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14.4: Daños en las células huésped - Biología

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14.4: Dañar las células huésped

Una avispa parasitoide de Drosophila emplea estrategias preventivas y reactivas para agotar las células sanguíneas de su huésped.

Las avispas Leptopilina heterotoma parasitan e ingieren a sus huéspedes Drosophila. Producen vesículas extracelulares (VE) en el veneno que están repletas de proteínas, algunas de las cuales realizan funciones inmunosupresoras. Las interacciones de los EV con las células sanguíneas de las larvas del hospedador están relacionadas con el agotamiento hematopoyético, la inmunosupresión y el éxito del parásito. Pero no se comprende bien cómo se dispersan los vehículos eléctricos dentro del huésped, ingresan y destruyen las células hematopoyéticas. Utilizando un marcador de anticuerpos para los EV de L. heterotoma, mostramos que estas estructuras derivadas del parásito se distribuyen fácilmente dentro del sistema hemolinfático de los huéspedes. Los EV convergen alrededor de las células agrupadas estrechamente del centro de señalización posterior (PSC) de la glándula linfática larvaria, un pequeño órgano hematopoyético en Drosophila. El PSC sirve como fuente de señales de desarrollo en animales ingenuos. En animales infectados con avispas, la PSC dirige la diferenciación de los progenitores de los ganglios linfáticos en lamelocitos. Estos lamelocitos son necesarios para encapsular el huevo de avispa y bloquear el desarrollo del parásito. Encontramos que la infección por L. heterotoma desensambla el PSC y las células del PSC se dispersan en los lóbulos de las glándulas linfáticas que se desintegran. Los ganglios linfáticos sin PSC manipulados genéticamente siguen sin responder y en gran parte intactos frente a la infección por L. heterotoma. También mostramos que los progenitores de los ganglios linfáticos larvarios utilizan la maquinaria endocítica para internalizar los vehículos eléctricos. Una vez dentro, los EV de L. heterotoma dañan los compartimentos fagolisosomales y endocíticos tardíos positivos para Rab7 y LAMP. Rab5 mantiene la quiescencia hematopoyética e inmune, ya que la caída de Rab5 da como resultado una sobreproliferación hematopoyética y una diferenciación de lamelocitos ectópicos. Por tanto, ambos aspectos de la inmunidad antiparasitaria, es decir, (a) la fagocitosis de los EV inmunosupresores de la avispa y (b) la diferenciación del progenitor para la encapsulación del huevo de la avispa residen en la glándula linfática. Estos resultados ayudan a explicar por qué la glándula linfática es un objetivo específico y preciso para su destrucción. El enfoque simultáneo y múltiple del parásito para bloquear la inmunidad celular no solo elimina las células sanguíneas, sino que también bloquea tácticamente la programación genética necesaria para la diferenciación hematopoyética complementaria necesaria para el éxito del hospedador. Además de sus funciones conocidas en la hematopoyesis, nuestros resultados destacan un papel fagocítico no reconocido previamente de la glándula linfática en la inmunidad celular. Es probable que las estrategias de virulencia mediadas por EV descritas para L. heterotoma sean compartidas por otras avispas parasitoides, ya que su comprensión puede mejorar el diseño y desarrollo de nuevas terapias y bioplaguicidas, así como ayudar a proteger la biodiversidad.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.

Cifras

Figura 1. Lh Los vehículos eléctricos se asocian con ...

Figura 1. Lh Los VE se asocian con el sistema linfático larvario.

Figura 2. Lh Los vehículos eléctricos se asocian con el sótano ...

Figura 2. Lh Los vehículos eléctricos se asocian con proteínas de la membrana basal.

( A-B ) Vkg-GFP Glándulas linfáticas.…

Fig 3. Ganglios linfáticos sin PSC de Lh-…

Fig 3. Ganglios linfáticos sin PSC de Lh- los animales infectados tienen lóbulos intactos.

Fig 4. Intracelular Lh Localización de vehículos eléctricos.

Fig 4. Intracelular Lh Localización de vehículos eléctricos.

( A, B ) Lóbulos anteriores ( AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO") y…

Fig 5. Efectos de Lh y Lb ...

Fig 5. Efectos de Lh y Libra Infección en orgánulos de transporte retrógrados.

Figura 6. Rab5 ARNi desencadena la sobreproliferación y ...

Figura 6. Rab5 ARNi desencadena la sobreproliferación y la diferenciación de lamellocitos.

( A, B ) TepIV y gtRab5 ARNi en…

Figura 7. Lh Interacciones y efectos de EV ...

Figura 7. Lh Interacciones EV y efectos sobre las células sanguíneas del huésped: resumen de eventos.


Daño directo

El daño directo al huésped es un mecanismo general utilizado por los organismos patógenos para asegurar la infección y destrucción de la célula huésped.

Objetivos de aprendizaje

Describir los diferentes procesos utilizados por los patógenos para dañar al huésped y asegurar la infección.

Conclusiones clave

Puntos clave

  • Los organismos patógenos deben tener mecanismos para evadir el ataque del sistema inmunológico.
  • Los patógenos pueden producir enzimas que alteran el tejido normal y permiten una mayor invasión de los tejidos.
  • Los patógenos pueden producir toxinas que interfieren con la función de las proteínas que la célula huésped considera necesaria para el mantenimiento adecuado.

Términos clave

  • difteria: Enfermedad del tracto respiratorio superior causada por una toxina secretada por Corynebacterium diphtheriae.
  • fagocitosis: proceso por el cual una célula incorpora partículas extrañas intracelularmente.

El daño directo al huésped es un mecanismo general utilizado por los organismos patógenos para asegurar la infección y destrucción de la célula huésped. El organismo patógeno suele causar daños debido a su propio proceso de crecimiento. La promoción de la enfermedad se caracteriza por la capacidad de un organismo patógeno de entrar en un huésped e infligir daño y destrucción a la célula huésped. El organismo patógeno debe exhibir características específicas que promuevan su crecimiento en una célula huésped, incluyendo, pero sin limitarse a, la capacidad de invadir, colonizar y adherirse a las células huésped.

La capacidad de un patógeno para ingresar a una célula huésped es fundamental en la capacidad del patógeno para promover y causar enfermedades. La capacidad de manipular el proceso de fagocitosis es un mecanismo que a menudo utilizan las bacterias para asegurarse de que invaden eficazmente un huésped. La fagocitosis es un proceso utilizado por los fagocitos (glóbulos blancos) como mecanismo de defensa para protegerse de cuerpos extraños. Los fagocitos engullen a los invasores y los presentan a factores adicionales dentro del sistema inmunológico que resultan en su destrucción. Sin embargo, un patógeno exitoso y destructivo a menudo exhibe la capacidad de evadir la fagocitosis.

Los mecanismos utilizados por los patógenos para evitar la fagocitosis incluyen evitar tanto el contacto como el engullimiento. Los patógenos que exhiben la capacidad de evitar el contacto utilizan varios procesos para lograr esto, que incluyen: la capacidad de crecer en regiones del cuerpo donde los fagocitos son incapaces de alcanzar la capacidad de inhibir la activación de una respuesta inmune inhibiendo e interfiriendo con la quimiotaxis que impulsa la fagocitos al sitio de la infección y & # 8216activando & # 8217 el sistema inmunológico para identificar las bacterias como & # 8216 self. & # 8216 El (los) mecanismo (s) adicional (es) por el cual las bacterias pueden evitar la destrucción es evitando el engullimiento. Esto se logra mediante la capacidad de las bacterias de exhibir producir moléculas que interfieren con la capacidad de los fagocitos para internalizar las bacterias. Las moléculas que interfieren con este proceso incluyen ciertos tipos de proteínas y azúcares que bloquean la absorción.

Protegido de la fagocitosis: Staphylococcus aureus exhibe propiedades físicas, específicamente una cápsula, que protegen a las bacterias de la fagocitosis.

Una vez que el patógeno ha evitado con éxito la absorción y destrucción por parte del sistema inmunológico, es perjudicial porque las bacterias luego se multiplican. A menudo, las bacterias se adhieren directamente a las células huésped y utilizan los nutrientes de la célula huésped para sus propios procesos celulares. Tras el uso de nutrientes del huésped para sus propios procesos celulares, las bacterias también pueden producir toxinas o enzimas que se infiltrarán y destruirán la célula huésped. La producción de estos productos destructivos da como resultado el daño directo de la célula huésped. Los productos de desecho de los microbios también dañarán la célula. Ejemplos de bacterias que dañarán el tejido produciendo toxinas incluyen, Corynebacterium diphtheriae y Estreptococo pyogenes. Específicamente, Corynebacterium diphtheriae causa difteria, que es una enfermedad del tracto respiratorio superior. Produce una toxina, la toxina diftérica, que altera la función de la proteína del huésped. La toxina puede provocar daños en tejidos adicionales, incluidos el corazón, el hígado y los nervios. Streptococcus pyogenes está asociado con la faringitis estreptocócica y la enfermedad carnívora. & # 8221 Las bacterias producen enzimas que funcionan para interrumpir los coágulos de fibrina. Se formarán coágulos de fibrina en los sitios de la lesión, en este caso, en el sitio de la invasión extraña. Las enzimas, capaces de digerir la fibrina, abrirán un área dentro de las células epiteliales y promoverán la invasión de las bacterias hacia los tejidos.


Los coronavirus pueden inducir la apoptosis de la célula huésped

Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula (azul) muy infectada con partículas del virus SARS-CoV-2 (rojo), aislada de una muestra de un paciente. Imagen capturada en la Instalación de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Un gran equipo de investigadores que trabaja en la Universidad de Hong Kong ha descubierto que tres tipos principales de coronavirus pueden inducir la apoptosis celular en huéspedes infectados. En su artículo publicado en la revista Avances de la ciencia, el grupo describe su estudio de cómo el SARS-Cov-2, el SARS-Cov-1 y Mers-Cov dañan el tejido pulmonar y lo que encontraron.

Los investigadores médicos saben desde hace algún tiempo que los coronavirus pueden causar estragos en el tejido del huésped, más particularmente en los pulmones; al hacerlo, mueren un gran número de células del huésped. Pero hasta ahora, no ha quedado claro cómo sucede.

Investigaciones anteriores han demostrado que a medida que las células envejecen, eventualmente deben ser reemplazadas. Para que eso suceda, las células desencadenan un proceso llamado apoptosis, en el que mueren de una manera que facilita que el cuerpo las elimine. En este nuevo esfuerzo, los investigadores expusieron tejido pulmonar humano a Mers-Cov en una placa de Petri y observaron muy de cerca para ver qué pasaba. Descubrieron que la exposición al coronavirus empujaba al tejido pulmonar a inducir la apoptosis celular.

A continuación, los investigadores analizaron el ARNm de las células pulmonares después de haber sido infectadas por MERS-CoV en un intento por comprender mejor qué les estaba haciendo el coronavirus para inducir la apoptosis. Descubrieron que los genes que regulaban la expresión de una proteína conocida como PERK fueron modificados por el coronavirus para forzar una mayor producción de PERK; investigaciones anteriores han demostrado que PERK participa en el desencadenamiento de la apoptosis. Luego, los investigadores evitaron químicamente que ocurriera la señalización PERK en una muestra de tejido pulmonar que había sido infectado por MERS-CoV, lo que redujo tanto la propagación del coronavirus como la apoptosis inducida por virus. El equipo repitió sus experimentos en ratones transgénicos vivos y encontró los mismos resultados. Sin embargo, cuando repitieron los experimentos con SARS-Cov-2 y SARS-Cov-1, no encontraron los mismos resultados: no hubo reducciones en la apoptosis celular. Pero sí encontraron que un inhibidor diferente daba como resultado reducciones en la apoptosis inducida por virus. Los investigadores sugieren que sus hallazgos indican que el medio por el cual los coronavirus dañan el tejido pulmonar es induciendo la apoptosis celular y que las terapias desarrolladas para prevenir la apoptosis celular pueden ser efectivas para prevenir el daño celular del huésped en tales infecciones.


Interacciones virus-anfitrión

La replicación del virus variólico en diferentes tipos de cultivos celulares podría proporcionar información valiosa sobre cómo este virus infecta y afecta claramente a las células humanas. Sin embargo, no podría proporcionar información sobre cómo se propaga el virus a través del huésped o cómo contrarresta la respuesta inmune del huésped.

Los cultivos que involucran una serie de células organizadas en tejidos y órganos se pueden estudiar actualmente en biorreactores, ratones SCID-hu y cultivos en balsa. Estos sistemas podrían permitir a los investigadores responder algunas de las siguientes preguntas:


Adhesión bacteriana a las células huésped | Microbiología

En este artículo discutiremos sobre la adhesión bacteriana a las células huésped.

Antes de entrar en el interior, las bacterias se adhieren a las células del huésped y secretan productos o productos estructurales complementarios al huésped. Por lo tanto, las bacterias se encuentran adheridas a las células epiteliales del huésped debido a la adhesión directa a las células del huésped o la unión a productos secretores que recubren las células o bacterias del huésped.

Por ejemplo, los dientes son colonizados rápidamente por bacterias. Además, las bacterias también se adhieren a las células fagocíticas del huésped y activan el sistema inmunológico y pueden ser fagocitadas o no.

Se dispone de una amplia variedad de superficies para la adherencia de células microbianas tales como polímeros de matriz extracelular (por ejemplo, colágeno, proteoglicanos), huesos, células endoteliales. Las bacterias poseen varias estructuras y moldes superficiales que facilitan la adherencia de estas superficies. Además, una bacteria particu & shylar es capaz de adherirse solo a una superficie específica. Significa que existe tropismo tisular de bacterias (cuadro 27.9).

Algunas de las bacterias (por ejemplo, Neisseria meningitidis y Salmonella spp.) Encuentran muchos tipos de superficies y causan infecciones. Pero al menos dos hechos de la adhesión bacteriana son muy importantes, las fuerzas fisicoquímicas que facilitan la invasión y la especificidad del proceso para guiar superficies específicas.

Las bacterias y las células huésped interactúan y afectan la actividad entre sí mediante la secreción de toxinas, metabolitos de bajo peso molecular, hormonas, enzimas y péptidos antibacterianos. El comportamiento de las células eucariotas se ve afectado por LPS, peptidoglicano y proteína de membrana en la pared externa.

Principios básicos de la adhesión microbiana:

(i) Fuerzas que afectan la adhesión:

Existen diferentes tipos de fuerzas que operan entre las bacterias y la superficie de la célula huésped antes de la adhesión de las células bacterianas (fig. 27.13). Las fuerzas de Van der Waals y electro y tímidas se aplican cuando las células microbianas están a una distancia de decenas de nanómetros (A y B). La superficie de la célula bacteriana y la célula huésped se atraen mutuamente debido a las fuerzas de Van der Waals. Las fuerzas electrostáticas provocan la repulsión de estos dos objetos.

Las interacciones hidrofóbicas (C) dan como resultado la adhesión de las células bacterianas y del hospedador y la primera se acerca a la superficie de la célula hospedadora para otras interacciones adhesivas como enlaces de hidrógeno, puenteo de cationes y unión específica de una molécula (ligando) en la superficie bacteriana a un receptor. molécula presente en la superficie del huésped. Las moléculas de adhesivo presentes en la superficie bacteriana son responsables de la adhesión.

Fig. 27.13: Varias fuerzas que operan entre las bacterias y la superficie del huésped que afectan la adhesión.

(ii) Papel de la estructura bacteriana en la adhesión:

Las bacterias poseen varias estructuras que ayudan en la adhesión de las células, por ejemplo, fimbrias (o píldoras), fibrillas, flagelos, cápsulas y capa S. Todas estas estructuras están formadas por adhesinas.

Los componentes de la cápsula de ciertas bacterias (por ejemplo, Streptococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Neisseria, Haemophilus) median la adhesión a la superficie de la célula huésped. La capa S consta de glicoproteínas y unidades de autoensamblaje (externas a la pared celular) que también ayudan en la adherencia y la adherencia. Las fimbrias están presentes en la superficie celular y provocan la adhesión bacteriana.

La superficie epitelial secreta compuestos antimicrobianos (por ejemplo, lisozima y péptidos antibacterianos). El epitelio del tracto respiratorio está recubierto de mucina en la que quedan atrapadas las bacterias, que se llevan a la parte posterior de la faringe por acción ciliar.

Además, varios compuestos antimicrobianos se encuentran en la mucina (por ejemplo, lisozima, lactoferrina, IgA secretora, radicales superóxido y péptidos antibacterianos). El tracto urinario y la cavidad bucal siempre se enjuagan con las secreciones de los tejidos respectivos. Incluso entonces el epitelio está colonizado por bacterias.

Usando antibióticos de amplio espectro, se altera la microflora normal y pueden estar presentes microorganismos indeseables como Candida albicans, Clostridium difficile y pseudomonas que pueden infectar los órganos. Parece que la microflora normal del ser humano ejerce un efecto protector.

¿Cómo evolucionó esta asociación mutualista entre dos tipos de bacterias? ¿Cómo fomentan las células huésped una adherencia tan selectiva? Se sabe poco sobre la adherencia de la microflora normal de los tejidos sanos. La mayor parte de la información que conocemos se refiere a la adhesión microbiana entre microorganismos patógenos y organismos tímidos y células huésped. En la figura 27.14 se muestran otras facetas de la adhesión bacteriana.

Fig. 27.14: Facetas de la adhesión bacteriana a las células huésped.

La adhesina se encuentra en la punta o en toda la longitud de las fimbrias. Las fimbrias están ampliamente distribuidas entre las bacterias Gram-negativas como Bordetella, Salmonella, Neisseria, Pseudomonas, Yersinia, etc.

Las fimbrias se han clasificado en cinco tipos:

Tipo 1 (fimbrias rígidas que presentan hemaglutinación sensible a la manosa, por ejemplo, E. coli),

Tipo 2 (similar al tipo 1 pero no induce hemaglutinación, por ejemplo, Actinomyces naeslundii).

Tipo 3 (fimbrias flexibles y resistentes a la manosa (son comunes entre las enterobacterias, por ejemplo, Klebsiella pneumoniae).

Tipo 4 (consisten en N-metil-fenilalanina en la región del extremo amino de las subunidades principales, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa), y

Tipo 5 (más delgado que el tipo 1, sensible a la manosa y algunos en número).

(iii) Adhesiones bacterianas:

Varios tipos diferentes de moléculas presentes en la superficie de la célula bacteriana actúan como adhesinas y facilitan la unión de las bacterias a la superficie de la célula huésped. Una de las adhesinas más exploradas es la lectina (glicoproteínas). Las lectinas están presentes al final de los pili, cápsulas de bacterias Gram negativas, etc.

Ejemplos de bacterias que comprenden lectinas son: E. coli (N-acctil-D-galactosamina), Kleb. pneumoniae (ácido N-acetilmuramínico y N-acetil-D-glucosamina), Staph, saprophyticus (N-acetyllactosamine). En las bacterias Gram negativas, el ácido lipoteicoico (LTA) actúa como una adhesina importante. Una glicoproteína (fibronectina) producida por muchas células epiteliales y otras células huésped actúa como receptor de LTA.

S. aureus produce una proteína de superficie (210 KDa) que actúa como adhesina y media la adhesión a la fibronectina. La bacteria también se adhiere a las otras proteínas del huésped, p. Ej. fibrinógeno, laminina. Una proteína rica en prolina de Mycoplasma sp. también actúa como adhesina.

Los carbohidratos presentes en las superficies de las células bacterianas actúan como adhesinas en ciertas bacterias. Por ejemplo, P. aeruginosa secreta un exopolisacárido (alginato) que actúa como adhesina para la unión a las células traqueales y la mucina, y se une a ambos.

El lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram-negativas juega un papel importante y tímido en la adhesión. Por ejemplo, LPS de Comp. jujeni, E. coli, Ps. aeruginosa, Sal. typhi, Shig. flexneri, etc. median la bacteria para que se adhiera a las células epiteliales del hospedador.

Se ha descubierto que las enzimas bacterianas (por ejemplo, gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa de Strep, pyogenes, gingipaína R y gingipaína K de Por. Gingivalis, ureasa de superficie celular de Hel. Pylori, glucosil transferasa de superficie celular de estreptococos mutantes funcionan como adhesinas en la unión para epithe & shylial células de varios tejidos.

Se produce la chaperonina molecular 60 (de Hel. Pylori y Haem. Ducreyi) que es una proteína de choque térmico o de estrés que media la colonización bacteriana.

(iv) Naturaleza de las células huésped:

Las bacterias se adhieren a las superficies del huésped de tres formas diferentes:

(a) Directamente a la bicapa lipídica,

(b) Directamente a los receptores de la superficie celular cuya función normal es unirse a las moléculas del huésped, y

(c) Indirectamente a las moléculas del huésped ya unidas a la superficie de la célula huésped (Fig. 27.15).

La membrana celular está formada por una bicapa lipídica donde se incrustan las proteínas. La estructura lipídica es tal que son reconocidas por adhesinas bacterianas. Las proteínas funcionan en el transporte de moléculas, reconocimiento y unión de hormonas, citocinas y moléculas de la matriz extracelular, transducción de señales e interacciones célula-célula, carbohidratos de glicoproteínas y aminoácidos de proteínas que actúan como receptores de adhesinas bacterianas.

Varias moléculas receptoras se encuentran en la superficie de las células de mamíferos, como integrinas, cadherinas, selectinas, receptores serpentinos, receptores de citocinas, moléculas de adhesina intracelular, etc.

La matriz extracelular (MEC) del tejido del huésped consta de una mezcla compleja de polímeros como fibronectina, fibrógeno, colágeno, proteoglicanos y glucosaminoglicanos. La ECM afecta a muchas actividades celulares como la migración, la proliferación y la diferenciación. Las bacterias se adhieren al ECM y detienen las actividades de las células huésped.

Efecto de la adhesión en las células huésped:

Después de la adhesión de las células bacterianas, se producen varios cambios en las células huésped, como alteración de la morfología, inducción de pérdida de líquido, liberación de citocinas, apoptosis (fig. 27.17). ¿Cuál sería el resultado de la inter & shyaction? Esto depende de los tipos de células huésped.

Algunos de los efectos de la invasión bacteriana en las células huésped se analizan a continuación:

(i) Efecto sobre las células epiteliales:

Las bacterias pueden colonizar todo tipo de células epiteliales de una persona sana porque los microbios contienen moléculas (por ejemplo, LPS, peptidoglicano y ácido lipoteicoico) que dañan las células de los mamíferos. Sin embargo, algunos microorganismos adherentes presentan efectos mínimos. Se dan ejemplos de algunas de las bacterias que causan efecto sobre las células epiteliales (cuadro 27.10).

(ii) Adhesión al fibroblasto:

Los fibroblastos producen materiales de matriz extracelular y mantienen la integridad del tejido conectivo. Además, también pueden secretar citocinas y otros materiales inflamatorios. Por lo tanto, son importantes en la defensa del huésped y en otro mantenimiento de la red de citocinas. Se puede obtener un efecto inmunológico profundo y consecuencias estructurales después de interferir con su función.

Hasta ahora, se ha prestado mucha menos atención a la interacción entre las bacterias y los fibroblastos.

La unión de Treponema denticola al fibroblasto gingival humano induce varios cambios en las células huésped:

(a) Retracción de pseudópodos seguida de redondeo de células y formación de ampollas en la membrana,

(b) Reordenamiento de la red de actina filamentosa en una matriz perinuclear,

(c) Desprendimiento de células de su sustrato debido a la degradación de la fibronectina por las proteasas asociadas a la superficie, y

(iii) Adhesión a células endoteliales vasculares:

Un revestimiento de monocapa continuo de las paredes de los vasos sanguíneos está formado por células endoteliales vasculares. Estos actúan como barrera entre la sangre y las paredes de los vasos y regulan el tono de los vasos sanguíneos, la permeabilidad y coagulación de la sangre, la reactividad de los leucocitos y plaquetas, la angiogénesis y la fuente de mediadores vasculares (por ejemplo, óxido nítrico, prostaciclina, endotelina).

(iv) Adhesión a fagocitos:

Es importante conocer el mecanismo de adhesión a las células fagocíticas porque las bacterias se eliminan a través de este mecanismo. Algunas bacterias se adhieren directamente (lo que implica la interacción entre adhesinas y aceptores en los fagocitos) o indirectamente al interactuar con los componentes del huésped (por ejemplo, el complemento o las inmunoglobulinas) que luego se unen a los receptores de los fagocitos. La absorción de la bacteria en un fagosoma es inducida por adhesinas.

Luego, el fagosoma se fusiona con el lisosoma y da como resultado la muerte de la bacteria. Además, hay algunas bacterias que sobreviven dentro de los fagocitos, por ejemplo M. tuberculosis, B. purtusis, Y. enterocolitica, etc. La adhesión de algunos de los patógenos (Legionella pneumophila y S. typhimurium) provoca la liberación de citocinas por las células huésped. . El aumento de la expresión de citocinas y quimiocinas se produce después de la adhesión de L. pneumophila o S. typhimurium a macrofitos murinos.

El otro resultado interesante de la adhesión bacteriana a los fagocitos es la apoptosis (muerte celular programada). La apoptosis ocurre cuando los patógenos entéricos (por ejemplo, Y. enterocolitica) se unen a macrófagos y timidez. Invade la mucosa, resiste la fagocitosis y mantiene la vida extracelular.

No induce macrófagos, pero induce la muerte de los fagocitos que muestran todas las características de la apoptosis, como la contracción del citoplasma, la condensación de la cromatina nuclear y la fragmentación del ADN. La muerte celular ocurre debido a la secreción de una o más proteínas Yop. La bacteria implica esta estrategia para su supervivencia.

Invasión bacteriana de células huésped:

La invasión de las células huésped por bacterias resulta en varias enfermedades como se mencionó anteriormente. ¿Cómo ocurre esto sigue siendo cuestionable? Durante la última década se han realizado muchos esfuerzos para desentrañar el mecanismo que utilizan las bacterias para infectar las células huésped. Las bacterias han desarrollado varios mecanismos invasivos.

La mayoría de ellos implican la manipulación de componentes citoesqueléticos de la célula huésped normal, como actina y tubulina, lo que da como resultado la investigación de la membrana de la célula huésped para encerrar la bacteria dentro de la vacuola. Esto ocurre al interferir en la inhibición de la transducción de señales o en ambas.

Además, Rickettsia prowazekii digiere la parte de la membrana citoplasmática. Las bacterias invasoras pueden permanecer viables dentro de la vacuola (M. tuberculosis), escapar de la vacuola y colonizar el citoplasma (Listeria monocytogenes) o escapar de la vacuola y la célula y diseminarse sistemáticamente (Yersinia enterocalitica). En esta sección se han descrito los procesos adhesivos que conducen a la invasión de la célula huésped.

(i) Mecanismo de invasión:

La invasión bacteriana de las células huésped se clasifica ampliamente en los tres grupos sobre la base de la participación de los microfilamentos o microtúbulos de las células huésped o su entrada en las células. El tipo de células huésped a invadir también gobierna el proceso de invasión.

Las formas a través de las cuales las bacterias invaden las células epiteliales, las células endoteliales y los macrófagos se describen a continuación:

(a) Invasión de células epiteliales:

El tegumento externo de nuestro cuerpo está constituido por las células epiteliales. Una población variable de microbios que contribuyen a la microflora normal coloniza la interfaz epitelial. Por tanto, el epitelio actúa como la primera barrera física para los microorganismos comensales.

Muchas bacterias entran en las células epiteliales del hospedador induciendo la reordenación del microfilamento del citoesqueleto. La invasión de las células huésped por varias bacterias como L. monocytogenes, Salmonella, Shigella y Yersinia se ha estudiado más extensamente.

Y. enterocolitica se adhiere a una célula epitelial. La adhesión está mediada por muchas adhesinas entre la proteína Ail y la proteína Yad A. El contacto cercano entre la bacteria y la célula huésped se realiza en cualquier punto de la interfaz bacteria-célula huésped, un proceso que se describe como cierre. Esto induce la captación del organismo en una vacuola endocítica.

Las bacterias se hunden en la membrana de la célula epitelial. Las células huésped muestran un aspecto normal a los pocos minutos de su entrada.

La unión de la invasión de la bacteria a su receptor de integrina (en la superficie de la célula huésped) a lo largo del cierre induce la captación de la bacteria (fig. 27.18). La agrupación de integrinas induce la actividad tirosina quinasa que se requiere para la invasión.

La citocalasina inhibe la endocitosis vaciando la participación de los microfilamentos de actina. Durante las primeras etapas de la internalización y la timidez, pronto se forman rejillas de clatrina debajo de las bacterias. El polímero y la actina tímida y otras proteínas (filamina y talina) rodean la vacuola. Las bacterias internas y tímidas sobreviven dentro de la vacuola pero no se reproducen.

A diferencia de Yersinia, Salmonella spp. in & shyvade las células epiteliales después de la adhesión a microvili. Dentro de 1 minuto de contacto, las microvellosidades tímidas forman pseudópodos que se extienden desde la superficie celular del epitelio del huésped, engullen la bac y la timidez y se internalizan dentro de una vacuola (Fig. 27.19). Las fimbrias de tipo 1 específicas de manosa intervienen en la adhesión de Salmonella spp. a las células epiteliales del intestino.

Hay poca información disponible sobre los eventos iniciales de transducción de señales del hospedador después de la invasión bacteriana. Después de la invasión, aumenta el nivel intracelular de Ca ++, lo que polimeriza la síntesis de actina e inhibe la invasión bacteriana. Se produce una propagación de Salmonella mediada por fimbrias.

Además, las proteínas citoesqueléticas (actina, talina, tubu y timilina, tropomiosina y ezrina) se acumulan en la célula huésped en el sitio de adhesión y desintegración bacteriana. Varias proteínas de la membrana de la célula hospedadora forman agregados y agregados en las proximidades de la unión bacteriana. Consecuentemente, la bacteria es absorbida por macropinocitosis (un proceso que involucra la ingestión y timidez de una gran cantidad de líquido extracelular).

Así, el bac & shyterium reside en una gran vacuola llena de líquido llamada fagosoma espacial rodeada de actina, talina y actinina polimerizadas. Aproximadamente 4-6 horas de proliferación de bacterias invasoras. Se acompaña de la formación de estructuras fibrilares lisosomales (filamentos inducidos por Salmonella, Sifs) adheridas a los fagosomas.

(b) Invasión de células epiteliales:

Hay varias bacterias patógenas que entran en un sitio de la célula huésped y se diseminan por todo el cuerpo, por ejemplo, H. influenzae, N. gonorrhea, S. dysenteriae, S. pneumoniae, S. typhi, etc. Entran en el torrente sanguíneo y cruzan la barrera celular, es decir, el endotelio.

La invasión tiene lugar por una de las cuatro rutas principales:

I. Invasión seguida de persistencia intracelular sin multiplicación (por ejemplo, S. aureus, P. aeruginosa),

ii. Invasión seguida de replicación intracelular (Rickettsia rickettsii),

iii. Atravesado sin disrupción celular (espiroquetas), y

iv. Invasión dentro de los fagocitos (Listeria monocytogenes).

E. coli causa diarreas, infección del tracto urinario y meningitis neonatal. Se sabe poco cómo atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha descubierto que una proteína de la membrana externa (Omp A) de la bacteria juega un papel central en la invasión de las células huésped.

La proteína bacteriana Omp A media la unión de bacterias a los receptores (N-acetilglucosamina, epítopo de β1-4-N-acetilglucosamina) presentes en las BMEC (células endoteliales microvasculares del cerebro). Los polímeros de N-acetilglucosamina unida a β1-4 evitan la entrada de E. coli en el líquido cefalorraquídeo de ratas recién nacidas. Por tanto, la meningitis causada por ella puede controlarse mediante el uso de análogos de receptores.

(c) Invasión de macrófagos:

Los macrófagos son parte de nuestro sistema inmunológico. Engullan anticuerpos o bacterias recubiertas de complemento (opsonizadas), se internalizan en la vacuola y las matan. La adhesión está mediada por la interacción entre la región Fc de los anticuerpos y los receptores Fcr en la superficie de los macrófagos.

La unión provoca la internalización de bacterias dentro de una vacuola. Luego se fusiona con el lisosoma para formar un fagosoma dentro del cual la bacteria es eliminada por enzimas, péptidos antimicrobianos, especies reactivas de oxígeno y pH bajo.

La proteína fimbrial FimH de E. coli uropatógena actúa como adhesina. Se une a los receptores CD48 (una glucoproteína unida a glicosilfatidil inositol) de los macrófagos y se internaliza E. coli.

(ii) Consecuencias de la invasión:

¿Qué sucede cuando una bacteria invade la célula huésped? Ciertamente, tanto las células huésped como las bacterias se ven afectadas.

(a) Efecto de las células huésped:

Es una tarea difícil describir todos los cambios que ocurren en las células huésped debido a la invasión bacteriana. Las bacterias afectan a las células hospedadoras de muchas formas y finalmente provocan la muerte. Después de la invasión, varias células responden secretando citocinas que activan el sistema inmunológico.

La producción excesiva de citocinas puede afectar negativamente a las células huésped, p. S. dysenteriae. La respuesta diarreica a la infección está mediada por postglandina, que es un importante regulador de la secreción de líquido gastrointestinal al inducir la secreción de C1 & # 8211 de la mucosa. La infección por enterobacterias de las células epiteliales intestinales da como resultado la secreción de posglandinas.

Dentro de los 15 minutos de la invasión de macrófagos por S. typhimurium, el primero perdió su capacidad fagocítica, induce la apoptosis y da como resultado la muerte del 50% de las células. Shigella flexneri también induce la inducción de apoptosis en macrófagos.

Las bacterias tienen varias opciones después de invadir las células huésped. Pueden vivir dentro de la vacuola de la célula huésped (por ejemplo, M. tuberculosis, S. typhimurium. Brucella spp., Burkhulderia cepacia) dentro del citoplasma (por ejemplo, Shigella spp., Rickettsia spp. Listeria monocytogenes) o pueden salir de la célula y vivir una vida extracelular. (por ejemplo, Yersinia spp.). Las bacterias que viven de forma extracelular son transportadas a otros sitios del hospedador.

Independientemente de la opción anterior, las bacterias adaptan las nuevas condiciones ambientales expresando productos genéticos que ayudan a su supervivencia en nuevos hábitats. El sistema regulador bacteriano responde a cambios de factores ambientales, p. Ej. pH, osmolarity and concentration of O2, CO2, micro- and macro- nutrients and antibacterial substances.

For example, Salmonella spp. after ingestion invades epithelial cells of mucosa. Its invasion depends on production of secreted invasion proteins (Sips) exported by Type III secretion system which is activated after contact with cell membrane of host cells. Genes located on Salmonella pathogenicity island (SPI-2) encode the proteins. After intemalisation, it remains within a vacuole where it replicates until its exit.

Within the vacuole, expression of iron- and magnesium-regulated genes (i.e. iro A and mgt B, respectively is increased). Low pH of vacuole upregulates the expression of lysine decarboxylase gene. It suggests that O2 and lysine are present in the vacuole at pH 6.0.

After intemalisation, Salmonella grows and survives within the macrophage by expressing a large number of genes. The environmental conditions within the macrophage (i.e. limited nutrients, low pH and high osmolarity) force the bacteria to produce alternative sigma factor for RNA polymerase. The increased levels of sigma factor render the bacteria more resistant to adverse conditions and enable it to respond within the macrophage.

Development of molecular and genetical techniques has helped the investigation of ways in which bacteria respond within their host. These techniques include isolation of bacterial mRNA, synthesis of bacterial cDNA and probes, signature-tagged mutagenesis, differential fluorescence induction, in vivo expression technology, etc.

(iii) Bacterial Survival and Growth after Invasion:

Once the bacterium has invaded the epithelial cell, it may proliferate within the cell and come out of cell or infect deeper tissues and spread the outer sites. Thus the bacterium leads two types of life style: extracellular and intracellular life styles.

If the bacteria remains extracellular, they face secretions of blood or tissues such as complements, antibodies, antimicrobial molecules discharges by phagocytes and phagocytic cells. Bacteria have evolved various ways to deal with these antimicro­bial substances and phagocytic cells through pro­duction of toxins (see preceding section), capsule (S. aureus, K. pneumoniae, E. coli, S. pyogenes), etc.

There is a large number of bacteria which lead intracellular lifestyle surviving inside the vacu­ole, phagolysosome or cytoplasm of infected host cells.

(a) Survival in Phagosome:

It may be exem­plified by Coxiella burnetti causing Q fever. Its main habitat is macrophage inside which it grows and multiplies. It exists in two phases: I and II. Phase I bacteria have a smooth form of lipopolysaccharide and are highly virulent, whereas phase II bacteria have a rough lipopolysaccharide and have reduced virulence.

After adhesion, phase I bacteria bind to a leukocyte, response integrin (a membrane protein) and integrin-associated proteins (Fig. 27.20). The bacterium is internalised by microfilament- dependent process. Then phagosome and lysosome get fused to form apparent normal phagolysosome containing membrane proton ATPase and lysosomal enzymes.

The infected host cell is capable of asymmetric division resulting in two daughter cells, one containing the vacuole (inside which bacterium is present) and the other parasite-free cell. The vacuole containing cell is broken liberating the bacterium, whereas the other cell may be invaded by bacterium repeating the similar cycle. Little is known how the bacterium reproduces in acidic phagolysosome (pH 5.2).

Fig. 27.20 : Stages in life cycle of Coxiella burnetil.

(b) Survival within Vacuoles:

Legionella pneumophila causing legionnaire’s disease invades the macrophages and gets internalised by coiled phagocytosis (Fig. 27.21). After 15 minutes of internalisation, phagosome is surrounded by smooth vesicles and after 1 hour by mitochondria.

The phagosome does not fuse with lysosome. Hence, it lacks endosomal receptor (transferrin) and endosomal/lysosomal markers (CD63). Phagosome-lysosomal fusion is prevented by the polycationic protein (Mip) of the bacterium.

After 4 to 8 hours of internalisation, the phagosome is surrounded by ribosome and ribose-containing vesicles. Bacterium multiplies exponentially with the doubling time of 2 hours using bacterial cell organelles resulting in cell lysis.

(c) Survival within the Host Cytoplasm:

There is a number of bacteria which escape from vacuole (after invading the host cell) and remain within the cytoplasm, for example L. monocytiogenes, Shigella spp., S. aureus, streptococci, Rickettsia spp., Haemophilus ducreyi, of these only Rickettsia spp. are the obligate intracellular parasite.


​Antihelminthic Drugs

​Because helminths are multicellular eukaryotes like humans, developing drugs with selective toxicity against them is extremely challenging. Despite this, several effective classes have been developed (Table). Synthetic benzimidazoles, igual que mebendazole y albendazole, bind to helminthic β-tubulin, preventing microtubule formation. Microtubules in the intestinal cells of the worms seem to be particularly affected, leading to a reduction in glucose uptake. Besides their activity against a broad range of helminths, benzimidazoles are also active against many protozoans, fungi, and viruses, and their use for inhibiting mitosis and cell cycle progression in cancer cells is under study. 2 Possible side effects of their use include liver damage and bone marrow suppression.

los avermectins are members of the macrolide family that were first discovered from a Japanese soil isolate, Streptomyces avermectinius. A more potent semisynthetic derivative of avermectin is ivermectin, which binds to glutamate-gated chloride channels specific to invertebrates including helminths, blocking neuronal transmission and causing starvation, paralysis, and death of the worms. Ivermectin is used to treat roundworm diseases, including onchocerciasis (also called river blindness, caused by the worm Onchocerca volvulus) y strongyloidiasis (caused by the worm Strongyloides stercoralis o S. fuelleborni). Ivermectin also can also treat parasitic insects like mites, lice, and bed bugs, and is nontoxic to humans.

Niclosamide is a synthetic drug that has been used for over 50 years to treat tenia Infecciones. Although its mode of action is not entirely clear, niclosamide appears to inhibit ATP formation under anaerobic conditions and inhibit oxidative phosphorylation in the mitochondria of its target pathogens. Niclosamide is not absorbed from the gastrointestinal tract, thus it can achieve high localized intestinal concentrations in patients. Recently, it has been shown to also have antibacterial, antiviral, and antitumor activities. 3 4 5

Another synthetic antihelminthic drug is praziquantel, which used for the treatment of parasitic tapeworms and liver flukes, and is particularly useful for the treatment of schistosomiasis (caused by blood flukes from three genera of Esquistosoma). Its mode of action remains unclear, but it appears to cause the influx of calcium into the worm, resulting in intense spasm and paralysis of the worm. It is often used as a preferred alternative to niclosamide in the treatment of tapeworms when gastrointestinal discomfort limits niclosamide use.

los thioxanthenones, another class of synthetic drugs structurally related to quinine, exhibit antischistosomal activity by inhibiting RNA synthesis. The thioxanthenone lucanthone and its metabolite hycanthone were the first used clinically, but serious neurological, gastrointestinal, cardiovascular, and hepatic side effects led to their discontinuation. Oxamniquine, a less toxic derivative of hycanthone, is only effective against S. mansoni, one of the three species known to cause schistosomiasis in humans. Praziquantel was developed to target the other two schistosome species, but concerns about increasing resistance have renewed interest in developing additional derivatives of oxamniquine to target all three clinically important schistosome species.

​Common Antihelminthic Drugs


Zika Virus Infection Induces DNA Damage Response in Human Neural Progenitors That Enhances Viral Replication

Zika virus (ZIKV) infection attenuates the growth of human neural progenitor cells (hNPCs). As these hNPCs generate the cortical neurons during early brain development, the ZIKV-mediated growth retardation potentially contributes to the neurodevelopmental defects of the congenital Zika syndrome. Here, we investigate the mechanism by which ZIKV manipulates the cell cycle in hNPCs and the functional consequence of cell cycle perturbation on the replication of ZIKV and related flaviviruses. We demonstrate that ZIKV, but not dengue virus (DENV), induces DNA double-strand breaks (DSBs), triggering the DNA damage response through the ATM/Chk2 signaling pathway while suppressing the ATR/Chk1 signaling pathway. Furthermore, ZIKV infection impedes the progression of cells through S phase, thereby preventing the completion of host DNA replication. Recapitulation of the S-phase arrest state with inhibitors led to an increase in ZIKV replication, but not of West Nile virus or DENV. Our data identify ZIKV's ability to induce DSBs and suppress host DNA replication, which results in a cellular environment favorable for its replication.IMPORTANCIA Clinically, Zika virus (ZIKV) infection can lead to developmental defects in the cortex of the fetal brain. How ZIKV triggers this event in developing neural cells is not well understood at a molecular level and likely requires many contributing factors. ZIKV efficiently infects human neural progenitor cells (hNPCs) and leads to growth arrest of these cells, which are critical for brain development. Here, we demonstrate that infection with ZIKV, but not dengue virus, disrupts the cell cycle of hNPCs by halting DNA replication during S phase and inducing DNA damage. We further show that ZIKV infection activates the ATM/Chk2 checkpoint but prevents the activation of another checkpoint, the ATR/Chk1 pathway. These results unravel an intriguing mechanism by which an RNA virus interrupts host DNA replication. Finally, by mimicking virus-induced S-phase arrest, we show that ZIKV manipulates the cell cycle to benefit viral replication.

Palabras clave: DNA damage DNA damage checkpoints DNA damage response DNA replication S phase Zika virus cell cycle neural progenitors.

Copyright © 2019 American Society for Microbiology.

Cifras

ZIKV infection disrupts DNA replication…

ZIKV infection disrupts DNA replication of hNPCs. (A to F) hNPCs were infected…

ZIKV infection activates the ATM/Chk2…

ZIKV infection activates the ATM/Chk2 checkpoint in hNPCs. (A to C) Representative Western…

ZIKV infection induces DNA damage…

ZIKV infection induces DNA damage in hNPCs, while simultaneously restricting activation of the…

ZIKV infection alters the proliferation…

ZIKV infection alters the proliferation and cell cycle progression of SNB-19 cells. (A,…

ZIKV infection disrupts progression of…

ZIKV infection disrupts progression of S phase and causes an S-phase arrest in…

ZIKV-induced S-phase arrest is specific…

ZIKV-induced S-phase arrest is specific to infected cells. (A) Schematic of EdU pulse-labeling…

Induced S-phase arrest of SNB-19…

Induced S-phase arrest of SNB-19 cells enhances ZIKV, but not DENV or WNV…

GRAMO 0 /G 1 -phase arrest of SNB-19 cells does not promote ZIKV…

Model depicting the effects of…

Model depicting the effects of ZIKV infection on cell cycle progression in hNPCs.…


Endotoxinas Vs Exotoxinas

Los microorganismos como las bacterias y los hongos producen sustancias tóxicas que aumentan la infección y las enfermedades dañando los tejidos del huésped y perturbando el sistema inmunológico. La toxina bacteriana natural más potente y conocida es la neurotoxina botulínica, que tiene usos esenciales en la investigación y la ciencia médica. En la actualidad, las toxinas se utilizan como herramientas en biología celular y neurobiología para desarrollar fármacos contra el cáncer y otros medicamentos. Las toxinas de las bacterias actúan como factores de virulencia que influyen en las funciones de la célula huésped para ayudar a las infecciones microbianas. Las toxinas producidas a partir de bacterias pueden ser endotoxinas o exotoxinas. Estas toxinas juegan un papel fundamental en el desarrollo de diversas enfermedades e infecciones.

Endotoxinas

Las endotoxinas son sustancias tóxicas lipopolisacáridos que forman parte de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Generalmente, se libera cuando la bacteria muere, o cuando el sistema inmunológico se somete a lisis celular debido a la acción de la digestión fagocítica o acciones antibióticas específicas. Se encuentra en el cuerpo de las siguientes especies de bacterias:


14.4: Damaging Host Cells - Biology

Drug discovery research on new pain targets with human genetic validation, including the voltage-gated sodium channel NaV1.7, is being pursued to address the unmet medical need with respect to chronic pain and the rising opioid epidemic. As part of early research efforts on this front, we have previously developed NaV1.7 inhibitory peptide–antibody conjugates with tarantula venom-derived GpTx-1 toxin peptides with an extended half-life (80 h) in rodents but only moderate in vitro activity (hNaV1.7 IC50 = 250 nM) and without in vivo activity. We identified the more potent peptide JzTx-V from our natural peptide collection and improved its selectivity against other sodium channel isoforms through positional analogueing. Here we report utilization of the JzTx-V scaffold in a peptide–antibody conjugate and architectural variations in the linker, peptide loading, and antibody attachment site. We found conjugates with 100-fold improved in vitro potency relative to those of complementary GpTx-1 analogues, but pharmacokinetic and bioimaging analyses of these JzTx-V conjugates revealed a shorter than expected plasma half-life in vivo with accumulation in the liver. In an attempt to increase circulatory serum levels, we sought the reduction of the net +6 charge of the JzTx-V scaffold while retaining a desirable NaV in vitro activity profile. The conjugate of a JzTx-V peptide analogue with a +2 formal charge maintained NaV1.7 potency with 18-fold improved plasma exposure in rodents. Balancing the loss of peptide and conjugate potency associated with the reduction of net charge necessary for improved target exposure resulted in a compound with moderate activity in a NaV1.7-dependent pharmacodynamic model but requires further optimization to identify a conjugate that can fully engage NaV1.7 in vivo.


Ver el vídeo: El mutualismo Biología (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Kezahn

    Felicito esta brillante idea casi

  2. Kerry

    No puedo participar ahora en discusión, no hay tiempo libre. Volveré, necesariamente expresaré la opinión.



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