el tiempo. El circuito frontocerebeloso puede estar involucrado en el procesamiento temporal. El cerebelo tiene salidas tanto a la corteza prefrontal como a los ganglios basales. [Durston et al., 2011]

EL FUTURO

La neurobiología del TDAH es compleja e involucra múltiples vías cerebrales. Dos neurotransmisores clave destacados en la patogenia del TDAH son la dopamina y la noradrenalina.

A medida que avanza la neuroimagen, pueden surgir diferentes subtipos de TDAH que involucran distintas vías que dan lugar a un conjunto específico de síntomas. Al combinar esto con la comprensión de los neurotransmisores, es posible que podamos desarrollar y dirigir tratamientos para obtener mejores resultados.