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¿Todas las bacterias Gram negativas causan shock séptico?

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¿Todas las bacterias Gram negativas causan shock séptico? Si no lo hicieran, ¿podrían hacerlo si los atacara con un antibiótico que pudiera lisar la célula? Por ejemplo cualquier antibiótico que ataque la pared celular, aunque supongo que podría ser difícil con la pared gramnegativa, no muchos gramnegativos son susceptibles a un ataque de pared.


todas las bacterias Gram negativas pueden causar un choque séptico, pero el choque séptico no se limita a los lipopolisacáridos de la pared celular Gram negativos. Cualquier agente infeccioso puede causar un shock séptico, incluidas las bacterias gram positivas y gram negativas, los hongos e incluso los virus (esto es bastante evidente en el reciente brote de Ébola).[1]

Los agentes causantes de la sepsis / choque séptico han evolucionado. Originalmente se consideró fuertemente relacionado con las bacterias Gram-negativas, pero ya no es así. Hace unos 25 años, se consideraba que la sepsis era una respuesta a la endotoxina que se creía que era relativamente específica para las bacterias gramnegativas. Que las bacterias gramnegativas eran las causas más comunes de sepsis[2] resultó en ensayos que se centraron en terapias específicas para las endotoxinas G negativas.

Ahora se reconoce que la sepsis puede ocurrir por organismos bacterianos, fúngicos y virales. Estudios epidemiológicos más recientes revelan que las bacterias grampositivas se han convertido en la causa más común de sepsis en los últimos 25 años. Según las estimaciones más recientes en sepsis, hay aproximadamente 200.000 casos de sepsis por Gram-positivos cada año, en comparación con aproximadamente 150.000 casos de sepsis por Gram-negativos.[3]

Las causas fúngicas de la sepsis también han crecido a un ritmo rápido. La razón por la que esto ocurre puede ser doble: un aumento general de los casos de sepsis nosocomiales (adquiridos en el hospital) y un tratamiento más eficaz de las infecciones bacterianas, promoviendo así las infecciones por hongos a un papel más destacado. El aumento de las infecciones nosocomiales por hongos también se ha desplazado del organismo común Candida albicans a las subespecies más recalcitrantes torulopsis, glabrata y krusei.[4]

Entonces, aunque el lipopolisacárido Gram negativo o "endotoxina" es exclusivo de las bacterias Gram negativas, se han identificado componentes celulares de bacterias Gram positivas que parecen ser biológicamente equivalentes a la endotoxina en la estimulación de la respuesta inflamatoria asociada con la sepsis y el choque séptico. Estos incluyen una capa de peptidoglicano fuera de la membrana celular de bacterias Gram positivas, así como polímeros no peptidoglicanos (como los ácidos teicoicos). Se ha demostrado que estimulan la liberación de citocinas, específicamente el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1.[5]

[1] Cómo te mata el ébola: no es el virus
[2] Choque séptico en humanos. Avances en la comprensión de la patogenia, la disfunción cardiovascular y la terapia.
[3] La epidemiología de la sepsis en los Estados Unidos desde 1979 hasta 2000.
[4] Infecciones del torrente sanguíneo nosocomiales. Tendencias seculares en tasas, mortalidad y contribución al total de muertes hospitalarias.
[5] Sepsis y shock séptico
Sepsis, sepsis grave y shock séptico: cambios en la incidencia, patógenos y resultados


El factor principal que define a las bacterias Gram negativas (frente a las Gram positivas) es la estructura de la pared celular, las membranas externas y los restos que se extienden hacia el medio ambiente:

http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=File:Gram-Cell-wall.svg

Las bacterias Gram + tienen una membrana plasmática interna y una capa externa y gruesa de peptidoglicanos. Esto es lo que absorbe la tinción de Gram. Gram-, por otro lado, tiene una membrana plasmática, una pared de peptidoglicano más delgada, luego una membrana externa que consta de lipopolisacáridos (también conocidos como LPS o endotoxina) anclados en los fosfolípidos de la membrana, junto con varias proteínas dentro de la membrana:

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gram_negative_cell_wall.svg

La sepsis, un síndrom de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) puede ser causada tanto por bacterias Gram positivas como negativas, así como por virus y hongos. En el caso de los Gram-negativos, el sistema inmunológico se activa en respuesta a la presencia de LPS de bacterias extracelulares lisadas e intracelulares procesadas con antígenos, a través de la vía del receptor Toll-like TLR4 / CD14 / MD-2. Uno puede tener una infección local y aún no desarrollar sepsis. Sin embargo, si la infección se vuelve lo suficientemente grande o las bacterias ingresan al torrente sanguíneo en cantidades significativas, puede ocurrir sepsis. No todos los pacientes con sepsis desarrollan shock séptico, que se caracteriza no solo por un SIRS causado por microorganismos y disfunción / hipoperfusión de órganos, sino también por hipotensión crónica (presión arterial baja) incluso después de la administración de líquidos intravenosos.

Estructuralmente, el LPS contiene el lípido A altamente conservado, que ancla la molécula en la membrana externa, un oligosacárido central y el antígeno O externo:

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:LPS.svg

El lípido A es en realidad el segmento más tóxico de LPS (la porción reconocida por TLR4 y MD-2), y aunque generalmente está altamente conservado entre diferentes cepas y especies bacterianas, los estudios han demostrado que diferentes especies de bacterias patógenas para humanos se han alterado Lípido A de la estructura "canónica" derivada de E. coli. Esto puede causar variaciones en la señalización descendente de TLR4 a NF-κB, lo que podría conducir a la evasión del sistema inmunológico.

Entonces, para abordar directamente su pregunta:

¿Todas las bacterias Gram negativas causan shock séptico?

Pueden, si están presentes en cantidades suficientes, pero no necesariamente a través de los mismos mecanismos. El sistema inmunológico reconoce muchos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) a través de una variedad de TLR y otros receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como los receptores de lectina de tipo C, los receptores Nod1 y similares a Nod, etc. Algunos trabajan con bacterias intactas, otros reconocer epítopos intracelulares. Por tanto, la sepsis y, en casos graves, el choque séptico, pueden ser causados ​​por bacterias gramnegativas a través de vías independientes de LPS. Si bien es posible que la lisis química de estas bacterias mediante antibióticos pueda mejorar la respuesta inmunitaria, las células como los macrófagos son muy buenas para reconocer invasores extraños y lisarlos por sí mismos, lo que proporciona una gran cantidad de sustratos a los diversos receptores. Además, tenga en cuenta que las células muertas pueden auto-lisarse, por lo que los antibióticos no necesariamente deben atacar la pared celular en sí, solo matar las bacterias.


Bacteremia gramnegativa versus grampositiva: ¿que es más alarmina (g)?

La bacteriemia por gramnegativos se ha asociado con sepsis grave, aunque no se comprenden bien el mecanismo exacto y las diferencias fisiopatológicas entre las especies bacterianas. En el número anterior de Cuidado crítico, Abe y sus colegas informan los resultados de un estudio retrospectivo que muestra una incidencia significativamente mayor de bacteriemia por gramnegativos entre los pacientes adultos de la unidad de cuidados intensivos con shock séptico que en aquellos con sepsis o sepsis grave. En este estudio, los niveles de proteína C reactiva e IL-6 fueron significativamente más altos en la bacteriemia por gramnegativos que en la bacteriemia por grampositivos. Estas observaciones sugieren un comportamiento inmunopatofisiológico distinto de la sepsis en pacientes con bacteriemia por gramnegativos que puede influir en los resultados clínicos. La investigación futura que explore nuevos biomarcadores y señales de peligro y caracterice aún más las diferencias en los mecanismos de virulencia entre las bacterias Gram negativas y Gram positivas parece prometedora y podría conducir a nuevas terapias y a mejores resultados clínicos.

Las bacterias gramnegativas (GN) a menudo se han implicado en la patogenia de la sepsis grave y el shock séptico, aunque el mecanismo exacto es incierto [1]. Existe evidencia que respalda dos teorías diferentes sobre cómo las bacterias GN inducen respuestas sistémicas dañinas. La hipótesis del estímulo intravascular postula que las bacterias invaden a través de un epitelio normal o dañado y entran en el torrente sanguíneo, induciendo respuestas inflamatorias sistémicas (por ejemplo, aumento de la permeabilidad vascular, adhesión leucocitaria-endotelial y activación del complemento y vías de coagulación) y provocando insuficiencia multiorgánica. Una segunda teoría sugiere que la disfunción multiorgánica y el shock son el resultado de una desregulación neuroendocrina y que los mediadores liberados al torrente sanguíneo desde los tejidos infectados que circulan bacterias o endotoxinas no son necesarios como estímulos directos para la inflamación intravascular [2].

Estudios previos han demostrado que las citocinas proinflamatorias (TNFα, IL-1β, IL-6 e IL-8) están elevadas en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda y choque séptico. La medición de los niveles sanguíneos de estas citocinas puede ayudar a evaluar la gravedad y predecir el resultado en pacientes con sepsis [3, 4]. La IL-6 es inducida por TNF y aparece en la circulación después de la respuesta inicial de TNF, lo que la convierte en un buen marcador sustituto de la actividad localizada de TNFα. La IL-6 tiene una vida media más larga que el TNFα y sus niveles en sangre permanecen elevados en presencia de diversas enfermedades [5, 6].

La proteína C reactiva (PCR), una proteína de fase aguda, se ha utilizado como marcador de sepsis, aunque los niveles sanguíneos pueden elevarse en respuesta a condiciones no infecciosas (trauma, isquemia y quemaduras). No se ha documentado una correlación definida entre la infección y las concentraciones séricas elevadas de PCR [7]. Algunos autores han informado de que los niveles plasmáticos elevados de PCR se correlacionan con un mayor riesgo de insuficiencia orgánica y muerte, mientras que las concentraciones persistentemente altas de PCR se han asociado con un resultado desfavorable [8, 9]. La procalcitonina es otro marcador de sepsis con características cinéticas que pueden permitir anticipar el diagnóstico de sepsis 24 a 28 horas antes del nivel de PCR [10].

Abe y sus colegas investigan la relación entre el tipo de bacteriemia y su relación con la fisiopatología y los posibles resultados clínicos [1]. Los participantes del estudio eran adultos ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos de un hospital universitario en Japón durante un período de 8 años. A los pacientes elegibles (n = 259) se les extrajo al menos un hemocultivo durante la hospitalización, cumplieron con los criterios de sepsis y se les extrajo un recuento de glóbulos blancos, un nivel de PCR y un nivel de IL-6. Los participantes fueron evaluados según la gravedad de la sepsis (sepsis, sepsis grave y choque séptico) y según el tipo de bacteriemia (grampositivos (GP), GN y mixtos (GP / GN)). Se compararon el recuento de glóbulos blancos, el nivel de PCR, el nivel de IL-6 en sangre y la mortalidad entre las diferentes especies de bacterias patógenas y grupos de pacientes.

La tasa de bacteriemia GN fue significativamente mayor en pacientes con shock séptico que en pacientes con sepsis grave o con sepsis (43,0% frente a 22,7% frente a 22%, respectivamente). Los pacientes con sepsis grave también tenían tasas más altas de bacteriemia mixta que los pacientes con sepsis grave o con sepsis (12,3% frente a 5,3% frente a 3,1%, respectivamente). Por el contrario, la tasa de bacteriemia GP fue mayor en pacientes con sepsis y con sepsis grave que en aquellos con shock séptico (72,4% frente a 68% frente a 43,9%, respectivamente).

En correspondencia con estos hallazgos, los niveles de PCR e IL-6 y la mortalidad fueron significativamente más altos en los pacientes con shock séptico en comparación con los pacientes con sepsis o con los pacientes con sepsis grave. La mortalidad no fue significativamente mayor en pacientes con GN (40%) en comparación con GP (28%) y con bacteriemia mixta (33,3%). Sin embargo, las estimaciones puntuales difieren, lo que sugiere que la muestra no tenía suficiente poder estadístico. Los autores demostraron niveles más altos estadísticamente significativos de PCR e IL-6 en pacientes con bacteriemia GN que en pacientes con bacteriemia GP.

Los autores eligieron IL-6 y PCR como biomarcadores. Ambos han sido cuestionados como marcadores de infección considerando que son relativamente inespecíficos. Los marcadores de sepsis más nuevos, como la procalcitonina, podrían ser más atractivos. La comparación de PCR e IL-6 entre las bacteriemias GN y GP es importante, aunque la aparición de estas citocinas en la circulación no es tan predecible como en modelos experimentales de sepsis. Los agentes terapéuticos que interfieren, los mecanismos de respuesta comprometidos y una relación temporal variable con el inicio de la infección dificultan la interpretación tanto de la frecuencia como de la magnitud de estas citocinas. El estudio podría fortalecerse mediante la evaluación adicional de las respuestas de los patógenos individuales, los patrones y tendencias de resistencia, y sus posibles asociaciones con comorbilidades, fuente de bacteriemia, duración de la estadía y mortalidad.

Abe y sus colegas analizan las señales de peligro que alertan al sistema inmunológico y desencadenan respuestas inmunitarias defensivas [1]. Estas respuestas inflamatorias pueden generarse en respuesta a patrones moleculares asociados a patógenos exógenos y a señales endógenas de daño celular y tisular (alarmas). Entre las alarmas, el cuadro 1 del grupo de alta movilidad se ha descrito como un mediador de la sepsis que podría ser potencialmente un objetivo para la terapia antiinflamatoria.

Estas observaciones apoyan un comportamiento inmunopatofisiológico distinto de la sepsis en pacientes con bacteriemia GN que puede influir en los resultados clínicos. Los resultados del estudio están limitados por su naturaleza retrospectiva, que puede introducir sesgos de selección. Por ejemplo, los pacientes con sepsis eran estadísticamente significativamente más jóvenes (54,7 años) que los pacientes con sepsis grave (61,7 años). Además, el estudio está limitado por las observaciones de un solo hospital en Japón. No obstante, las diferencias en los mecanismos de virulencia entre las bacterias GN y las bacterias GP identificadas en el estudio de Abe y sus colegas podrían explorarse y caracterizarse más a nivel molecular. Una mejor comprensión de estos procesos hará que la sepsis sea menos alarmante (g) y su curso clínico y resultado más predecibles [11-14].


Sepsis y shock séptico: patogenia y perspectivas de tratamiento

La mayoría de las bacteriemias no se convierten en sepsis: las bacterias se eliminan del torrente sanguíneo. El oxígeno liberado por los eritrocitos y la inmunidad humoral matan las bacterias en el torrente sanguíneo. La sepsis se desarrolla si las bacterias son resistentes a la oxidación y proliferan en los eritrocitos. Las bacterias provocan la liberación de oxígeno de los eritrocitos a la sangre arterial. La liberación abundante de oxígeno al plasma desencadena una cascada de eventos que causan: 1. falla en el suministro de oxígeno a las células 2. oxidación de los componentes del plasma que altera la regulación humoral e inactiva los complejos inmunes 3. coagulación intravascular diseminada y falla de múltiples órganos. El reservorio bacteriano dentro de los eritrocitos proporciona la supervivencia a largo plazo de las bacterias y es la causa de la ineficacia de los antibióticos y de las reacciones inmunitarias del huésped. Se discuten las perspectivas de tratamiento que incluyen diferentes aspectos del desarrollo de la sepsis.

Palabras clave: Bacteremia Patogenia Sepsis Choque séptico Tratamiento.


Materiales y métodos

Población de estudio

Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes consecutivos ingresados ​​en la UCI general de un hospital universitario docente durante el período de mayo de 2000 a octubre de 2008. Se inscribieron en el estudio pacientes con una o más muestras de sangre procesadas para cultivo. Entre los pacientes con cultivo positivo, los que cumplieron los criterios de diagnóstico de sepsis descritos a continuación y se sometieron a muestreo de sangre para la medición del recuento de glóbulos blancos (WBC), proteína C reactiva (PCR) e IL-6 concomitantemente con la recolección de muestras de hemocultivo finalmente fueron incluido en la extensa revisión que se describe a continuación (ver Figura 1). El consentimiento informado para la toma de muestras de sangre como parte de la práctica diaria y el uso posterior de los datos con fines académicos se obtuvo de todos los pacientes o sus familiares cuando los pacientes ingresaron en la UCI. El estudio fue aprobado por el comité institucional de ética.

Selección de pacientes elegibles y muestras de hemocultivo. Los pacientes ingresaron en la UCI entre mayo de 2000 y octubre de 2008. SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Para el diagnóstico de sepsis, se aplicaron los criterios de la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine [10]. Los criterios fueron los siguientes. Se requería el cumplimiento de los siguientes, (1) y (2): (1) La presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (manifestado por dos o más de los siguientes criterios: fiebre (temperatura superior a 38 ° C) o hipotermia ( temperatura por debajo de 35,5 ° C), taquicardia (más de 90 latidos por minuto), taquipnea (más de 20 respiraciones por minuto) o hipocapnia (PaCO2 de menos de 32 torr) y leucocitosis o leucopenia (recuento de glóbulos blancos de más de 12.000 / mm 3 o menos de 4.000 / mm 3, respectivamente)) (2) una fuente de infección documentada.

Entre los pacientes que cumplían los criterios de diagnóstico de sepsis descritos anteriormente, los que también cumplían al menos uno de los siguientes criterios de insuficiencia orgánica se clasificaron en el grupo de sepsis grave: hipoxemia (PaO2 / FiO2 & lt 300), oliguria aguda (diuresis & lt0,5 mL / kg / h que persiste dos horas o más), creatinina sérica & gt2.0 mg / dL, trastorno de la coagulación (PT-INR & gt 1.5), trombocitopenia (PLT & lt 100,000 / mL), hiperbilirrubinemia (T-Bil & gt 2.0 mg / dL) e hiperlactatemia (lactato en sangre & gt 18 mg / dL). De aquellos en el grupo de sepsis grave, aquellos con una presión sistólica de 90 mmHg o menos que persistió a pesar de la reanimación con líquidos adecuada y requirió un vasopresor se clasificaron en el grupo de choque séptico. Los pacientes restantes clasificados en ninguno de los sepsis severa ni el shock séptico grupo comprendía el grupo de sepsis.

Se excluyó del presente estudio a los pacientes con neoplasias hematológicas y trastornos autoinmunes que necesitaban tratamiento con farmacoterapia inmunosupresora. Los fármacos inmunosupresores incluyen predonisolona, ​​metilpredonisolona, ​​ciclofosfamida, ciclosporina, doxorrubicina, vincristina, metotrexato, rituximab y FK506. Los pacientes con hemocultivo positivo pero que no cumplían los criterios de diagnóstico de sepsis también fueron excluidos del estudio para eliminar la posibilidad de muestras falsas positivas como resultado de la contaminación. Las muestras recolectadas a través de un catéter venoso central y las muestras recolectadas a través de la punción de la vena periférica se excluyeron del estudio para eliminar la posible variación de los niveles sanguíneos de los biomarcadores entre la sangre arterial y la sangre venosa. También se excluyeron los pacientes cuyo hemocultivo mostró bacterias autóctonas de la piel en solo una de las muestras duplicadas. Staphylococcus coagulasa negativo, especies de Corynebacterium, especies de Micrococcus y especies de Propionibacterium se definieron como bacterias autóctonas de la piel.

Cultura de sangre

Los médicos del personal de la UCI recogieron muestras de hemocultivo de catéteres arteriales. Antes de tomar muestras de sangre, los puertos de los catéteres o las llaves de paso se desinfectaron con un hisopo de povidona yodada y un hisopo con alcohol isopropílico al 70%. Una muestra de sangre de 10 ml se dividió uniformemente en frascos de cultivo anaeróbico y aeróbico al lado de la cama. Las muestras de sangre se procesaron utilizando un sistema de hemocultivo automatizado BACTEC 9240 en combinación con medios aeróbicos y anaeróbicos estándar disponibles del fabricante del instrumento (Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Paramus, NJ, EE. UU.). Las bacterias se identificaron utilizando métodos estándar. Se registraron dos episodios distintos de infección del torrente sanguíneo para un paciente, independientemente de la especie bacteriana detectada, si habían transcurrido al menos seis días entre los dos hemocultivos positivos, siempre que se hubiera implementado la terapia adecuada y se hubiera obtenido una mejoría clínica significativa entre los dos episodios.

Niveles de citocinas en sangre

Las muestras de sangre se obtuvieron de catéter arterial simultáneamente con la recolección de muestras de cultivo en todos los pacientes estudiados. Los niveles de IL-6 en sangre se midieron con un inmunoensayo enzimático de quimioluminiscencia usando un sistema de medición rápida (IL-6 humana CLEIA, Fujirebio, Tokio, Japón). La duración del procesamiento para la medición de IL-6 fue de aproximadamente 30 minutos [9].

Agrupación de pacientes y muestras de hemocultivo

En primer lugar, se compararon los tres grupos de pacientes divididos según la gravedad de la sepsis (sepsis, sepsis grave y choque séptico) para el recuento de glóbulos blancos, PCR y el nivel de IL-6 en sangre, así como la mortalidad.

Las muestras de sangre con cultivo positivo se dividieron en dos grupos, el grupo de muestras Gram-positivas (GP) y el grupo de muestras Gram-negativas (GN), según la especie bacteriana detectada. Cuando se detectaron bacterias Gram-positivas y Gram-negativas en una muestra de hemocultivo, la muestra se incluyó en los grupos de muestras GP y GN. Se compararon los niveles sanguíneos de leucocitos, PCR e IL-6 entre estos dos grupos de muestras.

Finalmente, todos los pacientes bacteriémicos se dividieron en tres grupos según las especies bacterianas detectadas durante el curso clínico: grupo de pacientes con GP, ​​una o más especies Gram positivas detectadas, grupo de pacientes con GN, una o más especies Gram negativas detectadas y GP / GN. grupo de pacientes, tanto especies grampositivas como gramnegativas detectadas. Estos tres grupos de pacientes se compararon por gravedad y resultado clínico. La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante el cálculo de la puntuación de la Evaluación de la salud crónica y fisiología aguda (APACHE) -II [11] y la puntuación de la Evaluación de insuficiencia orgánica secuencial (SOFA) [12].

Análisis estadístico

Las comparaciones de variables entre grupos se realizaron con la prueba t de Student para datos no apareados, a excepción de sexo, mortalidad y positividad para bacterias Gram positivas y Gram negativas, que se compararon con la prueba de chi-cuadrado. La significancia estadística se definió como PAG & lt 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete de software SPSS 13.0 J para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, EE. UU.).


Bacteremia gramnegativa versus grampositiva: ¿que es más alarmina (g)?

La bacteriemia por gramnegativos se ha asociado con sepsis grave, aunque no se comprenden bien el mecanismo exacto y las diferencias fisiopatológicas entre las especies bacterianas. En el número anterior de Cuidado crítico, Abe y sus colegas informan los resultados de un estudio retrospectivo que muestra una incidencia significativamente mayor de bacteriemia por gramnegativos entre los pacientes adultos de la unidad de cuidados intensivos con shock séptico que en aquellos con sepsis o sepsis grave. En este estudio, los niveles de proteína C reactiva e IL-6 fueron significativamente más altos en la bacteriemia por gramnegativos que en la bacteriemia por grampositivos. Estas observaciones sugieren un comportamiento inmunopatofisiológico distinto de la sepsis en pacientes con bacteriemia por gramnegativos que puede influir en los resultados clínicos. La investigación futura que explore nuevos biomarcadores y señales de peligro y caracterice aún más las diferencias en los mecanismos de virulencia entre las bacterias Gram negativas y Gram positivas parece prometedora y podría conducir a nuevas terapias y a mejores resultados clínicos.

Las bacterias gramnegativas (GN) a menudo se han implicado en la patogenia de la sepsis grave y el shock séptico, aunque el mecanismo exacto es incierto [1]. Existe evidencia que respalda dos teorías diferentes sobre cómo las bacterias GN inducen respuestas sistémicas dañinas. La hipótesis del estímulo intravascular postula que las bacterias invaden a través de un epitelio normal o dañado y entran en el torrente sanguíneo, induciendo respuestas inflamatorias sistémicas (por ejemplo, aumento de la permeabilidad vascular, adhesión leucocitaria-endotelial y activación del complemento y vías de coagulación) y provocando insuficiencia multiorgánica. Una segunda teoría sugiere que la disfunción multiorgánica y el shock son el resultado de una desregulación neuroendocrina y que los mediadores liberados al torrente sanguíneo desde los tejidos infectados que circulan bacterias o endotoxinas no son necesarios como estímulos directos para la inflamación intravascular [2].

Estudios previos han demostrado que las citocinas proinflamatorias (TNF & # x003b1, IL-1 & # x003b2, IL-6 e IL-8) están elevadas en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda y choque séptico. La medición de los niveles sanguíneos de estas citocinas puede ayudar a evaluar la gravedad y predecir el resultado en pacientes con sepsis [3,4]. La IL-6 es inducida por TNF y aparece en la circulación después de la respuesta inicial de TNF, lo que la convierte en un buen marcador sustituto de la actividad localizada de TNF & # x003b1. La IL-6 tiene una vida media más larga que el TNF & # x003b1 y sus niveles en sangre permanecen elevados en presencia de diversas enfermedades [5,6].

La proteína C reactiva (PCR), una proteína de fase aguda, se ha utilizado como marcador de sepsis, aunque los niveles sanguíneos pueden elevarse en respuesta a afecciones no infecciosas (traumatismos, isquemia y quemaduras). No se ha documentado una correlación definida entre la infección y las concentraciones séricas elevadas de PCR [7]. Algunos autores han informado de que los niveles plasmáticos elevados de PCR se correlacionan con un mayor riesgo de insuficiencia orgánica y muerte, mientras que las concentraciones persistentemente altas de PCR se han asociado con un resultado desfavorable [8,9]. La procalcitonina es otro marcador de sepsis con características cinéticas que pueden permitir anticipar el diagnóstico de sepsis 24 a 28 horas antes del nivel de PCR [10].

Abe y sus colegas investigan la relación entre el tipo de bacteriemia y su relación con la fisiopatología y los posibles resultados clínicos [1]. Los participantes del estudio eran adultos ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos de un hospital universitario en Japón durante un período de 8 años. A los pacientes elegibles (n = 259) se les extrajo al menos un hemocultivo durante la hospitalización, cumplieron con los criterios de sepsis y se les extrajo un recuento de glóbulos blancos, un nivel de PCR y un nivel de IL-6. Los participantes fueron evaluados según la gravedad de la sepsis (sepsis, sepsis grave y choque séptico) y según el tipo de bacteriemia (grampositivos (GP), GN y mixtos (GP / GN)). Se compararon el recuento de glóbulos blancos, el nivel de PCR, el nivel de IL-6 en sangre y la mortalidad entre las diferentes especies de bacterias patógenas y grupos de pacientes.

La tasa de bacteriemia GN fue significativamente mayor en pacientes con shock séptico que en pacientes con sepsis grave o con sepsis (43,0% frente a 22,7% frente a 22%, respectivamente). Los pacientes con sepsis grave también tenían tasas más altas de bacteriemia mixta que los pacientes con sepsis grave o con sepsis (12,3% frente a 5,3% frente a 3,1%, respectivamente). Por el contrario, la tasa de bacteriemia GP fue mayor en pacientes con sepsis y con sepsis grave que en aquellos con shock séptico (72,4% frente a 68% frente a 43,9%, respectivamente).

En correspondencia con estos hallazgos, los niveles de PCR e IL-6 y la mortalidad fueron significativamente más altos en los pacientes con shock séptico en comparación con los pacientes con sepsis o con los pacientes con sepsis grave. La mortalidad no fue significativamente mayor en pacientes con GN (40%) en comparación con GP (28%) y con bacteriemia mixta (33,3%). Sin embargo, las estimaciones puntuales difieren, lo que sugiere que la muestra no tenía suficiente poder estadístico. Los autores demostraron niveles más altos estadísticamente significativos de PCR e IL-6 en pacientes con bacteriemia GN que en pacientes con bacteriemia GP.

Los autores eligieron IL-6 y PCR como biomarcadores. Ambos han sido cuestionados como marcadores de infección considerando que son relativamente inespecíficos. Los marcadores de sepsis más nuevos, como la procalcitonina, podrían ser más atractivos. La comparación de PCR e IL-6 entre las bacteriemias GN y GP es importante, aunque la aparición de estas citocinas en la circulación no es tan predecible como en modelos experimentales de sepsis. Los agentes terapéuticos que interfieren, los mecanismos de respuesta comprometidos y una relación temporal variable con el inicio de la infección dificultan la interpretación tanto de la frecuencia como de la magnitud de estas citocinas. El estudio podría fortalecerse mediante la evaluación adicional de las respuestas de los patógenos individuales, los patrones y tendencias de resistencia, y sus posibles asociaciones con comorbilidades, fuente de bacteriemia, duración de la estadía y mortalidad.

Abe y sus colegas analizan las señales de peligro que alertan al sistema inmunológico y desencadenan respuestas inmunitarias defensivas [1]. Estas respuestas inflamatorias pueden generarse en respuesta a patrones moleculares asociados a patógenos exógenos y a señales endógenas de daño celular y tisular (alarmas). Entre las alarmas, el cuadro 1 del grupo de alta movilidad se ha descrito como un mediador de la sepsis que podría ser potencialmente un objetivo para la terapia antiinflamatoria.

Estas observaciones apoyan un comportamiento inmunopatofisiológico distinto de la sepsis en pacientes con bacteriemia GN que puede influir en los resultados clínicos. Los resultados del estudio están limitados por su naturaleza retrospectiva, que puede introducir sesgos de selección. Por ejemplo, los pacientes con sepsis eran estadísticamente significativamente más jóvenes (54,7 años) que los pacientes con sepsis grave (61,7 años). Además, el estudio está limitado por las observaciones de un solo hospital en Japón. No obstante, las diferencias en los mecanismos de virulencia entre las bacterias GN y las bacterias GP identificadas en el estudio de Abe y sus colegas podrían explorarse y caracterizarse más a nivel molecular. Una mejor comprensión de estos procesos hará que la sepsis sea menos alarmante (g) y su curso clínico y resultado más predecibles [11-14].


Tratamiento

HA-1A se produce mediante cultivo celular de perfusión continua y se purifica del líquido sobrenadante mediante una serie de pasos que implican precipitación selectiva y cromatografía en columna. La línea celular que produce HA-1A ha sido probada extensamente y se ha demostrado que está libre de virus humanos. Además, el proceso de purificación de HA-1A incluye procedimientos específicos de inactivación viral y se realizan pruebas para confirmar la ausencia de virus. Ninguno de los lotes contenía endotoxina detectable en un ensayo con una sensibilidad de 3 pg por mililitro.

Los pacientes inscritos en el ensayo fueron asignados aleatoriamente para recibir 100 mg de HA-1A diluidos con 3,5 g de albúmina sérica humana o un placebo que consistía en 3,5 g de albúmina sérica humana. El contenido de cada vial se diluyó hasta un volumen final de 50 ml y se administró en una única infusión intravenosa durante un período de 15 a 20 minutos.

Las decisiones con respecto al uso de antibióticos, líquidos intravenosos, soporte cardiovascular y respiratorio y la intervención quirúrgica fueron tomadas por los médicos tratantes de cada paciente y no fueron dictadas por el protocolo del estudio.


Explorar el potencial de unión de los nanotubos de carbono y el fullereno hacia los principales objetivos farmacológicos de patógenos bacterianos resistentes a múltiples fármacos y su utilidad como nuevos agentes terapéuticos.

Sinosh Skariyachan, Shruthi Garka, en Fullerens, Graphenes and Nanotubes, 2018

1.3 Conclusión

La incidencia de infecciones por gramnegativos MDR es uno de los problemas emergentes en todo el mundo y los remedios terapéuticos se han vuelto limitados. A lo largo de los años, las bacterias gramnegativas han evolucionado para volverse extremadamente resistentes a los medicamentos contra una amplia gama de antibióticos que incluyen cefalosporinas, floroquinolonas y carbapenemsetc, y han dado lugar a tasas de mortalidad más altas en todo el mundo. La terapia para estas infecciones se vuelve muy tediosa debido a la actividad de resistencia de las especies bacterianas. En consecuencia, es necesario abordar este problema e identificar las posibles moléculas de plomo para combatir estas infecciones. Las nanopartículas se identifican como antimicrobianos eficaces contra estas infecciones. Este capítulo enfatizó la importancia del fullereno de carbono y los nanotubos de carbono contra las infecciones por MDR mediante enfoques de biología computacional. La biología computacional también se puede usar para modelar agentes terapéuticos, especialmente moléculas nuevas, como un enfoque en el tratamiento de infecciones. Computational approaches promise an advance development in drug molecules against targeted genes and complement the work on which drug discovery currently relies. Nanoparticles are considered the latest molecules in drug discovery pipeline, as these lead molecules are less complicated than other molecules and offer effective drug delivery to the target systems. This chapter thus suggests that carbon fullerene and nanotubes can probably act as potential lead molecules against MDR organisms.


Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity

Bacterial lipopolysaccharides (LPS) are the major outer surface membrane components present in almost all Gram-negative bacteria and act as extremely strong stimulators of innate or natural immunity in diverse eukaryotic species ranging from insects to humans. LPS consist of a poly- or oligosaccharide region that is anchored in the outer bacterial membrane by a specific carbohydrate lipid moiety termed lipid A. The lipid A component is the primary immunostimulatory centre of LPS. With respect to immunoactivation in mammalian systems, the classical group of strongly agonistic (highly endotoxic) forms of LPS has been shown to be comprised of a rather similar set of lipid A types. In addition, several natural or derivatised lipid A structures have been identified that display comparatively low or even no immunostimulation for a given mammalian species. Some members of the latter more heterogeneous group are capable of antagonizing the effects of strongly stimulatory LPS/lipid A forms. Agonistic forms of LPS or lipid A trigger numerous physiological immunostimulatory effects in mammalian organisms, but--in higher doses--can also lead to pathological reactions such as the induction of septic shock. Cells of the myeloid lineage have been shown to be the primary cellular sensors for LPS in the mammalian immune system. During the past decade, enormous progress has been obtained in the elucidation of the central LPS/lipid A recognition and signaling system in mammalian phagocytes. According to the current model, the specific cellular recognition of agonistic LPS/lipid A is initialized by the combined extracellular actions of LPS binding protein (LBP), the membrane-bound or soluble forms of CD14 and the newly identified Toll-like receptor 4 (TLR4)*MD-2 complex, leading to the rapid activation of an intracellular signaling network that is highly homologous to the signaling systems of IL-1 and IL-18. The elucidation of structure-activity correlations in LPS and lipid A has not only contributed to a molecular understanding of both immunostimulatory and toxic septic processes, but has also re-animated the development of new pharmacological and immunostimulatory strategies for the prevention and therapy of infectious and malignant diseases.


6.1C: Gram-Positive Bacterial PAMPs

  • Contribuido por Gary Kaiser
  • Profesor (Microbiología) en Community College of Baltimore Country (Cantonsville)

Some of these paragraphs are the same as 1.B.

  1. Describe how Gram-positive PAMPS initiate SIRS.
  2. Name 2 Gram-positive bacteria that commonly cause healthcare-associated infections (HAIs).

In this section on Bacterial Pathogenesis we are looking at virulence factors that damage the host. Virulence factors that damage the host include:

1. The ability to produce Pathogen-Associated Molecular Patterns or PAMPs that bind to host cells causing them to synthesize and secrete inflammatory cytokines and chemokines

2. The ability to produce harmful exotoxins.

3. The ability to induce autoimmune responses.

We will now look at the ability of Gram-positive bacteria to produce PAMPs that bind to host cells and cause them to synthesize and secrete inflammatory cytokines.

The Ability of PAMPs to Trigger the Production of Inflammatory Cytokines that Result in an Excessive Inflammatory Response

C. Gram-Positive PAMPs : Lipoteichoic Acids, Peptidoglycan Monomers, Mannose-Rich Glycans, and Flagellin

In order to protect against infection, one of the things the body must initially do is detect the presence of microorganisms. The body does this by recognizing molecules unique to microorganisms that are not associated with human cells. These unique molecules are called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). (Because all microbes, not just pathogenic microbes, possess PAMPs, pathogen-associated molecular patterns are sometimes referred to as microbe-associated molecular patterns or MAMPs.)

Molecules unique to bacteria, such as peptidoglycan monomers, teichoic acids, LPS, porins, mycolic acid, mannose-rich glycans, and flagellin are PAMPs that bind to pattern-recognition receptors (PRRs) on a variety of defense cells of the body causing them to synthesize and secrete a variety of proteins called cytokines (def). These cytokines can, in turn promote innate immune defenses such as inflammation, fever, and phagocytosis. This is accomplished primarily by an inflammatory programmed cell death called pyroptosis involving protein cellular complexes called inflammasomes.

Pyroptosis (def), is a programmed inflammatory death of host cells that is mediated by an enzyme called caspase 1 and can be triggered by a variety of stimuli, including pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) from microbial infections, as well as danger-associated molecular patterns (DAMPs) produced as a result of tissue injury during cancer, heart attack, and stroke. Pyroptosis results in production of proinflammatory cytokines, rupture of the cell&rsquos plasma membrane, and subsequent release of proinflammatory intracellular contents. It plays an essential role in innate immunity by promoting inflammation to control microbial infections. At highly elevated levels, however, it can cause considerable harm to the body and even death. los binding of PAMPs to PRRs also leads to activation of the complement pathways (def) and activation of the coagulation pathway (def).

Cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-8 (IL-8) son conocidos como inflammatory cytokines (def) porque ellos promote inflammation. Some cytokines, such as IL-8, are also known as chemokines (def). Chemokines promote an inflammatory response by enabling white blood cells to leave the blood vessels and enter the surrounding tissue, by chemotactically attracting these white blood cells to the infection site, and by triggering neutrophils (def) to release killing agents for extracellular killing.

The mechanism is as follows:

1. The lysis of Gram-positive bacteria causes PAMPs such as peptidoglycan monomers (the building blocks of peptidoglycan(see Figure (PageIndex<1>)), lipotechoic acids, mannose-rich glycans, y flagellin to be released.

2. These PAMP, in turn, bind to pattern-recognition receptors (PRRs) (def) that are specific for these PAMPs that are found on the surface of body defense cells such as macrophages (def) and dendritic cells (def).

3. Binding of the PAMPs to the PRRs of these defense cells triggers them to release various defense regulatory chemicals called cytokines, including tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1), inflammatory chemokines such as IL-8, and platelet-activating factor (PAF) (see Figure (PageIndex<2>)). The cytokines then bind to cytokine receptors on target cells and initiate an inflammatory response (def). They also activate both the complement pathways (def) and the coagulation pathway (def) (see Figure (PageIndex<2>)), in a manner similar to endotoxin (LPS) from the Gram-negative cell wall.

4. The binding of PAMPs to their PRRs on the surfaces of phagocytic white blood cells called neutrófilos (def) causes them to release proteases (def) y toxic oxygen radicals (def) for extracellular killing. Chemokines such as interleukin-8 (IL-8) also stimulate extracellular killing. In addition, cytokines stimulate the synthesis of a vasodilator called nitric oxide.

Durante minor local infections with few bacteria present, low levels of peptidoglycan monomers, lipoteichoic acids, and other Gram-positive bacterial PAMPs are released leading to moderate cytokine production by defense cells such as monocytes (def), macrophages (def) and dendritic cells (def) and, in general, promoting body defense by stimulating inflammation and moderate fever, breaking down energy reserves to supply energy for defense, activating the complement pathway(def) and the coagulation pathway (def), and generally stimulating immune responses (see Figure (PageIndex<2>)). Also as a result of these cytokines, circulating phagocytic white blood cells such as neutrophils (def) and monocytes (def) stick to the walls of capillaries, squeeze out and enter the tissue, a process termed diapedesis (def). The phagocytic white blood cells such as neutrophils then kill the invading microbes with their proteases (def) and toxic oxygen radicals (def). These defenses will be covered in greater detail in Units 5 and 6.

Sin embargo, durante severe systemic infections with large numbers of bacteria present, high levels of these Gram-positive PAMPs are released Resultando en excessive cytokine production by the defense cells and this can harm the body (see Figure (PageIndex<3>)). In addition, neutrophils (def) start releasing their proteases and toxic oxygen radicals that kill not only the bacteria, but the surrounding tissue as well.

Harmful effects include high fever, hypotension (def), tissue destruction, wasting, acute respiratory distress syndrome (ARDS), disseminated intravascular coagulation (DIC), and damage to the vascular endothelium. This can result in shock (def), multiple system organ failure (MSOF), and often death.

As seen earlier in this unit,the release of excessive levels of inflammatory cytokines in response to a systemic infection results in:

1. A drop in blood volume or hypovolemia (def). This is caused by the following events:

una. Extracellular killing by neutrophils damages the capillary walls results in blood and plasma leaving the bloodstream and entering the surrounding tissue.

B. Depletion of clotting factors during disseminated intravascular coagulation (DIC) can lead to hemorrhaging as the capillaries are damaged.

C. Prolonged vasodilation results in plasma leaving the bloodstream and entering the surrounding tissue.

2. A drop in blood pressure or hypotension (def). This is a result of the following events:

una. Prolonged vasodilation causes decreased vascular resistance within blood vessels decreases blood pressure.

B. High levels of TNF, inhibit vascular smooth muscle tone and myocardial contractility decreasing the ability of the heart to pump blood throughout the body.

C. Hypovolemia from capillary damage, plasma leakage, and hemorrhaging.

3. The inability to deliver nutrients and oxygen to body cells or hypoperfusion (def). This is a result of the following events:

una. Activation of the blood coagulation pathway can cause clots called microthrombi to form within the blood vessels throughout the body causing disseminated intravascular coagulation (DIC) cuales blocks the flow of blood through the capillaries and, as mentioned above, depletion of clotting factors can lead to hemorrhaging in many parts of the body.

B. Increased capillary permeability as a result of vasodilation in the lungs, as well as neutrophil-induced injury to capillaries in the alveoli leads to acute inflammation, pulmonary edema, and loss of gas exchange in the lungs (acute respiratory distress syndrome or ARDS). Como resultado, el blood does not become oxygenated.

C. Hypovolemia decreases the volume of circulating blood and leads to hypotension.

D. Hypotension decreases the pressure needed to deliver blood throughout the body.

6. Hypoperfusion in the liver can result in a drop in blood glucose level from liver dysfunction. Glucose is needed for ATP production during glycolysis and aerobic respiration. A drop in glucose levels can result in decreased ATP production and insufficient energy for cellular metabolism.

7. los lack of oxygen delivery as a result of hypoperfusion causes cells to switch to fermentación for energy production. los acid end products of fermentation lead to acidosis y el wrong pH for the functioning of the enzymes involved in cellular metabolism. This can result in irreversible cell death.

Collectively, this can result in :

  • End-organ ischemia(def) Ischemia is a restriction in blood supply that results in damage or dysfunction of tissues or organs.
  • Multiple system organ failure (MSOF)(def). Multiple organs begin to fail as a result of hypoperfusion.
  • Muerte.

Septicemia (def) is a condition where bacteria enter the blood and cause harm. According to the NIH Sepsis Fact Sheet, &ldquoEvery year, severe sepsis strikes about 750,000 Americans. It&rsquos been estimated that between 28 and 50 percent of these people die - far more than the number of U.S. deaths from prostate cancer, breast cancer and AIDS combined.&rdquo Factors contributing to this high rate of sepsis include:

1. An aging US population.
2. Increased longevity of people with chronic diseases.
3. An increase in number of invasive medical procedures performed.
4. Increased use of immunosuppressive and chemotherapeutic agents.
5. The spread of antibiotic-resistant microorganisms.

People that survive severe sepsis may have permanent damage to the lungs or other organs. Approximately 45% of the cases of septicemia are due to Gram-positive bacteria, 45% are a result of Gram-negative bacteria, and 10% are due to fungi (mainly the yeast Candida). Many of these cases of septicemia are health care-associated infections (HAIs) (def).

Pathogenic strains of Staphylococcus aureus producingleukocidin (def) and protein A (def), including MRSA (def), cause an increased inflammatory response. Protein A, a protein that blocks opsonization (def) and functions as an adhesin (def), binds to cytokine receptors for TNF-alpha (def). It mimics the cytokine and induces a strong inflammatory response. As the inflammatory response attracts neutrophils to the infected area, the leukocidin causes lysis of the neutrophils (def). As a result, tissue is damaged and the bacteria are not phagocytosed. Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (def), y Enterococcus species are among the leading Gram-positive bacteria to cause septicemia.

Other examples of damage from Gram-positive PAMPs are Gram-positive bacterial meningitis (def) y neumonía. The same inflammatory events lead to identical effects in the brain and the decreased delivery of oxygen and glucose to the cells of the brain results in damage and death of brain tissue.

One such example is the pneumococcus, steotococos neumonia (inf). Cuando S. pneumoniae enters the alveoli (def) of the lungs and is lysed by antibiotics or body defenses, glycopeptide cell wall fragments and teichoic acids bind to receptors on endothelial cells, the alveolar epithelium, and leukocytes causing the release of TNF-alpha, Il-1, and chemokines. This leads to increased vascular permeability that enables serous fluids, red blood cells, and leukocytes to enter the air spaces of the lung where gas exchange occurs. This prevents normal gas exchange and the person drowns on his or her own serous fluids (def). From the lungs, S. pneumoniae often invades the blood, crosses the blood-brain barrier, and enters the meninges.

The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Health care-associated infection's website reports that "In American hospitals alone, health care-associated infections account for an estimated 1.7 million infections and 99,000 associated deaths each year. Of these infections:

  • 32 percent of all health care-associated infection are urinary tract infections
  • 22 percent are surgical site infections
  • 15 percent are pneumonia (lung infections)
  • 14 percent are bloodstream infections"

Gram-positive bacteria such as Estafilococo y Enterococcus, along with the normal microbiota Gram-negative bacteria mentioned in the previous section, are among the most common causes of health care-associated infections (HAIs) (def). The three most common gram-positive bacteria causing HAIs are Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (def), y Enterococcus especies. Collectively, these three bacteria accounted for 34% of all HAIs in the U.S. between 1990 and 1996. There are over two million HAIs per year in the U.S.

Click on this link, read the description of Staphylococcus aureus, and be able to match the bacterium with its description on an exam.

Mescape article on infections associated with organisms mentioned in this Learning Object. Registration to access this website is free.


Contenido

Septic shock is a result of a systemic response to infection or multiple infectious causes. The precipitating infections that may lead to septic shock if severe enough include but are not limited to appendicitis, pneumonia, bacteremia, diverticulitis, pyelonephritis, meningitis, pancreatitis, necrotizing fasciitis, MRSA and mesenteric ischemia. [4] [5]

According to the earlier definitions of sepsis updated in 2001, [6] sepsis is a constellation of symptoms secondary to an infection that manifests as disruptions in heart rate, respiratory rate, temperature, and white blood cell count. If sepsis worsens to the point of end-organ dysfunction (kidney failure, liver dysfunction, altered mental status, or heart damage), then the condition is called severe sepsis. Once severe sepsis worsens to the point where blood pressure can no longer be maintained with intravenous fluids alone, then the criterion has been met for septic shock.

The pathophysiology of septic shock is not entirely understood, but it is known that a key role in the development of severe sepsis is played by an immune and coagulation response to an infection. Both pro-inflammatory and anti-inflammatory responses play a role in septic shock. [7] Septic shock involves a widespread inflammatory response that produces a hypermetabolic effect. This is manifested by increased cellular respiration, protein catabolism, and metabolic acidosis with a compensatory respiratory alkalosis. [8]

Most cases of septic shock are caused by gram-positive bacteria, [9] followed by endotoxin-producing gram-negative bacteria, although fungal infections are an increasingly prevalent cause of septic shock. [8] Toxins produced by pathogens cause an immune response in gram-negative bacteria these are endotoxins, which are bacterial membrane lipopolysaccharides (LPS).

Gram-positive Edit

In gram-positive bacteria, these are exotoxins or enterotoxins, which may vary depending on the species of bacteria. These are divided into three types. Type I, cell surface-active toxins, disrupt cells without entering, and include superantigens and heat-stable enterotoxins. Type II, membrane-damaging toxins, destroy cell membranes in order to enter and include hemolysins and phospholipases. Type III, intracellular toxins or A/B toxins interfere with internal cell function and include shiga toxin, cholera toxin, and anthrax lethal toxin. (note that Shigella and Vibrio cholera are Gram negative organisms).

Gram-negative Edit

In gram-negative sepsis, free LPS attaches to a circulating LPS-binding protein, and the complex then binds to the CD14 receptor on monocytes, macrophages, and neutrophils. Engagement of CD14 (even at doses as minute as 10 pg/mL) results in intracellular signaling via an associated "Toll-like receptor" protein 4 (TLR-4). This signaling results in the activation of nuclear factor kappaB (NF-κB), which leads to transcription of a number of genes that trigger a proinflammatory response. It was the result of significant activation of mononuclear cells and synthesis of effector cytokines. It also results in profound activation of mononuclear cells and the production of potent effector cytokines such as IL-1, IL-6, and TNF-α. TLR-mediated activation helps to trigger the innate immune system to efficiently eradicate invading microbes, but the cytokines they produce also act on endothelial cells. There, they have a variety of effects, including reduced synthesis of anticoagulation factors such as tissue factor pathway inhibitor and thrombomodulin. The effects of the cytokines may be amplified by TLR-4 engagement on endothelial cells.

In response to inflammation, a compensatory reaction of production of anti-inflammatory substances such as IL-4, IL-10 antagonists, IL-1 receptor, and cortisol occurs. This is called compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). [10] Both the inflammatory and anti-inflammatory reactions are responsible for the course of sepsis and are described as MARS (Mixed Antagonist Response Syndrome). The aim of these processes is to keep inflammation at an appropriate level. CARS often leads to suppression of the immune system, which leaves patients vulnerable to secondary infection. [7] It was once thought that SIRS or CARS could predominate in a septic individual, and it was proposed that CARS follows SIRS in a two-wave process. It is now believed that the systemic inflammatory response and the compensatory anti-inflammatory response occur simultaneously. [10]

At high levels of LPS, the syndrome of septic shock supervenes the same cytokine and secondary mediators, now at high levels, result in systemic vasodilation (hypotension), diminished myocardial contractility, widespread endothelial injury, activation causing systemic leukocyte adhesion and diffuse alveolar capillary damage in the lung, and activation of the coagulation system culminating in disseminated intravascular coagulation (DIC).

The hypoperfusion from the combined effects of widespread vasodilation, myocardial pump failure, and DIC causes multiorgan system failure that affects the liver, kidneys, and central nervous system, among other organ systems. Recently, severe damage to liver ultrastructure has been noticed from treatment with cell-free toxins of Salmonella. [11] Unless the underlying infection (and LPS overload) is rapidly brought under control, the patient usually dies.

The ability of TLR4 to respond to a distinct LPS species are clinically important. Pathogenic bacteria may employ LPS with low biological activity to evade proper recognition by the TLR4/MD-2 system, dampening the host immune response and increasing the risk of bacterial dissemination. On the other hand, such LPS would not be able to induce septic shock in susceptible patients, rendering septic complications more manageable. Yet, defining and understanding how even the smallest structural differences between the very similar LPS species may affect the activation of the immune response may provide the mechanism for the fine tuning of the latter and new insights to immunomodulatory processes. [12]

According to current guidelines, requirements for diagnosis with sepsis are "the presence (probable or documented) of infection together with systemic manifestations of infection". [8] These manifestations may include:

    (fast rate of breathing), which is defined as more than 20 breaths per minute, or when testing blood gas, a PaCO
    2 less than 32 mm Hg, which signifies hyperventilation count either significantly low (< 4000 cells/mm 3 ), or elevated (> 12000 cells/mm 3 ) (rapid heart rate), which in sepsis is defined as a rate greater than 90 beats per minute
  • Altered body temperature: Fever > 38.0 °C (100.4 °F) or hypothermia < 36.0 °C (96.8 °F)

Documented evidence of infection, may include positive blood culture, signs of pneumonia on chest x-ray, or other radiologic or laboratory evidence of infection. Signs of end-organ dysfunction are present in septic shock, including kidney failure, liver dysfunction, changes in mental status, or elevated serum lactate.

Septic shock is diagnosed if there is low blood pressure (BP) that does not respond to treatment. This means that intravenous fluid administration alone is not enough to maintain a patient's BP. Diagnosis of septic shock is made when systolic blood pressure is less than 90 mm Hg, a mean arterial pressure (MAP) is less than 70 mm Hg, or a systolic BP decrease of 40 mm Hg or more without other causes for low BP. [8]

Definición Editar

Septic shock is a subclass of distributive shock, a condition in which abnormal distribution of blood flow in the smallest blood vessels results in inadequate blood supply to the body tissues, resulting in ischemia and organ dysfunction. Septic shock refers specifically to distributive shock due to sepsis as a result of infection.

Septic shock may be defined as sepsis-induced low blood pressure that persists despite treatment with intravenous fluids. [8] Low blood pressure reduces tissue perfusion pressure, causing the tissue hypoxia that is characteristic of shock. Cytokines released in a large scale inflammatory response result in massive vasodilation, increased capillary permeability, decreased systemic vascular resistance, and low blood pressure. Finally, in an attempt to offset decreased blood pressure, ventricular dilatation and myocardial dysfunction occur.

Septic shock may be regarded as a stage of SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), in which sepsis, severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) represent different stages of a pathophysiological process. If an organism cannot cope with an infection, it may lead to a systemic response - sepsis, which may further progress to severe sepsis, septic shock, organ failure, and eventually, result in death.

El tratamiento consiste principalmente en lo siguiente:

  1. Giving intravenous fluids[13]
  2. Early antibiotic administration [13][13]
  3. Rapid source identification and control
  4. Support of major organ dysfunction

Fluids Edit

Because lowered blood pressure in septic shock contributes to poor perfusion, fluid resuscitation is an initial treatment to increase blood volume. Patients demonstrating sepsis-induced hypoperfusion should be initially resuscitated with at least 30 ml/kg of intravenous crystalloid within the first three hours. [5] Crystalloids such as normal saline and lactated Ringer's solution are recommended as the initial fluid of choice, while the use of colloid solutions such as hydroxyethyl starch have not shown any advantage or decrease in mortality. When large quantities of fluids are given, administering albumin has shown some benefit. [9]

Antibiotics Edit

Treatment guidelines call for the administration of broad-spectrum antibiotics within the first hour following recognition of septic shock. Prompt antimicrobial therapy is important, as risk of dying increases by approximately 10% for every hour of delay in receiving antibiotics. [9] Time constraints do not allow the culture, identification, and testing for antibiotic sensitivity of the specific microorganism responsible for the infection. Therefore, combination antimicrobial therapy, which covers a wide range of potential causative organisms, is tied to better outcomes. [9] Antibiotics should be continued for 7–10 days in most patients, though treatment duration may be shorter or longer depending on clinical response. [10]

Vasopressors Edit

Among the choices for vasopressors, norepinephrine is superior to dopamine in septic shock. [14] Norepinephrine is the preferred vasopressor, while epinephrine may be added to norepinephrine when needed. Low-dose vasopressin also may be used as an addition to norepinephrine, but is not recommended as a first-line treatment. Dopamine may cause rapid heart rate and arrhythmias, and is only recommended in combination with norepinephrine in those with slow heart rate and low risk of arrhythmia. In the initial treatment of low blood pressure in septic shock, the goal of vasopressor treatment is a mean arterial pressure (MAP) of 65 mm Hg. [9] In 2017, the FDA approved angiotensin II injection for intravenous infusion to increase blood pressure in adults with septic or other distributive shock. [15]

Methylene blue Edit

Methylene blue has been found to be useful for this condition. [16] [17] [18] [19] Although use of methylene blue has mostly been in adults it has also been shown to work in children. [20] [21] Its mechanism of action is thought to be via the inhibition of the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway. [22] This pathway is excessively activated in septic shock. Methylene blue has been found to work in cases resistant to the usual agents. [23] This effect was first reported in the early 1990s. [24] [25]

Otro Editar

While there is tentative evidence for β-Blocker therapy to help control heart rate, evidence is not significant enough for its routine use. [26] [27] There is tentative evidence that steroids may be useful in improving outcomes. [28]

Tentative evidence exists that Polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion may be beneficial in treatment of septic shock. [29] Trials are ongoing and it is currently being used in Japan and Western Europe. [30]

Recombinant activated protein C (drotrecogin alpha) in a 2011 Cochrane review was found not to decrease mortality and to increase bleeding, and thus, was not recommended for use. [31] Drotrecogin alfa (Xigris), was withdrawn from the market in October 2011.

Sepsis has a worldwide incidence of more than 20 million cases a year, with mortality due to septic shock reaching up to 50 percent even in industrialized countries. [32]

According to the U.S. Centers for Disease Control, septic shock is the thirteenth leading cause of death in the United States and the most frequent cause of death in intensive care units. There has been an increase in the rate of septic shock deaths in recent decades, which is attributed to an increase in invasive medical devices and procedures, increases in immunocompromised patients, and an overall increase in elderly patients.

Tertiary care centers (such as hospice care facilities) have 2-4 times the rate of bacteremia than primary care centers, 75% of which are hospital-acquired infections.

The process of infection by bacteria or fungi may result in systemic signs and symptoms that are variously described. Approximately 70% of septic shock cases were once traceable to gram-negative bacteria that produce endotoxins, however, with the emergence of MRSA and the increased use of arterial and venous catheters, gram-positive bacteria are implicated approximately as commonly as bacilli. In rough order of increasing severity these are, bacteremia or fungemia sepsis, severe sepsis or sepsis syndrome septic shock, refractory septic shock, multiple organ dysfunction syndrome, and death.

35% of septic shock cases derive from urinary tract infections, 15% from the respiratory tract, 15% from skin catheters (such as IVs), and more than 30% of all cases are idiopathic in origin.

The mortality rate from sepsis, especially if it is not treated rapidly with the needed medications in a hospital, is approximately 40% in adults and 25% in children. It is significantly greater when sepsis is left untreated for more than seven days. [33]



Comentarios:

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