Información

Sobre la apoptosis

Sobre la apoptosis


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

¿Qué pasa si el crecimiento y la reparación celular se 'obliga' a ocurrir repetidamente en una región donde normalmente no sucedería, si el área biológica fuera 'más saludable'? ¿Podría este crecimiento y reparación celular más agresivo causar que algún mecanismo de apoptosis se apague permanentemente?


Una hipótesis de larga data sobre la formación del cáncer es que se origina en una "herida que nunca cicatriza". Estaba a punto de agregar que hay poca evidencia sólida de que las heridas sean una causa importante de cáncer, pero Google encontró este informe fascinante sobre las úlceras de Marjolin del que nunca había oído hablar. Ya sea la herida o un virus comórbido o algo más ...

Es posible que también desee investigar el pensamiento actual sobre cómo un "irritante" químicamente inerte, una fibra de asbesto, puede causar mesotelioma.


La definición de tumor es una población de células que:

  1. Divide fuera de control

2… No presenta apoptosis

3… no diferencia

Además, la hipótesis de los dos resultados establece que al menos dos genes deben estar involucrados.

Hay muchos genes, predominantemente involucrados en la regulación del ciclo celular, que cuando su función se interrumpe, la célula exhibe una replicación incontrolada. La expresión atenuada o la activación constitutiva de los genes no afecta necesariamente a la apoptosis. Sin embargo, y para darle una respuesta rápida, depende del gen involucrado. Algunos genes están implicados en ambas fisiologías. Echa un vistazo a la proteína AKT.


Apoptosis

Apoptosis (del griego antiguo ἀπόπτωσις, apóptósis, "caída") es una forma de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares. [1] Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos (morfología) y muerte. Estos cambios incluyen ampollas, encogimiento celular, fragmentación nuclear, condensación de cromatina, fragmentación del ADN cromosómico y global [ vago ] Desintegración del ARNm. El ser humano adulto promedio pierde entre 50 y 70 mil millones de células cada día debido a la apoptosis. [a] Para un niño humano promedio entre las edades de 8 y 14, aproximadamente entre 20 y 30 mil millones de células mueren por día. [3]

A diferencia de la necrosis, que es una forma de muerte celular traumática que resulta de una lesión celular aguda, la apoptosis es un proceso altamente regulado y controlado que confiere ventajas durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la separación de los dedos de las manos y los pies en un embrión humano en desarrollo ocurre porque las células entre los dedos sufren apoptosis. A diferencia de la necrosis, la apoptosis produce fragmentos de células llamados cuerpos apoptóticos que las células fagocíticas pueden engullir y eliminar antes de que el contenido de la célula se derrame sobre las células circundantes y les cause daño. [4]

Debido a que la apoptosis no puede detenerse una vez que ha comenzado, es un proceso altamente regulado. La apoptosis se puede iniciar a través de una de dos vías. En el camino intrínseco la célula se mata a sí misma porque siente el estrés celular, mientras que en el vía extrínseca la célula se mata a sí misma debido a las señales de otras células. Las señales externas débiles también pueden activar la vía intrínseca de la apoptosis. [5] Ambas vías inducen la muerte celular mediante la activación de caspasas, que son proteasas o enzimas que degradan las proteínas. Las dos vías activan las caspasas iniciadoras, que luego activan las caspasas ejecutoras, que luego matan a la célula degradando las proteínas de forma indiscriminada.

Además de su importancia como fenómeno biológico, los procesos apoptóticos defectuosos se han implicado en una amplia variedad de enfermedades. La apoptosis excesiva causa atrofia, mientras que una cantidad insuficiente da como resultado una proliferación celular descontrolada, como el cáncer. Algunos factores como los receptores Fas y las caspasas promueven la apoptosis, mientras que algunos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 inhiben la apoptosis.


H. Robert Horvitz

Robert Horvitz es profesor en el Departamento de Biología, el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro y el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, así como investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Horvitz estudia el desarrollo y comportamiento de C. elegans. Sus estudios pioneros llevaron a la identificación de & # 8230 Continuar leyendo

Más charlas sobre biología celular

Recursos Relacionados

Hengartner MO, Horvitz HR. El gen de supervivencia celular de C. elegans ced-9 codifica un homólogo funcional del protooncogén bcl-2 de mamífero. Celda. 1994, febrero de 2576 (4): 665-76.


Apoptosis

Abstracto

La apoptosis, conocida como muerte celular programada, es un proceso de muerte celular cuidadosamente controlado y dependiente de la energía. La inducción de la apoptosis da como resultado una cascada de eventos bioquímicos característicos que producen cambios en la morfología celular y la muerte. Las células que sufren apoptosis presentan ampollas, encogimiento celular, fragmentación nuclear y fragmentación del ADN. A diferencia de la necrosis, las células apoptóticas forman cuerpos apoptóticos que son fagocitados por células vecinas, sin la liberación de contenido celular. La apoptosis juega un papel importante en fisiología y patología, y puede desencadenarse por numerosos estímulos, que incluyen isquemia, hipoxia, exposición a ciertos fármacos y sustancias químicas, reacciones inmunes, agentes infecciosos, temperatura elevada, radiación y diversos estados patológicos.


LAS EXPANSIONES DE FAMILIAS PARALOGAS DE DOMINIOS APOPTOTICOS APOYAN LA IMAGEN DE LA COMPLEJIDAD ANCESTRAL DE LA RED DE APOPTOSIS

La mayoría de los dominios apoptóticos son filogenéticamente antiguos, pero la complejidad de la red apoptótica también se crea por la interacción entre múltiples parálogos (como los diversos tipos de miembros de la familia Bcl-2 o CARD). También se argumentó que esta expansión era específica de los animales "superiores" (Aravind et al. 2001). Utilizando los datos de genomas secuenciados recientemente, podemos demostrar que esta hipótesis también es incorrecta. Por ejemplo, el análisis de la S. purpuratus (erizo de mar púrpura) mostró que muchos grupos de proteínas relacionadas con la apoptosis experimentaron expansiones importantes en este organismo en comparación no solo con los ecdisozoos, sino también con los vertebrados (Sodergren et al. 2006). De hecho, algunos grupos de proteínas relacionadas con la apoptosis tienen 10 veces más miembros en el erizo de mar que en las familias correspondientes de los vertebrados (Robertson et al. 2006 Zmasek et al. 2007). los B. floridae (Amphioxus), así como algunos otros genomas, muestran una expansión similar (Zmasek et al. 2007 Zhang et al. 2008). A continuación, discutimos algunos casos específicos de dominios apoptóticos, centrándonos en expansiones parálogas y reducción secundaria.

Los homólogos de p53 no solo están presentes en todos los animales secuenciados hasta ahora, sino también en el coanoflagelado. Monosiga brevicollis (King et al.2008 Belyi et al.2009) y, según nuestro análisis, incluso en el filose ameboide C. owczarzaki (Ruiz-Trillo et al. 2004). Por lo tanto, es probable que el origen de p53 sea anterior al surgimiento de los animales. Los seres humanos, así como la mayoría de los demás mamíferos, tienen tres miembros de la familia p53 (p53, p63 y p73). Los coanoflagelados M. brevicollis y Salpingoeca rosetta (datos no mostrados), así como la anémona de mar N. vectensis, tienen entre dos y tres parálogos que no pueden asignarse a ninguno de los subtipos de mamíferos, pero que se ha argumentado que se asemejan a un híbrido de los tipos de mamíferos, mientras que la mayoría de los insectos y C. elegans contienen un homólogo que es una combinación de p63 y p73 (Belyi et al. 2009). A pesar de esto, las funciones de los primeros homólogos de p53 son cercanas a las de los mamíferos, porque la C. elegans homólogo es necesario para la apoptosis inducida por daño del ADN (Schumacher et al. 2001, 2005) y el Nematostella los de muerte celular inducida por rayos UV (Pankow y Bamberger 2007).

Los dominios BIR están presentes en los inhibidores de proteínas apoptóticas (Salvesen y Duckett 2002). Los homólogos de estos dominios se encuentran en animales, hongos y varios eucariotas unicelulares, pero hasta ahora no se han encontrado en genomas de plantas. La historia evolutiva de las proteínas que contienen BIR es compleja, con numerosas duplicaciones e inserciones de dominios, lo que da como resultado muchas proteínas con diferentes combinaciones de dominios (Verhagen et al. 2001 Cao et al. 2008). En particular, las proteínas con dominios BIR y NACHT parecen ser específicas de amniotes (mamíferos, aves, reptiles), mientras que las combinaciones BIR y CARD probablemente sean específicas para vertebrados. Por otro lado, la mayoría de las proteínas que contienen BIR fuera del clado bilateriano son proteínas de dominio único (basado en el análisis de 174 genomas eucariotas para el contenido del dominio) (CM Zmasek y A Godzik, no publicado). Aunque esta familia no muestra una reducción secundaria significativa en los ecdisozoos, los metazoos basales también poseen múltiples proteínas que contienen el dominio BIR. Por ejemplo, A. queenslandica se estima que contiene alrededor de seis proteínas con dominios BIR, y los cnidarios N. vectensis y H. magnipapillata ambos poseen tres proteínas con dominios BIR (datos no mostrados).

Apaf-1

El dominio de unión de nucleótidos central de Apaf-1 (NB-ARC, o adaptador de unión de nucleótidos compartido por Apaf-1, proteínas R y CED-4) es un miembro de una rama específica de la gran familia de AAA + ATPasas y es lejanamente homólogo, pero distintivamente diferente, de otros dominios de unión a nucleótidos presentes en otras proteínas relacionadas con la apoptosis, como el dominio NACHT presente en familias de proteínas involucradas en la inmunidad (van der Biezen y Jones 1998 Neuwald et al. 1999 Inohara et al. 2005). El análisis filogenético detallado del dominio NB-ARC muestra una imagen inesperada de una expansión paráloga en los primeros animales, seguida de una contracción tanto en ecdisozoos como en vertebrados. El conjunto completo de parálogos está presente en Nematostella, con diferentes ramas que se pierden en la rama de nematodo / insecto y en vertebrados, dejando así a los nematodos / insectos sin ortólogos de Apaf-1 humano. Además, varios Nematostella y los homólogos de amphioxus forman subfamilias adicionales, que se perdieron tanto en nematodos / insectos como en vertebrados, lo que indica una historia evolutiva para los predecesores de Apaf-1 ricos en duplicaciones de genes y pérdidas de genes (Zmasek et al. 2007).

Las variaciones funcionales entre las diferentes ramas de la familia Apaf-1 se ilustran por sus diferentes organizaciones de dominio. Apaf-1 humano y su Nematostella, Amphioxus y los ortólogos de erizo de mar muestran la misma organización de dominio o similar (repeticiones CARD-NB-ARC-WD40). Las secuencias de nematodos y la mayoría, pero no todas, de insectos parecen carecer de repeticiones WD40, lo que sugiere que la pérdida del dominio receptor de CED-4 es un evento (relativamente) reciente, específico de la rama nematodo / insecto. El repertorio completo de homólogos de CED-4 / Apaf-1 en erizo de mar, Amphioxus y Nematostella contiene proteínas con combinaciones de dominios adicionales, incluida la sustitución del dominio CARD único en el extremo amino con pares de dominios CARD (Nematostella y Amphioxus), dominios de la muerte (Amphioxus, erizo de mar y H. magnipapillata), dominios efectores de muerte (Nematostella, Amphioxus y el hemicordato [Cameron et al. 2000] Saccoglossus kowalevski [datos no mostrados]) y dominios TIR (Amphioxus), todos los cuales funcionan como facilitadores de la interacción proteína-proteína. En el extremo carboxilo terminal, las repeticiones WD40 ocasionalmente faltan, reemplazadas por repeticiones TPR o complementadas por repeticiones de dominio de muerte doble (Robertson et al. 2006 Zmasek et al. 2007).

La presencia de numerosos homólogos de CED-4 / Apaf-1 en el ancestro común de Bilateria y Cnidaria sugiere que inicialmente podría haber habido varios mecanismos para activar las vías intrínsecas de apoptosis y / o varias vías descendentes activadas por señales similares y que el mecanismo de Apaf-1 humano y sus ortólogos vertebrados presentan sólo una de varias posibilidades. (Los "ortólogos" son secuencias homólogas que están relacionadas por un evento de especiación en contraste con un mal uso común de este término, la ortología no implica equivalencia funcional y la equivalencia funcional no implica ortología.) La arquitectura de dominio diversa de los homólogos de Apaf-1 también sugiere que las diferencias funcionales en esta familia podrían incluir tanto el mecanismo de detección (dominios del receptor carboxi-terminal) como la función de reclutamiento aguas abajo (dominios de interacción proteína-proteína amino-terminal). Estos hallazgos también explican por qué el mecanismo bioquímico / estructural de C. elegans CED-4 y Drosophila Dark puede ser significativamente diferente del Apaf-1 humano.

En el caso de Bcl-2, los miembros de las principales subfamilias probablemente ya estaban presentes en los primeros antepasados ​​de los metazoos, pero posteriormente se perdieron en nematodos e insectos. Análisis filogenético detallado de los aproximadamente 11 miembros de la familia multimotivo Bcl-2 de la anémona de mar N. vectensis ha demostrado que los grupos Bax, Bak y Bok de homólogos proapoptóticos de Bcl-2 parecen ser antiguos y que cada uno tiene al menos un ortólogo bien apoyado en Nematostella. El otro Nematostella Los miembros de la familia Bcl-2 son difíciles de asignar a un subtipo específico, aunque se ha demostrado que uno de ellos contiene una región con una similitud débil con el motivo BH4, por lo que es similar a la rama Bcl-2 / Bcl-x de la Familia Bcl-2. Recientemente, se ha informado de un hallazgo muy similar para otra especie de cnidario: el pólipo de agua dulce. Hidra. Se ha demostrado que este animal posee siete proteínas similares a Bcl-2 y dos proteínas similares a Bak (Lasi et al. 2010). Esto contrasta fuertemente con los organismos modelo. D. melanogaster, que contiene solo dos genes de la familia Bcl-2 que pertenecen al grupo Bok (Debcl y Buffy), y C. elegans, que tiene uno (CED-9) (Zmasek et al. 2007).

Caspasas

El paso final en la apoptosis es la proteólisis de una variedad de proteínas diana en la célula por caspasas "efectoras", que son activadas en una cascada proteolítica por varias caspasas "apicales" ("iniciadoras") (Riedl y Shi 2004). Ambos tipos están claramente presentes en todos los animales. Sin embargo, de nuevo Nematostella, Hidra, Amphioxus y el erizo de mar tienen representantes de más subtipos que los nematodos y los insectos (Zmasek et al. 2007 Lasi et al. 2010). Aunque la familia de las caspasas parece ser específica de los animales, se pueden encontrar cisteína proteasas relacionadas (para y metacaspasas) en una amplia gama de eucariotas (Lamkanfi 2002).


Abstracto

Abstracto—La morfogénesis y la remodelación del desarrollo de los tejidos cardiovasculares implican una regulación coordinada de la proliferación celular y la apoptosis. En el corazón, hay pruebas claras que apuntan a que la apoptosis focal contribuye al desarrollo del tracto de salida embrionario, las válvulas cardíacas, el sistema de conducción y la vasculatura coronaria en desarrollo. Es probable que la apoptosis en el corazón esté regulada por señales de supervivencia y muerte que también están presentes en muchos otros tejidos. La regulación específica del tipo celular puede superponerse a la maquinaria de supervivencia / muerte celular general a través de vías transcripcionales específicas de tejido. En la vasculatura, la apoptosis contribuye casi con certeza a la regresión de los vasos en el desarrollo y tiene una importancia comprobada en la remodelación de la estructura arterial en respuesta a cambios locales en la hemodinámica. Las fuerzas físicas, los factores de crecimiento y la matriz extracelular impulsan las vías de supervivencia de las células vasculares, y evidencia considerable apunta a la producción local de óxido nítrico como un regulador importante pero complejo de la muerte de las células vasculares. Tanto en el corazón como en la vasculatura, el progreso se ha visto obstaculizado por la información inadecuada sobre la incidencia de la apoptosis, su importancia relativa en comparación con los diversos comportamientos celulares que remodelan los tejidos en desarrollo y por nuestro conocimiento primitivo sobre la regulación de la muerte celular en estos tejidos. Sin embargo, ahora hay herramientas disponibles para comprender mejor la apoptosis en el desarrollo normal y anormal de las estructuras cardiovasculares, y se ha establecido un marco que debería conducir a un progreso considerable en los próximos años.

Hace un siglo se apreció el papel de la muerte celular espontánea en el desarrollo embrionario normal (para una revisión preliminar, véase Glucksmann 1). Los estudios histológicos de Kerr et al 2 los llevaron a proponer en 1972 que la muerte celular que ocurre en algunos contextos patológicos y de desarrollo es distinta de la muerte celular necrótica. Sugirieron que esta forma de muerte celular se denomine "apoptosis", por la deleción celular controlada que les recordaba su derivación griega, "caída", como las hojas de un árbol. 3 La década de 1990 fue testigo de una explosión en el estudio de la apoptosis que llevó a la identificación de los componentes de una vía de muerte celular programada (PCD). Los descubrimientos críticos incluyeron las caspasas, una familia de proteasas altamente conservadas que ejecuta el programa del receptor 4 5 de muerte celular (superfamilia del factor de necrosis tumoral [TNF], proteína morfogenética ósea [BMP]) y no receptor (hipoxia, estrés genotóxico y abstinencia del factor de crecimiento). ) medios de activación de la cascada de caspasas 6 7 la familia de proteínas Bcl2, que residen dentro de las mitocondrias y regulan el citocromo C liberación y activación de caspasa 8 y una familia de inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP) que inhiben la actividad de caspasa 9 y así previenen la activación fortuita de la vía.

Esta revisión describe lo que se conoce del papel de la apoptosis en el desarrollo del sistema cardiovascular, centrándose en tres cuestiones principales.

1. ¿Qué células se someten a DCP? La identificación del tipo de célula que se somete a PCD in vivo puede ser problemática, ya que el proceso de apoptosis, así como un método de detección comúnmente utilizado, el marcaje final de dUTP-biotina nick (TUNEL) mediado por desoxinucleótido transferasa terminal, destruye los epítopos de proteínas. Este problema puede agravarse por el estado indiferenciado o parcialmente diferenciado de las células en los órganos en desarrollo. La evidencia de muerte celular apoptótica incluye fragmentación cromosómica detectada por el marcaje TUNEL in situ o por escalera de ADN en electroforesis en gel, vacuolización y condensación nuclear por microscopía electrónica, eversión de residuos de fosfatidilserina de la membrana celular y activación de caspasas. La confianza en una sola medida es a menudo engañosa. 10

2. ¿Cuál es la importancia de la DCP con respecto a la formación o malformación de estructuras cardiovasculares? La PCD puede tener varias funciones en desarrollo, que incluyen reducir el número de células, eliminar células anormales o mal ubicadas, esculpir tejidos y eliminar estructuras vestigiales. 11 El papel de la eliminación de una célula o grupo de células puede conjeturarse por su coincidencia con un proceso morfogénico, pero la prueba de su papel requiere perturbaciones específicas del proceso de DCP. La importancia de la eliminación de células también debe considerarse en el contexto de las tasas de proliferación de las células dentro de un tejido. 12

3. ¿Cuáles son los mecanismos moleculares? Durante los últimos 5 años, nuestro conocimiento de las vías genéticas básicas que regulan la PCD ha crecido exponencialmente, sin embargo, el papel de la mayoría de los reguladores apoptóticos durante el desarrollo cardiovascular no está claro a pesar de su gran importancia. Las vías moleculares que involucran tales reguladores pueden ser el objetivo de una variedad de teratógenos, como se ha demostrado en el caso del síndrome de alcoholismo fetal. 13

Apoptosis en el corazón en desarrollo

Los primeros estudios de muerte celular en el sistema cardiovascular utilizaron tintes vitales y microscopía electrónica para identificar células muertas en embriones de aves, roedores y humanos, utilizando lo que eran esencialmente métodos de muestreo aleatorio. 14 15 Estos estudios proporcionaron una base para futuras investigaciones de la apoptosis en el sistema cardiovascular en desarrollo.

¿Qué células sufren apoptosis y cuál es el significado?

Los compartimentos ventricular y auricular del corazón en desarrollo se agrandan durante el desarrollo, por lo que no es sorprendente que no se hayan observado niveles elevados de PCD en los cardiomiocitos de estas cámaras. Algunos miocitos apoptóticos fueron identificados por TUNEL y microscopía electrónica de transmisión (TEM) en las zonas compacta y trabecular del día embrionario (DE) 11 a 16 ventrículo de ratón, 16 y se han identificado células TUNEL positivas en las trabéculas y zonas compactas de la ventrículos de ratón desde ED13 hasta el día 2 después del nacimiento. 17 Un estudio del corazón de rata neonatal utilizó la incorporación de dUTP biotinilado como marcador de roturas de cadenas de ADN. 18 Los cardiomiocitos del ventrículo derecho (VD) de 1 día de vida fueron positivos con una prevalencia del 0,1%. La prevalencia disminuyó durante las primeras 2 semanas de vida y fue de 4 a 8 veces mayor en el VD que en el ventrículo izquierdo (VI), y los autores propusieron que este proceso podría contribuir al adelgazamiento del VD después del nacimiento. Sin embargo, la prevalencia de la apoptosis estaba muy por debajo de la de la división celular, por lo que no está claro si la apoptosis tiene un propósito morfogénico específico en estos casos.

En contraste con el crecimiento de los compartimentos auricular y ventricular, el tracto de salida embrionario (OFT) se acorta en etapas específicas del desarrollo de roedores, 19 humanos, 20 y aviares 21, 22, 23. Los primeros estudios identificaron cardiomiocitos moribundos por TEM en la porción conal (miocárdica) del polluelo OFT. 24 25 26 El marcado posterior de cardiomiocitos adenovirales recombinantes delimitó el acortamiento de la OFT de pollito a ED6 a ED8 del desarrollo 23 y demostró una coincidencia de acortamiento de OFT con PCD de cardiomiocitos OFT como se evidencia por TUNEL, tinción de anexina V y actividad de caspasa (ver Figura 1) . La prevalencia de la apoptosis dependía del estadio y alcanzó un pico de casi el 50% de los cardiomiocitos. Los autores sugirieron que el papel de la PCD del cardiomiocito OFT es acortar y rotar el cono miocárdico, para formar la conexión infundibular subpulmonar del VD a la arteria pulmonar (AP) anteriormente, durante la transición del corazón embrionario de un único a doble circulación. No se sabe si un mecanismo similar es operativo en la remodelación de la OFT de mamíferos, donde se han propuesto otros mecanismos celulares. 19

Durante la formación de la válvula cardíaca, los cojines cardíacos se forman como expansiones localizadas de una matriz extracelular, conocida como gelatina cardíaca, en los sitios de las conexiones auriculoventriculares y ventriculoarteriales. Las células endoteliales invaden los cojines y se transforman en un tipo de células mesenquimales, 27 28 y los cojines se esculpen para formar las válvulas finas de entrada (mitral, tricúspide) y de salida (aórtica y pulmonar) y porciones de los tabiques auricular y ventricular. Parece que esto ocurre en parte por apoptosis. Se han observado niveles significativos de apoptosis en el mesénquima de las almohadillas bulbar y auriculoventricular de aves y mamíferos y pueden contribuir a la morfogénesis de estas estructuras. 15 17 23

Las células que se originan en la cresta neural migran ampliamente por todo el sistema cardiovascular y son críticas para la formación de varias estructuras cardíacas, incluido el tabique aorticopulmonar y la media de las grandes arterias. 29 El etiquetado retroviral de la cresta neural del pollo con lacZ indicó que las células de la cresta neural, además de incorporarse a estas estructuras, también sufren apoptosis. Se identificaron células de la cresta neural TUNEL positivas marcadas con LacZ en el tabique de OFT en desarrollo, predominantemente por debajo del nivel de las válvulas semilunares en formación y en las almohadillas endocárdicas de embriones de pollo de etapa posterior (ED5 a ED12). También se observaron 30 células LacZ-positivas, TUNEL-positivas en los sitios del sistema de conducción eléctrica prospectivo de embriones de pollo en etapa posterior 30 31 32 33 34 35 36 37 38. Estas regiones incluyen los sitios de formación del nódulo auriculoventricular (AV) y el haz de His y las ramas derecha e izquierda del haz, es decir, la cara superior del tabique ventricular. 31 Otros investigadores también han observado una alta incidencia de muerte celular en este sitio 15 (también Watanabe M, observaciones no publicadas, 2000) sin identificar el tipo de célula.

No está claro por qué las células de la cresta neural migrarían estas largas distancias solo para morir. La apoptosis de estas células en el sitio del tabique mesenquimatoso puede facilitar su reemplazo por el miocardio en un proceso denominado "miocardialización". 32 En la región del sistema de conducción prospectivo, se ha propuesto que la muerte celular puede servir como una señal para que las células del miocardio se diferencien en fibras de conducción especializadas. 31 El marcaje retroviral ha demostrado que las fibras de Purkinje se originan a partir de cardiomiocitos en respuesta a la señalización de endotelina-1 de las arterias coronarias adyacentes. 33 34 35 También se ha sugerido que la apoptosis está involucrada en el análisis postnatal normal del nodo AV humano y del haz de His. 36

También se ha observado apoptosis en el tabique auricular en desarrollo, las islas de sangre del epicardio en formación y en el sitio de formación de los orificios de las arterias coronarias. 37 Los tipos de células y las funciones morfogenéticas en estas áreas aún no se han caracterizado. Dado el rápido aclaramiento de las células apoptóticas, es probable que se subestime la incidencia de apoptosis. Las técnicas más sofisticadas para identificar la apoptosis, combinadas con estudios del destino celular, probablemente conducirán a una mayor apreciación del papel de la apoptosis en el desarrollo de estructuras cardiovasculares.

Papel de la apoptosis en las malformaciones cardíacas

Se desconoce la patogenia de la mayoría de los defectos cardíacos congénitos (CC); sin embargo, las CC pueden representar una detención del desarrollo de los aspectos regionales de la cardiogénesis, algunos de los cuales pueden deberse a un número insuficiente de precursores celulares. Los estudios realizados antes de la identificación de la vía de la PCD indicaron que los teratógenos como la ciclofosfamida y los glucocorticoides, así como las anomalías hemodinámicas, pueden causar alteraciones en el tiempo o los niveles de muerte celular en los cojines OFT de pollos embrionarios. 15 La exposición a tales agentes a menudo se asoció con defectos del tabique ventricular y mala alineación de los grandes vasos. Debido a que estos agentes pueden afectar muchos procesos celulares, queda por determinar si los defectos morfológicos se debieron a un efecto sobre la apoptosis.

También se ha sugerido que la apoptosis desempeña un papel en patologías del sistema de conducción cardíaca y del VD. Los exámenes histológicos de corazones de autopsia de dos hermanos jóvenes de una familia de cinco hermanos, todos los cuales tenían bloqueo AV idiopático aislado y arritmias, revelaron nódulos AV ausentes o significativamente reducidos, nódulos sinoauriculares (SA) y vías de conducción internodales. 38 Las células TUNEL-positivas fueron evidentes en miocitos y no miocitos en los sitios de los nódulos AV y SA de estas muestras, así como en el corazón de una mujer joven de una familia no relacionada que tenía una presentación clínica y hallazgos histológicos similares.

Un trastorno primario del VD, la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC), se caracteriza por el reemplazo progresivo del miocardio del VD con tejido fibrograso en los jóvenes 39 y se asocia comúnmente con bloqueo cardíaco. 40 41 El examen de los corazones de los pacientes en la autopsia o mediante biopsia endomiocárdica demostró un número anormal de miocitos positivos para TUNEL de forma selectiva en el VD de los pacientes afectados. 38 42 43 En una serie de 20 pacientes con MAVD a los que se les realizó una biopsia, la presencia de células TUNEL positivas en el material de biopsia de VD fue más común en aquellos con una presentación aguda (5 de 6 pacientes) que en aquellos con un inicio más insidioso ( 2 de 12 pacientes). 43

La demostración de células TUNEL-positivas, si es indicativa de apoptosis, no significa que la activación directa de la vía PCD sea la causa principal de estas enfermedades. Como se analiza a continuación, puede haber una interacción considerable entre las vías moleculares de diferenciación celular y la muerte celular, de modo que la última en algunos casos podría reflejar un fallo de la primera, en lugar de una activación primaria de la vía de la PCD. En este sentido, se han identificado varias familias con una forma autosómica dominante de bloqueo cardíaco congénito, frecuentemente asociado con defectos del tabique auricular y ocasionalmente con otros defectos cardíacos congénitos. 44 44 Los pacientes presentan mutaciones en el gen que codifica el factor de transcripción NKX2.5, una proteína homeodominio que regula la diferenciación de cardiomiocitos en ratones y moscas. 45 46 47 Se desconocen los mecanismos moleculares por los cuales las mutaciones de NKX2.5 causan enfermedad, pero no hay evidencia de que NKX2.5 regule directamente la vía de la PCD.

La identificación de los componentes moleculares de la vía de la PCD (que se comenta a continuación) facilita un análisis específico del papel de esta vía en las malformaciones cardíacas. Recientemente se han descrito experimentos en los que la PCD de cardiomiocitos OFT de pollo se ve específicamente afectada a través de la expresión de activadores o inhibidores de la vía mediada por adenovirus recombinantes. Los resultados sugieren que los cambios en los niveles de apoptosis de cardiomiocitos OFT pueden conducir a una mala alineación de los grandes vasos, es decir, defectos cardíacos OFT, con defectos del tabique ventricular asociados (S.A.F., datos no publicados, 2000). En ratones con deleciones de genes en la vía PCD, FADD (proteína de dominio de muerte asociada a Fas, también conocida como Mort-1) 48 y caspasa-8 49 mueren antes de ED11.5 y muestran un fenotipo cardíaco dilatado que resulta en insuficiencia hemodinámica. Queda por determinar si esto se debe a un efecto sobre la incidencia de apoptosis, en qué parte del sistema cardiovascular se produce este efecto, y si el fenotipo cardíaco dilatado es primario o secundario a alteraciones hemodinámicas o de otro tipo.

Mecanismos moleculares

La primera evidencia molecular de la maquinaria de supervivencia / muerte celular vino en forma de Bcl2 gene. Human Bcl2 podría prevenir PCD en el gusano, Caenorhabditis elegans, lo que indica un alto grado de conservación en las vías apoptóticas a lo largo de la evolución. Estudios más recientes han revelado una conservación notable de la mayoría de los miembros de la vía apoptótica (revisada por Vaux y Korsmeyer 50). En resumen, numerosas señales de muerte y receptores de muerte, incluido el TNF, su receptor y muchos factores de crecimiento, culminan en una vía regulada por miembros proapoptóticos (p. Ej., Bax, Bad) y antiapoptóticos de la familia Bcl2 (p. Ej., Bcl2, BclX). 51 Los balances relativos de las dos clases de proteínas Bcl2 afectan la interacción de proteínas adaptadoras, como APAF-1 y FADD, con caspasas, 52 que existen como zimógenos inactivos pero se activan al interactuar con proteínas como APAF-1. La activación de la caspasa a menudo conduce a un bucle de retroalimentación que da como resultado la amplificación de las señales de muerte celular. 53 Se cree que una clase de IAP funciona en parte inhibiendo las caspasas. 54 La escisión mediada por caspasa de numerosas proteínas esenciales da como resultado en última instancia la desaparición celular. La regulación de la muerte celular también está mediada por vías superpuestas que involucran al supresor de tumores p53. 55

Dentro del corazón, se sabe poco sobre la base molecular de la PCD. Como ocurre con la mayoría de los órganos, la apoptosis apropiada es necesaria para la remodelación del tejido, particularmente dentro de los tractos de entrada y salida del corazón, como se describió anteriormente. Sorprendentemente, la mayoría de los componentes de las vías apoptóticas descritas anteriormente se expresan en el corazón en desarrollo, aunque su expresión no se ha examinado en detalle y su función sigue sin estar clara. Se desconocen qué factores juegan un papel importante en el desarrollo, pero es probable que numerosas vías apoptóticas divergentes converjan en una vía de ejecución final.

Se han mutado numerosos componentes de la vía apoptótica en ratones pero, como se indicó anteriormente, solo la mutación nula de caspasa-8 o FADD afecta el desarrollo cardíaco. 48 49 Las trabéculas en ambos modelos de ratón estaban desorganizadas e hipoplásicas. Curiosamente, el fenotipo era opuesto a lo que cabría esperar después de la interrupción de las vías proapoptóticas, con menos células presentes en lugar de más. Estos hallazgos pueden sugerir que la función de las proteínas implicadas en la apoptosis depende en parte del entorno celular y de las interacciones con otras vías de muerte y supervivencia.

It is possible that the spatiotemporal specificity of cell death during cardiac development is achieved through cell-specific regulatory pathways. Disruption of the retinoic acid pathway by gene targeting of RXRα and RARβ in combination results in increased apoptosis of the OFT mesenchyme and subsequent conotruncal defects. 56 57 Similarly, deletion of the signaling peptide, endothelin-1, or its receptor, ETA, causes a variety of OFT and aortic arch defects. 58 59 The neural crest–derived pharyngeal arches display higher than normal levels of apoptosis in endothelin-1/ETA mutants, suggesting that the endothelin pathway in part regulates survival of cardiac neural crest cells. dHAND, a tissue-specific basic helix-loop-helix transcription factor, is downstream of the endothelin-1 signaling cascade and is necessary for survival of neural crest–derived mesenchyme, possibly through regulation of the homeobox gene Msx1. 60 Mice lacking dHAND also display hypoplasia of the right ventricular segment. 61 Our recent studies indicate that dHAND is necessary for survival of cells after they have been specified to the right ventricular lineage. The proapoptotic Bcl2 binding factor Nip3 was found to be upregulated in the dHAND mutant heart in a screen for mediators of dHAND function (A. Aiyer and D. Srivastava, unpublished observations, 2000). These examples of tissue-specific signaling and transcriptional pathways that regulate cell survival suggest that general and specific pathways converge to regulate decisions of cell death and cell survival.

Vascular Cell Apoptosis During Development

The vascular system, like the heart, continuously remodels throughout development, first as primitive vessels form and reorganize, then as the circulation accommodates the demands of organ development and adaptation to ex utero life after parturition. Although tissue growth is the most obvious feature of vascular development, many embryonic and later vessels regress or are totally deleted. Examples of the latter include the paired first, second, and fifth aortic arches and one of the fourth arches (right in mammals, left in birds), as well as vessels in the microvasculature, especially at sites of bone formation. 62 63 These processes may be dominated by cell death, although cell migration or transdifferentiation to mesenchyme, 62 matrix degradation, and internal division of vessels to form multiple smaller channels (intussusception) 64 65 may also occur. In addition to vessel deletion, the vasculature undergoes continuous reorganization during development that occasionally is very dramatic. For example, the aortic origin of the embryonic vessel destined to become the left subclavian artery migrates from the dorsal aorta to the left aortic arch and bypasses other aortic branches, including the ductus arteriosus, before achieving its final position proximal to the latter vessel. 64 The mechanisms underlying such reorganization of vessels have received little study but likely involve highly coordinated regulation of cell migration, cell proliferation, and/or cell death. Apoptotic cell death even contributes to developmental vascular remodeling that is dominated by tissue growth. 66 67 Apoptosis in these vessels probably reflects the demands for independent adjustment of vessel diameter, wall thickness, and length in accord with the demands of hemodynamics and growth of contiguous tissues. Even in quiescent mature vessels, a low rate of cell death prevails. 68

A role for cell death in the development of the vasculature was first recognized decades ago. In 1918, Clark 69 had argued that all endothelial cells of regressing embryonic vessels retracted into neighboring vessels however, he later described degeneration and “disappearance” of smooth muscle in these vessels. 70 Early descriptions of ultrastructurally identifiable apoptosis of endothelial cells were based on TEM showing vascular changes in the regressing corpus luteum 71 however, there has subsequently been surprisingly few studies of the role of cell death in vascular development.

Hemodynamics and Apoptosis

The mechanical forces imposed on arterial tissue are important stimuli for developmental vascular remodeling. 72 73 Chronic changes in blood flow rates cause corresponding changes in arterial diameters, whereas alterations in blood pressure affect wall thickness. By these means, vascular structures continually adapt to changes in hemodynamic loads. Fluid shear stress in the case of flow and circumferential tensile stress in the case of pressure elicit this remodeling. Modulation of these hemodynamic loads in developing arteries affects extracellular matrix accumulation and remodeling, and it influences accumulation of vascular cells in the vessel wall. 72 Recent work indicates that sensitivity of apoptosis of vascular cells to mechanical forces is important in vascular growth regulation.

Cho et al 66 focused on the immediate perinatal period because of the profound arterial remodeling that accompanies physiological adjustments to parturition. Examination of vascular cell kinetics in this period, using a Monte Carlo analysis, demonstrated that arterial cell proliferation rates in the lower aorta much overestimated cell accumulation in this vessel. Additional experiments demonstrated that this disparity was due to high rates of apoptosis postpartum. Apoptosis in this vessel contributes to profound narrowing and tissue growth arrest in the lower aorta after birth, in concert with a 95% reduction in blood flow rate that is largely due to closure of the downstream umbilical arteries. Subsequent studies confirmed that experimental changes in arterial blood flow rates could both initiate apoptosis and suppress cell proliferation rates in developing arteries. 67 Indeed, application of techniques that permitted assessments of daily cell death rates indicated that apoptosis rates exceeded cell proliferation rates in the first days after 70% flow reduction in young rabbit carotid arteries.

An elegant series of experiments by Dimmeler et al 74 75 demonstrated that both production of nitric oxide (NO) and activation of the phosphatidyl inositol (PI) 3′-kinase pathway by shear stress are antiapoptotic for endothelium (Figure 2 ). A link between these two signals was provided by demonstrations that one of the downstream targets of PI 3-kinase–dependent kinase signaling, AKT, phosphorylates and activates endothelial nitric oxide synthase (eNOS), 76 although chronic shear stress also upregulates expression of eNOS. 77 78 79 80 We recently found that in vivo inhibition of the PI 3-kinase pathway suppresses flow sensitivity of apoptosis in developing arteries (Yazer M, Cho A, and Langille BL, unpublished data, 1999). Subsequent in vivo 81 82 and in vitro 83 studies have shown that reductions in blood pressure/wall tension also upregulate arterial cell apoptosis however, the developmental implications of these observations have not been elucidated. The dramatic decline in pulmonary arterial pressures at parturition, in concert with much increased pulmonary blood flows, could provide an intriguing model for the study of hemodynamic influences on vascular cell death.

Not surprisingly, extensive postnatal apoptosis occurs in vessels that regress after birth, ie, the umbilical arteries 66 84 and ductus arteriosus. 84 The extent to which death of these highly specialized cells is linked to hemodynamics is unknown. Coincident upregulation of proapoptotic members of the Bcl2 family (Bax and the short form of BclX) was observed in umbilical arteries. 84 Importantly, Kim et al 84 also observed apoptosis near large arterial branch sites postpartum, a finding consistent with a role for cell death in remodeling of arterial bifurcations during perinatal development.

Studies of the influence of hemodynamics on vascular cell apoptosis have focused on large arteries in later development. Their roles in early embryology and in the developing microcirculation have received less study, despite observations that hemodynamic perturbations dramatically affect remodeling of these vessels. 85

Apoptosis in the Developing Microvasculature

Meeson et al 86 87 have examined the transient vasculature of the pupillary membrane of the eye to study apoptosis during developmental vascular regression. They propose a model of macrophage-dependent initiating apoptosis that induces flow stasis, followed by further, stasis-dependent secondary apoptosis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibited apoptosis in this system via its Flk-1 receptor, a finding consistent with previous inferences that VEGF is a survival factor for endothelium. 88 89 VEGF, like shear stress, promotes endothelial cell survival activation of the PI 3-kinase pathway. 88 Interestingly, Chen et al 90 report that shear stress can activate Flk-1 signaling, so there may be overlap between these survival pathways. VEGF also upregulates expression of the caspase inhibitor survivin. 91 Drake et al and Brooks et al 92 93 have found that matrix interactions with endothelial αvβ3 integrin, which is upregulated during angiogenesis, promote cell survival. This finding is consistent with other reports of matrix-mediated survival of endothelium 94 95 as well as smooth muscle. 83 96 There also appears to be a role for matrix degradation in endothelial cell survival. Cryptic RGD sequences in native collagen are made accessible to αvβ3 integrin after cleavage by matrix metalloproteinase (MMP). 97 Thus, the matrix degradation that facilitates endothelial cell migration during angiogenesis may promote survival of these vessels. Under other circumstances, it is possible that extensive matrix degradation, which often accompanies apoptosis, may ultimately deprive vascular cells of matrix-related survival signals and thereby promote transition to an apoptotic pathway. Also, there is now evidence that a noncatalytic fragment of MMP-2 (hemopexin-like domain, PEX) can block matrix-integrin interactions during angiogenesis 98 and thereby inhibit cell survival signals. Given that matrix remodeling and cell death often are coordinately regulated during development, it is likely that further matrix-receptor interactions will prove important in regulation of apoptosis in the developing vasculature.

Regulation of Vascular Cell Apoptosis During Development

Control of apoptosis in the vasculature has been extensively reviewed 99 100 101 102 therefore, we focus on those aspects that are potentially most important in vascular development.

Interestingly, much of the progress that has been made in understanding apoptosis in vascular (and other) tissues has focused on its inhibition through production of survival factors, including both soluble factors and extracellular matrix, probably because many cells appear poised for apoptosis that must be suppressed for their survival. For example, both endothelial cells and vascular smooth muscle normally express the proapoptotic receptor Fas, and endothelial cells express the Fas ligand (FasL), 103 but autocrine induction of apoptosis appears to be suppressed by the inhibitor of downstream signaling, FLICE-inhibitory protein (FLIP). 104 FLIP is highly regulated in smooth muscle in response to vascular injury, 105 which elicits partial reversion of these cells to a developmental phenotype, 106 so a role in normal vascular development is an attractive, but unproven, hypothesis. Fas-mediated vascular smooth muscle cell death appears particularly interesting given that different subpopulations of these cells display different susceptibilities. 107

Survival of vascular and other cells during development appears to be controlled by mitogens that are also important in regulating proliferation (Figure 1 ). Such a role was cited above for VEGF and this inference is consistent with the underdevelopment of the aorta and reduced vascular density reported for mice that are heterozygous for null mutation of VEGF. 108 VEGF homozygotes display extreme defects in vasculogenesis that probably have multiple origins. It is noteworthy that modest VEGF overexpression in embryos results in selective enlargement of epicardial coronary vessels, 109 where significant apoptosis normally occurs, 37 so a role for control of local cell death may be particularly important to the growth of this vascular system. The sensitivity of vascular development to both heterozygous mutation and modest overexpression of VEGF underscore the importance of tight control of VEGF expression to normal vascular development.

Fibroblast growth factors (FGFs) also promote survival of endothelium and smooth muscle, 110 111 whereas the suppressor of endothelial cell growth, transforming growth factor-β (TGF-β), promotes endothelial apoptosis while providing a survival stimulus for smooth muscle. 112 Similarly, platelet-derived growth factor (PDGF) and insulin-like growth factor-1 are potent survival factors for smooth muscle. 113 The angiopoietins appear to play a primary role in assembly of the blood vessel wall and in regulating angiogenesis, 114 115 but angiopoietin-1 (ANG-1) also promotes endothelial cell survival, 116 apparently through activation of the PI 3′-kinase pathway. 117 This finding is consistent with observations that mice with null mutation of the receptor for ANG-1, Tek (Tie-2), display subnormal populations of endothelium. 118 It is unclear whether apoptosis is also related to the abnormal vascular branching patterns seen in these mice, 119 which die at mid-gestation.

NO is a bifunctional regulator of apoptosis (for review, see Kim et al 120 ) that very often induces cell death, including death of smooth muscle cells, 121 most often through formation of peroxynitrite that may induce DNA damage and increase p53 activity. However, NO inhibits endothelial apoptosis 74 120 through inhibition of caspases, particularly caspase-3, and this mechanism likely participates in shear stress–related endothelial survival that was described above. Given the highly modulated expression of nitric oxide synthase isoforms during development of blood vessels, 122 NO production is potentially an important regulator of developmental vascular apoptosis.

Cell-matrix interactions are potent modulators of vascular cell proliferation, 123 migration, 124 125 and survival. 126 The αvβ3 integrins were cited above as being particularly important in vascular cell survival during development, although other integrins are also important. The promiscuous αvβ3 integrins interact with multiple matrix constituents, but tenascin-C is of proven importance in developmental control of vascular smooth muscle cell apoptosis as well as epidermal growth factor–mediated proliferation. 127 Interaction of vitronectin with αvβ3 and/or αvβ3 integrins regulates endothelial cell survival, 95 and survival is also promoted by interaction with antibodies that recognize β1 integrins. 126

Conclusiones

During morphogenesis and subsequent development, cells of the cardiovascular system differentiate, proliferate, migrate over large distances, and they elaborate, degrade, and remodel extracellular matrix. It is now clear that tightly controlled apoptosis is an important addition to this repertoire of remodeling modalities. Apoptosis appears to be particularly important in reshaping of cardiac and vascular structures in early morphogenesis, and new links between aberrant control of apoptosis and congenital defects point to some exciting avenues for future work. During later development, apoptosis contributes to regulation of growth of established cardiovascular tissues in accord with changing hemodynamic demands imposed on them and with changing demands of the tissues they perfuse. Our current knowledge concerning regulation of apoptosis in the developing cardiovascular system is primitive. Intriguing recent findings indicate important roles in the heart for the retinoic acid pathway and for dHAND-mediated transcriptional control under the regulation of endothelin. In the vasculature, attention has focused on hemodynamic loads, mitogenic survival factors, and extracellular matrix as regulators of apoptosis, and some aspects of downstream signaling have been elucidated. Much more work is needed, especially to determine whether specific cells of the cardiovascular system have a genetically determined susceptibility to apoptosis that is regulated by the expression of pro- and antiapoptotic factors. It is likely that continuous variations in cardiovascular cell phenotype during development will be associated with different modes of control of cell death and with variable susceptibility to apoptosis during normal and pathological development of the cardiovascular structures.

1All authors contributed equally to this work.

Figura 1. Figura 1 . Shortening and rotation of the myocardial portion of the OFT coincident with cardiomyocyte apoptosis. The OFT myocardium labeled with AdCMVGFP undergoes shortening and rotation (compare A and B) in the transition from the single- to dual-circulation heart. At the same time, the atria and ventricles considerably increase in size (A and B are not to scale). Coincident with the OFT remodeling is cardiomyocyte apoptosis. C, Myocardium is delimited by an antimyosin antibody (fluorescein). D, Same section, showing dense foci of TUNEL-positive cardiomyocytes in the OFT (single arrows). There are also uncharacterized TUNEL-positive cells in the OFT and AV cushions (double arrows), which will be sculpted to form the valves of the heart. Approximate embryonic day (ED) is shown. VENT indicates ventricle, AO, aorta LA, left atria and RA, right atria. Other abbreviations are defined in the text.

Figura 2. Figure 2 . Regulation of apoptosis in the developing vascular system. Red arrows indicate proapoptotic, green arrows prosurvival, pathways. Hemodynamic shear stress inhibits apoptosis through activation of PI 3′-kinase, phosphorylation of eNOS by AKT, upregulation of eNOS gene expression, and possibly by activation of the VEGF receptor Flk-1. NO suppresses apoptosis in ECs but may induce death of smooth muscle cells, probably via peroxynitrite production (see text). Shear stress also upregulates endothelial expression of PDGF and TGF-β, which are high in developing arteries. These regulators of cell proliferation and matrix elaboration also control vascular cell apoptosis rates. IGF-1 (not shown) is also a potent survival factor for SMCs. ANG-1 is developmentally expressed and inhibits endothelial cell apoptosis, at least in part, by activating the PI 3′-kinase pathway. Extracellular matrix, or matrix degradation products, also can provide survival signals to vascular cells via integrin activation that can be suppressed by a noncatalytic breakdown product of MMP-2 and PEX. EC indicates endothelial cell SMC, smooth muscle cell. Other abbreviations are defined in the text.


What is Apoptosis?

Ancient wisdom states there is a time to be born and a time to die. That’s just as true for our cells as it is for ourselves.

While focus is often placed on the first half of this truth — on “birth” — it’s becoming clear that the natural death of cells may be just as important. Every day, in every normal adult human, billions of cells literally commit suicide to make room for other new, healthy cells. This happens in our dogs, too.

This normal, natural, and critical body process is called “apoptosis.” Apoptosis is encoded in each cell’s DNA.

When a cell triggers its own apoptosis genes, those genes break the cell down completely, so the body can safely recycle or eliminate the remaining particles. It doesn’t hurt, because there are no side effects and very little (if any) inflammation with apoptosis. Apoptosis is as natural as breathing, and as necessary to health. After all, we can’t make room for healthy new cells without apoptosis.

Apoptosis is as natural as breathing, and as necessary to health.

Healthy, normal apoptosis genes don’t turn on randomly. There’s always a reason. Sometimes the cells committing suicide have reached the end of their natural lifespan and are just dying a natural death. Other times, cells trigger their “suicide genes” after they suffer derangement or irreparable damage.

The individual images on this page were extracted from a time-lapse microscopy video showing apoptosis of DU145 prostate cancer cells. To induce apoptosis the cells where treated with etoposide. The 61 hour time-lapse was created using the HoloMonitor M3 from Phase Holographic Imaging AB. The author Egelberg posted this image on the Wikipedia entry for Apoptosis and this is used with a Creative Commons License.


Referencias

Alarcon-Vargas D and Ronai Z . (2002). Carcinogénesis, 23, 541–547.

Ambrosini G, Adida C and Altieri DC . (1997). Nat. Medicina., 3, 917–921.

Asher G, Lotem J, Cohen B, Sachs L and Shaul Y . (2001). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 98, 1188–1193.

Attardi LD and Jacks T . (1999). Celda. Mol. Life Sci., 55, 48–63.

Attardi LD, Lowe SW, Brugarolas J and Jacks T . (1996). EMBO J., 15, 3693–3701.

Attardi LD, Reczek EE, Cosmas C, Demicco EG, McCurrach ME, Lowe SW and Jacks T . (2000). Genes Dev., 14, 704–718.

Aurelio ON, Kong XT, Gupta S and Stanbridge EJ . (2000). Mol. Cell Biol., 20, 770–778.

Bardeesy N, Beckwith JB and Pelletier J . (1995). Cancer Res., 55, 215–219.

Benard J, Douc-Rasy S and Ahomadegbe JC . (2003). Tararear. Mutat., 21, 182–191.

Bergamaschi D, Gasco M, Hiller L, Sullivan A, Syed N, Trigiante G, Yulug I, Merlano M, Numico G, Comino A, Attard M, Reelfs O, Gusterson B, Bell AK, Heath V, Tavassoli M, Farrell PJ, Smith P, Lu X and Crook T . (2003). Célula cancerosa, 3, 387–402.

Beroud C and Soussi T . (2003). Tararear. Mutat., 21, 176–181.

Brodsky MH, Nordstrom W, Tsang G, Kwan E, Rubin GM and Abrams JM . (2000). Celda, 101, 103–113.

Caelles C, Helmberg A and Karin M . (1994). Naturaleza, 370, 220–223.

Chang NS, Doherty J and Ensign A . (2003). J. Biol. Chem., 278, 9195–9202.

Chen X, Ko LJ, Jayaraman L and Prives C . (1996). Genes Dev., 10, 2438–2451.

Clarke AR, Purdie CA, Harrison DJ, Morris RG, Bird CC, Hooper ML and Wyllie AH . (1993). Naturaleza, 362, 849–852.

de Stanchina E and Lowe SW . (2002). Nat. Celda. Biol., 4, E275–E276.

de Stanchina E, McCurrach ME, Zindy F, Shieh SY, Ferbeyre G, Samuelson AV, Prives C, Roussel MF, Sherr CJ and Lowe SW . (1998). Genes Dev., 12, 2434–2442.

Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ, Montgomery Jr CA, Butel JS and Bradley A . (1992). Naturaleza, 356, 215–221.

Dumont P, Leu JI, Della Pietra III AC, George DL and Murphy M . (2003). Nat. Gineta., 33, 357–365.

Eischen CM, Roussel MF, Korsmeyer SJ and Cleveland JL . (2001). Mol. Celda. Biol., 21, 7653–7662.

Eischen CM, Weber JD, Roussel MF, Sherr CJ and Cleveland JL . (1999). Genes Dev., 13, 2658–2669.

el-Deiry WS . (1998). Semin. Cancer Biol., 8, 345–357.

Evan GI and Vousden KH . (2001). Naturaleza, 411, 342–348.

Flores ER, Tsai KY, Crowley D, Sengupta S, Yang A, McKeon F and Jacks T . (2002). Naturaleza, 416, 560–564.

Frantz S . (2001). Nat. Rev. Mol. Celda. Biol., 2, 872–873.

Fulda S, Scaffidi C, Pietsch T, Krammer PH, Peter ME and Debatin KM . (1998). Cell Death. Differ., 5, 884–893.

Green DR and Ferguson TA . (2001). Nat. Rev. Mol. Celda. Biol., 2, 917–924.

Gudkov AV and Komarova EA . (2003). Nat. Rev. Cancer, 3, 117–129.

Guo Z, Yikang S, Yoshida H, Mak TW and Zacksenhaus E . (2001). Cancer Res., 61, 8395–8400.

Haupt Y, Rowan S, Shaulian E, Vousden KH and Oren M . (1995). Genes Dev., 9, 2170–2183.

Hoffman WH, Biade S, Zilfou JT, Chen J and Murphy M . (2002). J. Biol. Chem., 277, 3247–3257.

Hussain SP and Harris CC . (1998). Cancer Res., 58, 4023–4037.

Hwang PM, Bunz F, Yu J, Rago C, Chan TA, Murphy MP, Kelso GF, Smith RA, Kinzler KW and Vogelstein B . (2001). Nat. Medicina., 7, 1111–1117.

Ionov Y, Yamamoto H, Krajewski S, Reed JC and Perucho M . (2000). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 97, 10872–10877.

Irwin MS, Kondo K, Marin MC, Cheng LS, Hahn WC and Kaelin WG . (2003). Célula cancerosa, 3, 403–410.

Irwin M, Marin MC, Phillips AC, Seelan RS, Smith DI, Liu W, Flores ER, Tsai KY, Jacks T, Vousden KH and Kaelin Jr WG . (2000). Naturaleza, 407, 645–648.

Jimenez GS, Nister M, Stommel JM, Beeche M, Barcarse EA, Zhang XQ, O'Gorman S and Wahl GM . (2000). Nat. Gineta., 26, 37–43.

Jin S, Martinek S, Joo WS, Wortman JR, Mirkovic N, Sali A, Yandell MD, Pavletich NP, Young MW and Levine AJ . (2000). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 97, 7301–7306.

Johnstone RW, Ruefli AA and Lowe SW . (2002). Celda, 108, 153–164.

Juin P, Hunt A, Littlewood T, Griffiths B, Swigart LB, Korsmeyer S and Evan G . (2002). Mol. Celda. Biol., 22, 6158–6169.

Kannan K, Kaminski N, Rechavi G, Jakob-Hirsch J, Amariglio N and Givol D . (2001). Oncogene, 20, 3449–3455.

Kapoor M and Lozano G . (1998). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 95, 2834–2837.

Katoh I, Aisaki KI, Kurata SI, Ikawa S and Ikawa Y . (2000). Oncogene, 19, 3126–3130.

Knudson CM, Tung KS, Tourtellotte WG, Brown GA and Korsmeyer SJ . (1995). Ciencias, 270, 96–99.

Ko LJ and Prives C . (1996). Genes Dev., 10, 1054–1072.

Kokontis JM, Wagner AJ, O'Leary M, Liao S and Hay N . (2001). Oncogene, 20, 659–668.

Komarova EA and Gudkov AV . (2001). Biochem. Pharmacol., 62, 657–667.

Koumenis C, Alarcon R, Hammond E, Sutphin P, Hoffman W, Murphy M, Derr J, Taya Y, Lowe SW, Kastan M and Giaccia A . (2001). Mol. Celda. Biol., 21, 1297–1310.

Kroemer G and Reed JC . (2000). Nat. Medicina., 6, 513–519.

Kuerbitz SJ, Plunkett BS, Walsh WV and Kastan MB . (1992). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 89, 7491–7495.

Lane DP . (1992). Naturaleza, 358, 15–16.

Li LY, Luo X and Wang X . (2001). Naturaleza, 412, 95–99.

Lin AW and Lowe SW . (2001). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 98, 5025–5030.

Lin Y, Ma W and Benchimol S . (2000). Nat. Gineta., 26, 122–127.

Lissy NA, Davis PK, Irwin M, Kaelin WG and Dowdy SF . (2000). Naturaleza, 407, 642–645.

Lowe SW and Lin AW . (2000). Carcinogénesis, 21, 485–495.

Lowe SW and Ruley HE . (1993). Genes Dev., 7, 535–545.

Lowe SW, Ruley HE, Jacks T and Housman DE . (1993a). Celda, 74, 957–967.

Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA and Jacks T . (1993b). Naturaleza, 362, 847–849.

Lu H, Taya Y, Ikeda M and Levine AJ . (1998). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 95, 6399–6402.

Mack DH, Vartikar J, Pipas JM and Laimins LA . (1993). Naturaleza, 363, 281–283.

MacLachlan TK and El-Deirg WS . (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 99, 9992–9997.

Maecker HL, Koumenis C and Giaccia AJ . (2000). Cancer Res., 60, 4638–4644.

Marsden VS, O'Connor L, O'Reilly LA, Silke J, Metcalf D, Ekert PG, Huang DC, Cecconi F, Kuida K, Tomaselli KJ, Roy S, Nicholson DW, Vaux DL, Bouillet P, Adams JM and Strasser A . (2002). Naturaleza, 419, 634–637.

Matsuda K, Yoshida K, Taya Y, Nakamura K, Nakamura Y and Arakawa H . (2002). Cancer Res., 62, 2883–2889.

Mattson MP, Duan W, Pedersen WA and Culmsee C . (2001). Apoptosis, 6, 69–81.

McCurrach ME, Connor TM, Knudson CM, Korsmeyer SJ and Lowe SW . (1997). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 94, 2345–2349.

Meek DW . (1999). Oncogene, 18, 7666–7675.

Meijerink JP, Mensink EJ, Wang K, Sedlak TW, Sloetjes AW, de Witte T, Waksman G and Korsmeyer SJ . (1998). Sangre, 91, 2991–2997.

Melino G, De Laurenzi V and Vousden KH . (2002). Nat. Rev. Cancer, 2, 605–615.

Mihara M, Erster S, Zaika A, Petrenko O, Chittenden T, Pancoska P and Moll UM . (2003). Mol. Celda, 11, 577–590.

Mills AA, Zheng B, Wang XJ, Vogel H, Roop DR and Bradley A . (1999). Naturaleza, 398, 708–713.

Miyashita T, Krajewski S, Krajewska M, Wang HG, Lin HK, Liebermann DA, Hoffman B and Reed JC . (1994). Oncogene, 9, 1799–1805.

Moll UM, Erster S and Zaika A . (2001). Biochim. Biophys. Acta, 1552, 47–59.

Moroni MC, Hickman ES, Denchi EL, Caprara G, Colli E, Cecconi F, Muller H and Helin K . (2001). Nat. Cell Biol., 3, 552–558.

Muller M, Wilder S, Bannasch D, Israeli D, Lehlbach K, Li-Weber M, Friedman SL, Galle PR, Stremmel W, Oren M and Krammer PH . (1998). J. Exp. Medicina., 188, 2033–2045.

Murphy M, Ahn J, Walker KK, Hoffman WH, Evans RM, Levine AJ and George DL . (1999). Genes Dev., 13, 2490–2501.

Nahle Z, Polakoff J, Davuluri RV, McCurrach ME, Jacobson MD, Narita M, Zhang MQ, Lazebnik Y, Bar-Sagi D and Lowe SW . (2002). Nat. Cell Biol., 4, 859–864.

Nakano K and Vousden KH . (2001). Mol. Celda, 7, 683–694.

Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T and Tanaka N . (2000a). Ciencias, 288, 1053–1058.

Oda K, Arakawa H, Tanaka T, Matsuda K, Tanikawa C, Mori T, Nishimori H, Tamai K, Tokino T, Nakamura Y and Taya Y . (2000b). Celda, 102, 849–862.

Okamura S, Arakawa H, Tanaka T, Nakanishi H, Ng CC, Taya Y, Monden M and Nakamura Y . (2001). Mol. Celda, 8, 85–94.

Ollmann M, Young LM, Di Como CJ, Karim F, Belvin M, Robertson S, Whittaker K, Demsky M, Fisher WW, Buchman A, Duyk G, Friedman L, Prives C and Kopczynski C . (2000). Celda, 101, 91–101.

Owen-Schaub LB, Zhang W, Cusack JC, Angelo LS, Santee SM, Fujiwara T, Roth JA, Deisseroth AB, Zhang WW, Kruzel E and Radinsky R . (1995). Mol. Celda. Biol., 15, 3032–3040.

Paramio JM, Segrelles C, Ruiz S, Martin-Caballero J, Page A, Martinez J, Serrano M and Jorcano JL . (2001). J. Biol. Chem., 276, 44203–44211.

Parant JM and Lozano G . (2003). Tararear. Mutat., 21, 321–326.

Pelengaris S, Khan M and Evan G . (2002). Nat. Rev. Cancer, 2, 764–776.

Petak I, Tillman DM and Houghton JA . (2000). Clin. Cancer Res., 6, 4432–4441.

Peter ME and Krammer PH . (2003). Cell Death Differ., 10, 26–35.

Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW and Vogelstein B . (1997). Naturaleza, 389, 300–305.

Prives C and Hall PA . (1999). J. Pathol., 187, 112–126.

Prives C and Manley JL . (2001). Celda, 107, 815–818.

Ries S, Biederer C, Woods D, Shifman O, Shirasawa S, Sasazuki T, McMahon M, Oren M and McCormick F . (2000). Celda, 103, 321–330.

Robles AI, Bemmels NA, Foraker AB and Harris CC . (2001). Cancer Res., 61, 6660–6664.

Sax JK and el-Deiry WS . (2003). Cell Death Differ., 10, 413–417.

Sax JK, Fei P, Murphy ME, Bernhard E, Korsmeyer SJ and El-Deiry WS . (2002). Nat. Cell Biol., 4, 842–849.

Schmitt CA, Fridman JS, Yang M, Baranov E, Hoffman RM and Lowe SW . (2002a). Célula cancerosa, 1, 289–298.

Schmitt CA, Fridman JS, Yang M, Lee S, Baranov E, Hoffman RM and Lowe SW . (2002b). Celda, 109, 335–346.

Schmitt CA, McCurrach ME, de Stanchina E, Wallace-Brodeur RR and Lowe SW . (1999). Genes Dev., 13, 2670–2677.

Schuler M, Bossy-Wetzel E, Goldstein JC, Fitzgerald P and Green DR . (2000). J. Biol. Chem., 275, 7337–7342.

Schumacher B, Hofmann K, Boulton S and Gartner A . (2001). Curr. Biol., 11, 1722–1727.

Seoane J, Le HV and Massague J . (2002). Naturaleza, 419, 729–734.

Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D and Lowe SW . (1997). Celda, 88, 593–602.

Shieh SY, Ikeda M, Taya Y and Prives C . (1997). Celda, 91, 325–334.

Soengas MS, Alarcon RM, Yoshida H, Giaccia AJ, Hakem R, Mak TW and Lowe SW . (1999). Ciencias, 284, 156–159.

Soengas MS, Capodieci P, Polsky D, Mora J, Esteller M, Opitz-Araya X, McCombie R, Herman JG, Gerald WL, Lazebnik YA, Cordon-Cardo C and Lowe SW . (2001). Naturaleza, 409, 207–211.

Soengas MS and Lowe SW . (2000). Nat. Gineta., 26, 391–392.

Stambolic V, MacPherson D, Sas D, Lin Y, Snow B, Jang Y, Benchimol S and Mak TW . (2001). Mol. Celda, 8, 317–325.

Stiewe T and Putzer BM . (2000). Nat. Gineta., 26, 464–469.

Strasser A, Harris AW, Bath ML and Cory S . (1990). Naturaleza, 348, 331–333.

Symonds H, Krall L, Remington L, Saenz-Robles M, Lowe S, Jacks T and Van Dyke T . (1994). Celda, 78, 703–711.

Tsujimoto Y . (2003). J. Cell. Physiol., 195, 158–167.

Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N, Igelmann H, Lu X, Soron G, Cooper B, Brayton C, Hee Park S, Thompson T, Karsenty G, Bradley A and Donehower LA . (2002). Naturaleza, 415, 45–53.

Vivanco I and Sawyers CL . (2002). Nat. Rev. Cancer, 2, 489–501.

Vogelstein B, Lane D and Levine AJ . (2000). Naturaleza, 408, 307–310.

Vousden KH and Lu X . (2002). Nat. Rev. Cancer, 2, 594–604.

Wagner AJ, Kokontis JM and Hay N . (1994). Genes Dev., 8, 2817–2830.

Wallace-Brodeur RR and Lowe SW . (1999). Celda. Mol. Life Sci., 55, 64–75.

Webley K, Bond JA, Jones CJ, Blaydes JP, Craig A, Hupp T and Wynford-Thomas D . (2000). Mol. Celda. Biol., 20, 2803–2808.

Woods D, Parry D, Cherwinski H, Bosch E, Lees E and McMahon M . (1997). Mol. Celda. Biol., 17, 5598–5611.

Wosik K, Antel J, Kuhlmann T, Bruck W, Massie B and Nalbantoglu J . (2003). J. Neurochem., 85, 635–644.

Wu GS, Burns TF, McDonald III ER, Jiang W, Meng R, Krantz ID, Kao G, Gan DD, Zhou JY, Muschel R, Hamilton SR, Spinner NB, Markowitz S, Wu G and el-Deiry WS . (1997). Nat. Gineta., 17, 141–143.

Yang A, Kaghad M, Caput D and McKeon F. . (2002). Trends Genet., 18, 90–95.

Yang A, Schweitzer R, Sun D, Kaghad M, Walker N, Bronson RT, Tabin C, Sharpe A, Caput D, Crum C and McKeon F . (1999). Naturaleza, 398, 714–718.

Yang A, Walker N, Bronson R, Kaghad M, Oosterwegel M, Bonnin J, Vagner C, Bonnet H, Dikkes P, Sharpe A, McKeon F and Caput D . (2000). Naturaleza, 404, 99–103.

Yin C, Knudson CM, Korsmeyer SJ and Van Dyke T . (1997). Naturaleza, 385, 637–640.

Yonish-Rouach E, Resnitzky D, Lotem J, Sachs L, Kimchi A and Oren M . (1991). Naturaleza, 352, 345–347.

Yu J, Wang Z, Kinzler KW, Vogelstein B and Zhang L . (2003). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 100, 1931–1936.

Yu J, Zhang L, Hwang PM, Rago C, Kinzler KW and Vogelstein B . (1999). Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 96, 14517–14522.

Zhang CC, Yang JM, Bash-Babula J, White E, Murphy M, Levine AJ and Hait WN . (1999). Cancer Res., 59, 3663–3670.

Zhang CC, Yang JM, White E, Murphy M, Levine A and Hait WN . (1998). Oncogene, 16, 1617–1624.

Zhang L, Yu J, Park BH, Kinzler KW and Vogelstein B . (2000). Ciencias, 290, 989–992.

Zhao R, Gish K, Murphy M, Yin Y, Notterman D, Hoffman WH, Tom E, Mack DH and Levine AJ . (2000). Genes Dev., 14, 981–993.


Contenido

Cytochrome c is a highly conserved protein across the spectrum of species, found in plants, animals, and many unicellular organisms. This, along with its small size (molecular weight about 12,000 daltons), [7] makes it useful in studies of cladistics. [8] The cytochrome c molecule has been studied for the glimpse it gives into evolutionary biology.

Cytochrome c has a primary structure consisting of a chain of about 100 amino acids. Many higher-order organisms possess a chain of 104 amino acids. [9] The sequences of cytochrome c in humans is identical to that of chimpanzees (our closest relatives), but differs from that of horses. [10]

Cytochrome c has an amino acid sequence that is highly conserved in eukaryotes, differing by only a few residues. In more than thirty species tested in one study, 34 of the 104 amino acids were conserved identical at their characteristic position. [11] For example, human cytochrome oxidase reacts with wheat cytochrome C, in vitro which held true for all pairs of species tested. [11] In addition, the redox potential of +0.25 volts is the same in all cytochrome C molecules studied. [11]

5 mm long) grown by liquid–liquid diffusion under microgravity conditions in outer space. [12]

Cytochrome c belongs to class I of the c-type cytochrome family [13] and contains a characteristic CXXCH (cysteine-any-any-cysteine-histidine) amino acid motif that binds heme. [14] This motif is located towards the N-terminus of the peptide chain and it contains a histidine as the fifth ligand of the heme iron. The sixth ligand is provided by a methionine residue found towards the C-terminus. The protein backbone is folded into five α-helices that are numbered α1-α5 from N-terminus to C-terminus. Helices α3, α4 and α5 are referred to as 50s, 60s and 70s helix respectively when referring to mitochondrial cytochrome c. [15]

Heme c Edit

While most heme proteins are attached to the prosthetic group through iron ion ligation and tertiary interactions, the heme group of cytochrome c makes thioether bonds with two cysteine side chains of the protein. [16] One of the main properties of heme c, which allows cytochrome c to have variety of functions, is its ability to have different reduction potentials in nature. This property determines the kinetics and thermodynamics of an electron transfer reaction. [17]

Dipole moment Edit

The dipole moment has an important role in orienting proteins to the proper directions and enhancing their abilities to bind to other molecules. [18] [19] The dipole moment of cytochrome c is a result from a cluster of negatively charged amino acid side chains at the "back" of the enzyme. [19] Despite variations in the number of bound heme groups and variations in sequence, the dipole moment of vertebrate cytochromes c is remarkably conserved. For example, vertebrate cytochromes c all have dipole moment of approximately 320 debye while cytochromes c of plants and insects have dipole moment of approximately 340 debye. [19]

Cytochrome c is a component of the electron transport chain in mitochondria. The heme group of cytochrome c accepts electrons from the bc1 complex and transfers electrons to the complex IV. Cytochrome c is also involved in initiation of apoptosis. Upon release of cytochrome c to the cytoplasm, the protein binds apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1). [5]

Cytochrome c can also catalyze several redox reactions such as hydroxylation and aromatic oxidation, and shows peroxidase activity by oxidation of various electron donors such as 2,2-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid) (ABTS), 2-keto-4-thiomethyl butyric acid and 4-aminoantipyrine.

A bacterial cytochrome C functions as a nitrite reductase. [20]

Role in apoptosis Edit

Cytochrome c was also discovered in 1996 by Xiaodong Wang to have an intermediate role in apoptosis, a controlled form of cell death used to kill cells in the process of development or in response to infection or DNA damage. [21]

Cytochrome c binds to cardiolipin in the inner mitochondrial membrane, thus anchoring its presence and keeping it from releasing out of the mitochondria and initiating apoptosis. While the initial attraction between cardiolipin and cytochrome c is electrostatic due to the extreme positive charge on cytochrome c, the final interaction is hydrophobic, where a hydrophobic tail from cardiolipin inserts itself into the hydrophobic portion of cytochrome c.

During the early phase of apoptosis, mitochondrial ROS production is stimulated, and cardiolipin is oxidized by a peroxidase function of the cardiolipin–cytochrome c complex. The hemoprotein is then detached from the mitochondrial inner membrane and can be extruded into the soluble cytoplasm through pores in the outer membrane. [22]

The sustained elevation in calcium levels precedes cyt C release from the mitochondria. The release of small amounts of cyt C leads to an interaction with the IP3 receptor (IP3R) on the endoplasmic reticulum (ER), causing ER calcium release. The overall increase in calcium triggers a massive release of cyt C, which then acts in the positive feedback loop to maintain ER calcium release through the IP3Rs. [23] This explains how the ER calcium release can reach cytotoxic levels. This release of cytochrome c in turn activates caspase 9, a cysteine protease. Caspase 9 can then go on to activate caspase 3 and caspase 7, which are responsible for destroying the cell from within.

Inhibition of apoptosis Edit

One of the ways cell apoptosis is activated is by release of cytochrome c from the mitochondria into cytosol. A study has shown that cells are able to protect themselves from apoptosis by blocking the release of cytochrome c using Bcl-xL. [24] Another way that cells can control apoptosis is by phosphorylation of Tyr48 which would turn cytochrome c into an anti-apoptotic switch. [25]

As an antioxidative enzyme Edit

Cytochrome c is known to play a role in the electron transport chain and cell apoptosis. However, a recent study has shown that it can also act as an antioxidative enzyme in the mitochondria and it does so by removing superoxide (O2 – ) and hydrogen peroxide (H2O2) from mitochondria. [26] Therefore, not only is cytochrome c required in the mitochondria for cell respiration, but it is also needed in the mitochondria to limit the production of O2 – and H2O2. [26]

Cytochrome c is widely believed to be localized solely in the mitochondrial intermembrane space under normal physiological conditions. [27] The release of cytochrome-c from mitochondria to the cytosol, where it activates the caspase family of proteases is believed to be primary trigger leading to the onset of apoptosis. [28] Measuring the amount of cytochrome c leaking from mitochondria to cytosol, and out of the cell to culture medium, is a sensitive method to monitor the degree of apoptosis. [29] [30] However, detailed immunoelectron microscopic studies with rat tissues sections employing cytochrome c-specific antibodies provide compelling evidence that cytochrome-c under normal cellular conditions is also present at extramitochondrial locations. [31] In pancreatic acinar cells and the anterior pituitary, strong and specific presence of cytochrome-c was detected in zymogen granules and in growth hormone granules respectively. In the pancreas, cytochrome-c was also found in condensing vacuoles and in the acinar lumen. The extramitochondrial localization of cytochrome c was shown to be specific as it was completely abolished upon adsorption of the primary antibody with the purified cytochrome c. [31] The presence of cytochrome-c outside of mitochondria at specific location under normal physiological conditions raises important questions concerning its cellular function and translocation mechanism. [31] Besides cytochrome c, extramitochondrial localization has also been observed for large numbers of other proteins including those encoded by mitochondrial DNA. [32] [33] [34] This raises the possibility about existence of yet-unidentified specific mechanisms for protein translocation from mitochondria to other cellular destinations. [34] [35]

Superoxide detection Edit

Cytochrome c has been used to detect peroxide production in biological systems. As superoxide is produced, the number of oxidized cytochrome c 3+ increases, and reduced cytochrome c 2+ decreases. [36] However, superoxide is often produced with nitric oxide. In the presence of nitric oxide, the reduction of cytochrome c 3+ is inhibited. [37] This leads to the oxidization of cytochrome c 2+ to cytochrome c 3+ by peroxynitrous acid, an intermediate made through the reaction of nitric oxide and superoxide. [37] Presence of peroxynitrite or H2O2 and nitrogen dioxide NO2 in the mitochondria can be lethal since they nitrate tyrosine residues of cytochrome c which leads to disruption of cytochrome c's function as an electron carrier in the electron transfer chain. [38]


Ver el vídeo: What is Apoptosis? The Apoptotic Pathways and the Caspase Cascade (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Adler

    Lo siento, pero no puedo ayudarte. Sé que encontrarás la solución correcta. No se desesperen.

  2. Marcelus

    En él todo el asunto.

  3. Muireach

    Está usted equivocado. Puedo demostrarlo. Escríbeme en PM.

  4. Deon

    Creo que estás cometiendo un error. Puedo probarlo. Envíeme un correo electrónico a PM.

  5. Eugenio

    debidamente tema



Escribe un mensaje