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Significado de la tasa de proliferación de 3 días − 1

Significado de la tasa de proliferación de 3 días − 1


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El resumen de un artículo en Journal of Virology contiene la siguiente línea:

Encontramos que CD8+ La proliferación celular comienza de 1 a 2 días después de la infección y ocurre a una tasa promedio de 3 días.−1, alcanzando el tamaño máximo de población entre los días 5 y 6 después de la inmunización.

¿Qué significa esta cifra? ¿Significa que por día la población después de la proliferación es 3 veces la población original?


Proliferar

Proliferar surgió en 1873 como una formación posterior de la "proliferación". Eso significa que la "proliferación" vino primero (lo tomamos prestado del francés en la década de 1850) y luego se acortó para formar el verbo "proliferar". En última instancia, estos términos provienen del latín. El adjetivo francés prolifere ("reproducir libremente") proviene del sustantivo latino proles y la forma de combinación latina "-fer". Proles significa "descendencia" o "descendientes", y -ferir significa "cojinete". Ambas formas latinas dieron lugar a muchas otras palabras en inglés. "Prolífico" y "proletario" provienen en última instancia de "proles" "acuífero" y las palabras que terminan en "-ferous" tienen sus raíces en "-fer".


Materiales y métodos

En vivo Etiquetado de células T CD4 + y CD8 +.

Como se describe (10), no infectado (norte = 4) e infectados por VIH-1 (norte = 7), los voluntarios sin tratamiento previo recibieron una infusión de d -glucosa durante 7 días, tiempo durante el cual se extrajo sangre cada 1 o 2 días para evaluar el marcado de las células T. Luego, estos individuos fueron seguidos durante hasta 6 semanas, con muestras de sangre recolectadas cada semana. Algunos de los pacientes infectados (norte = 5) comenzó la terapia antirretroviral y poco después (1–2,5 meses) regresó para un segundo período de infusión de d -glucosa para estudiar el impacto del tratamiento a corto plazo en la dinámica de las células T. De estos cinco, tres regresaron para un tercer período de infusión de d -glucosa después de 8-12,5 meses de tratamiento, lo que nos permitió estudiar el efecto de la terapia a largo plazo. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado y el estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario Rockefeller. Las células se clasificaron en fracciones de células T CD4 + y CD8 +, y se midió el enriquecimiento de dA en su ADN mediante espectrometría de masas. Los datos se dan como porcentaje de ADN marcado. Debido a que la glucosa se metaboliza rápidamente (12), la d -glucosa está disponible en una buena aproximación sólo para su incorporación al ADN celular durante la infusión de d -glucosa.

Modelo de etiquetado de células T en vivo.

Desarrollamos un modelo matemático para analizar este experimento y estimar las tasas de proliferación y muerte a partir de las mediciones experimentales de la fracción de ADN marcado en función del tiempo (11). Este modelo es una generalización del presentado en Mohri et al. (10), en el que modelamos explícitamente la fuente de células en proliferación como la activación de un compartimento de reposo. Por lo tanto, tenemos en cuenta todo el etiquetado de ADN dentro de las poblaciones modelo.

El modelo (Fig.1) tiene dos poblaciones, células en reposo, R, y células activadas, A. Aquí, reposo y activado se refieren al estado de la célula durante el tiempo del experimento. Por tanto, es posible que las células en reposo proliferen a un ritmo reducido. π, pero suponemos que esto es insignificante durante el período de los experimentos. Las células en reposo mueren a un ritmo DR. El ajuste de datos preliminares mostró que el valor de DR fue muy pequeño en todos los casos (del orden de 10-3 días -1, es decir, vidas medias mayores de 6 meses), y que los ajustes fueron cualitativamente iguales y las estimaciones de otros parámetros aproximadamente iguales con DR = 0 (datos no mostrados). Es decir, en la escala de tiempo de este experimento, la tasa de mortalidad de la población en reposo no contribuye a la dinámica. Por lo tanto, para reducir el número de parámetros estimados y hacer que los ajustes sean más robustos, establecemos DR = 0 en el análisis que se indica a continuación (para el modelo completo, consulte la ref. 11). Finalmente, las células en reposo se pueden activar a un ritmo una. Las células activadas proliferan a un ritmo pag, muere a velocidad D, y volver al estado de reposo a un ritmo r por celda. El modelo no tiene fuentes externas, de otros compartimentos dinámicamente activos, como en modelos anteriores (6, 7, 10, 13). Suponemos que la entrada del timo, presumiblemente en la población en reposo, no es importante para este experimento a corto plazo, porque la producción tímica es pequeña en los adultos (14), e incluso puede ser menor en los individuos VIH-1 + (15). Además, suponemos que las células T en los ganglios linfáticos, donde ocurre la mayor parte de la proliferación de células T, y en la sangre periférica están en equilibrio, como se describe (6, 10). Sin embargo, permitimos un retraso entre el inicio de la infusión de d -glucosa y la aparición de células marcadas en la periferia. Este retraso también es un parámetro del modelo (11). Las ecuaciones que describen el comportamiento de las dos poblaciones, R y A, son entonces (11): [1]

Esquema del modelo con dos poblaciones de células, en reposo y activadas, utilizado para ajustar los datos experimentales de d -glucosa.

La d-glucosa no es tóxica y no interfiere con la dinámica celular (12). Debido a que estos estudios son a corto plazo, asumimos que las poblaciones de células T se encuentran en un estado estable. Es decir, asumimos el número de células T en reposo, R, y activado, A, las poblaciones no cambian durante el transcurso del experimento. De las Ecs. 1, esta condición de estado estable implica que las células activadas mueren y proliferan al mismo ritmo, es decir, pag = D. Observamos que esta condición es válida solo cuando DR = 0. Además, en estado estacionario, la fracción de células activadas, FA = A/(R + A), es constante, y desde la condición de estado estacionario, Arkansas = real academia de bellas artes, tenemos FA = a/(a + r). Por tanto, podemos calcular la fracción de células activadas, si a y r se estiman a partir de los datos. La fracción de células en reposo es FR = 1 − FA. A partir de estas fracciones, definimos las tasas medias de muerte y proliferación de células T como DCra = DRFR + dfA = dfA y pagCra = πfR + pfA = pfA, respectivamente, porque asumimos DR = 0 y π = 0.

Durante la infusión de d -glucosa, las hebras de ADN recién formadas incorporarán desoxirribonucleótidos marcados con deuterio. Por lo tanto, en cualquier momento después del inicio de la infusión, en el grupo de células activadas habrá ADN etiquetado (LA) y ADN sin etiquetar (UA). Debido a que permitimos la reversión de las células activadas al estado de reposo, también habrá ADN etiquetado en las células en reposo (LR), así como ADN sin marcar (UR). De las Ecs. 1, deducimos que la cantidad de ADN marcado y sin marcar en las poblaciones activadas y en reposo durante la infusión de d -glucosa obedece a las siguientes ecuaciones: [2]

Tenga en cuenta que la proliferación aumenta la cantidad de ADN marcado en las células activadas (LA), pero no reduce la cantidad de ADN sin marcar, debido a la naturaleza semiconservadora de la replicación del ADN, en la que la hebra molde permanece sin cambios y, por lo tanto, sólo se marca la hebra recién sintetizada.

Una vez que se detiene la infusión de d -glucosa, la glucosa marcada se agota rápidamente (12, 16) y las células que se dividen ya no incorporan deuterio en su ADN. Los cambios en las cantidades de ADN sin etiquetar y etiquetado en las poblaciones en reposo y activadas se describen mediante las ecuaciones: [3]

donde ahora la síntesis de ADN en células en división aumenta solo el ADN no marcado, UA.

Usamos las ecuaciones. 2 y 3 para ajustar los datos obtenidos durante los períodos de etiquetado y desetiquetado del experimento (10), respectivamente. El modelo tiene cuatro parámetros: pag, D, r, y a. Sin embargo, la tasa de proliferación se obtiene a partir de la condición de estado estacionario, pag = D, y, en nuestro ajuste, usamos FA en lugar de r, porque r = a(1 − FA)/FA. Por lo tanto, solo se estiman tres parámetros a partir de los datos: FA, D, y a.

Análisis estadístico y ajuste de datos.

Los datos se ajustaron mediante regresión de mínimos cuadrados no lineal. Los resultados se analizaron mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para datos apareados, a menos que se indique lo contrario. La significancia se definió al nivel de 0.05.


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Las células forman las unidades estructurales y funcionales básicas de un organismo. 1 Todas las células contienen una membrana celular, citoplasma y núcleo. 1 Situado en el núcleo se encuentra el material genético o ácido desoxirribonucleico (ADN), que es el bloque de construcción fundamental para la vida. El ADN está formado por subunidades llamadas genes. Cada gen está codificado para un producto específico, como una proteína o una enzima. 2

Los genes están contenidos en los cromosomas y solo se activan los genes necesarios. 2 Algunos genes importantes en el contexto de la proliferación celular incluyen:

  • protooncogenes: gen implicado en el crecimiento celular normal. Las mutaciones (cambios) en un protooncogén pueden hacer que se convierta en un oncogén, en el que se vuelve hiperactivo y puede causar el crecimiento de células cancerosas 3
  • genes supresores de tumores: un tipo de gen que produce una proteína llamada proteína supresora de tumores que ayuda a controlar el crecimiento celular. Las mutaciones (cambios en el ADN) en los genes supresores de tumores pueden provocar cáncer. 3

Cada tejido y órgano del cuerpo está compuesto por vastas poblaciones de células, que suman más de 10 14 (100 000 000 000 000). La asombrosa cantidad de 10 12 (1 000 000 000 000) células mueren o se eliminan en el curso normal de cada día y deben ser reemplazadas para mantener la vida.

El proceso por el cual las células crecen y se dividen para reponer las células perdidas se denomina proliferación celular. Esta es una actividad altamente regulada en tejido normal y sano. La síntesis de nuevas células se equilibra con la pérdida de células, de modo que el número total de células que componen todos los tejidos y órganos del cuerpo permanece esencialmente sin cambios. 4-7

El crecimiento celular, la replicación del material genético y la división celular están regidos por el ciclo celular, una serie de eventos altamente ordenados que culminan en la mitosis (la división de una célula que da lugar a dos células hijas). La progresión a través del ciclo celular depende del paso exitoso a través de una serie de fases críticas, conocidas como puntos de control, que funcionan para asegurar la síntesis de células hijas en pleno funcionamiento. 6-9


Crecimiento del fitoplancton y mortalidad por pastoreo en el Pacífico norte subtropical oligotrófico

El Pacífico Norte subtropical se ha considerado históricamente como un ecosistema marino oligotrófico estable y homogéneo. La biomasa de fitoplancton consistentemente baja se ha atribuido a un equilibrio estrecho entre el crecimiento del fitoplancton y la mortalidad por pastoreo. Sin embargo, las floraciones de verano de fitoplancton se observaron con frecuencia en el centro del Pacífico norte cerca de las islas hawaianas. Para determinar si esto es el resultado del crecimiento desequilibrado del fitoplancton y el pastoreo de microzooplancton, realizamos un crucero transpacífico a través del Pacífico norte subtropical. Las tasas de crecimiento y mortalidad por pastoreo de microzooplancton de la comunidad de fitoplancton y grupos específicos en la capa superficial (10 m) se examinaron mediante experimentos de dilución. Se observaron tasas de crecimiento neto de fitoplancton positivas (0,34 ± 0,29 día -1) bajo el agotamiento de nitrógeno inorgánico disuelto (DIN, & lt 40 nM) en toda el área de estudio. Sin embargo, considerando el pastoreo de micro y mesozooplancton colectivamente, el crecimiento del fitoplancton se consumió en gran medida (tasa de crecimiento neto de 0.08 ± 0.15 día -1), excepto en el Pacífico Norte central (tasa de crecimiento neto de 0.42 ± 0.11 día -1). La acumulación de biomasa de fitoplancton en esta área también fue demostrada por el Chl observado por satélite a, aunque esto solo se mantuvo durante unos días. La alta tasa de crecimiento del fitoplancton en el Pacífico norte central (0,84 ± 0,26 día -1) fue el resultado de la Proclorococo, que aportó el 88% de la comunidad Chl a. La débil respuesta de Proclorococo el crecimiento a la adición de amonio indica que su crecimiento (1,14 ± 0,55 día -1) no estuvo limitado por el DIN ambiental y probablemente fue el resultado de la ventaja de utilizar varios nitrógeno orgánico disuelto.

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Funciones vitales de los microbios del suelo en la conducción de la inmovilización de nitrógeno terrestre

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Abstracto

La inmovilización de nitrógeno generalmente conduce a la retención de nitrógeno en el suelo y, por lo tanto, influye en el suministro de nitrógeno del suelo para el crecimiento de las plantas. Comprender la inmovilización del nitrógeno del suelo es importante para predecir el ciclo del nitrógeno del suelo bajo actividades antropogénicas y cambios climáticos. Sin embargo, los patrones globales y los impulsores de la inmovilización del nitrógeno del suelo siguen sin estar claros. Sintetizamos 1350 observaciones de la tasa bruta de inmovilización de nitrógeno del suelo (NIR) de 97 artículos para identificar patrones y factores impulsores de NIR. La RIN media global fue de 8,77 ± 1,01 mg N kg -1 día de suelo -1. Fue de 5,55 ± 0,41 mg N kg -1 día de suelo -1 en tierras de cultivo, 15,74 ± 3,02 mg N kg -1 día de suelo -1 en humedales y 15,26 ± 2,98 mg N kg -1 día de suelo -1 en bosques. El NIR aumentó con la temperatura media anual, la precipitación, la humedad del suelo, el carbono orgánico del suelo, el nitrógeno total, el nitrógeno orgánico disuelto, el amonio, el nitrato, el fósforo y el carbono de la biomasa microbiana. Pero disminuyó con el pH del suelo. Los resultados de los modelos de ecuaciones estructurales mostraron que el carbono de la biomasa microbiana del suelo fue un impulsor fundamental de la NIR, porque la temperatura, el nitrógeno total del suelo y el pH del suelo influyeron principalmente de forma indirecta en la NIR a través del cambio de la biomasa microbiana del suelo. Además, el carbono de la biomasa microbiana representó la mayoría de las variaciones en NIR entre todas las relaciones directas. Además, la eficiencia de transformar el nitrógeno inmovilizado en nitrógeno de biomasa microbiana fue menor en las tierras de cultivo que en los ecosistemas naturales (es decir, bosques, pastizales y humedales). Estos hallazgos sugirieron que la retención de nitrógeno del suelo puede disminuir con el cambio de uso de la tierra de bosques o humedales a tierras de cultivo, pero se esperaba que la NIR aumentara debido al aumento de la biomasa microbiana bajo el calentamiento global. Los patrones identificados y los impulsores de la inmovilización del nitrógeno del suelo en este estudio son cruciales para proyectar los cambios en la retención de nitrógeno del suelo.


Comprendiendo su informe patológico: próstata atípica

Cuando le hicieron la biopsia de próstata, las muestras tomadas fueron estudiadas bajo el microscopio por un médico especializado con muchos años de capacitación llamado patólogo. El patólogo envía a su médico un informe que brinda un diagnóstico de cada muestra que se toma. La información de este informe se utilizará para ayudar a administrar su atención. Las preguntas y respuestas que siguen están destinadas a ayudarlo a comprender el lenguaje médico que puede encontrar en el informe de patología de su biopsia de próstata.

¿Qué significa si mi informe de biopsia menciona la palabra núcleo?

El tipo más común de biopsia de próstata es una biopsia con aguja gruesa. Para este procedimiento, el médico inserta una aguja fina y hueca en la glándula prostática. Cuando se saca la aguja, se extrae un pequeño cilindro de tejido prostático llamado centro. Esto a menudo se repite varias veces para tomar muestras de diferentes áreas de la próstata.

Su informe de patología enumerará cada núcleo por separado mediante un número (o letra) que le asignó el patólogo, y cada núcleo (muestra de biopsia) tendrá su propio diagnóstico. Si se encuentra cáncer o algún otro problema, a menudo no se encuentra en todos los núcleos, por lo que debe examinar los diagnósticos de todos los núcleos para saber qué le está sucediendo.

¿Qué significa si mi informe dice que los hallazgos son atípicos, proliferación atípica de pequeños acinares (ASAP), sospechosos de cáncer, atipia glandular o proliferación glandular atípica?

Todos estos términos significan que el patólogo vio algo bajo el microscopio que es preocupante para el cáncer, pero no está absolutamente seguro de que haya cáncer.

¿Por qué el patólogo no puede estar seguro de si hay cáncer en mi muestra de biopsia?

Hay muchas cosas que se pueden ver bajo el microscopio que no son cáncer pero que pueden parecerse al cáncer. Debido a esto, el patólogo debe tener mucho cuidado al diagnosticar el cáncer de próstata, especialmente en una pequeña muestra de biopsia.

¿Qué significa un hallazgo atípico o sospechoso de cáncer en términos de mi probabilidad de tener cáncer de próstata en una biopsia de próstata repetida?

En general, si a 100 hombres con un hallazgo atípico o sospechoso de cáncer en sus informes originales de biopsia se les hiciera una segunda biopsia dentro de los 6 meses, alrededor de 40 de ellos tendrían cáncer diagnosticado en la segunda biopsia.

¿La probabilidad de que tenga cáncer de próstata en la biopsia repetida se ve afectada por mi análisis de sangre de PSA?

Su nivel de análisis de sangre de antígeno prostático específico (PSA) no afecta su riesgo de cáncer en la biopsia repetida.

¿Necesito repetir la biopsia?

Para los hombres con un hallazgo de biopsia atípico o sospechoso de cáncer, se justifica el seguimiento con análisis de sangre u orina, pruebas de diagnóstico por imágenes y, en algunos casos, repetición de la biopsia. La razón por la que no siempre se repite la biopsia es que la mayoría de los cánceres que se encuentran después de una biopsia "atípica" no ponen en peligro la vida. Pregúntele a su médico tratante si debe repetirse la biopsia y cuándo.

¿Qué significa si mi informe de biopsia también dice neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PIN)?

La neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PIN de alto grado) se considera un precáncer de próstata porque puede convertirse en cáncer de próstata con el tiempo. Aún así, el riesgo de cáncer de próstata relacionado con PIN de alto grado es menor que el riesgo de cáncer de próstata observado con hallazgos atípicos o sospechosos de cáncer. Esto significa que los hallazgos atípicos en su muestra tienen un mayor impacto en su riesgo de cáncer y atención futura que un hallazgo de PIN de alto grado.

¿Qué significa si mi informe de biopsia también dice inflamación aguda (prostatitis aguda) o inflamación crónica (prostatitis crónica)?

La inflamación de la próstata se llama prostatitis. La mayoría de los casos de prostatitis informados en una biopsia no son causados ​​por una infección y no necesitan tratamiento. En algunos casos, la inflamación puede aumentar su nivel de PSA, pero no está relacionada con el cáncer de próstata.

¿Qué significa si mi informe de biopsia también menciona atrofia, adenosis o hiperplasia adenomatosa atípica?

Todos estos son términos para cosas que el patólogo podría ver bajo el microscopio que son benignas (no cancerosas), pero que a veces pueden verse como cáncer bajo el microscopio.

Atrofia es un término que se utiliza para describir la contracción del tejido de la próstata (cuando se ve bajo el microscopio). Cuando afecta a toda la glándula prostática se llama atrofia difusa. Esto es causado con mayor frecuencia por hormonas o radioterapia dirigida a la próstata. Cuando la atrofia solo afecta ciertas áreas de la próstata, se llama atrofia focal. La atrofia focal a veces puede parecer un cáncer de próstata bajo el microscopio.

Hiperplasia adenomatosa atípica (que a veces se llama adenosis) es otra afección benigna que a veces se puede observar en una biopsia de próstata.

¿Qué significa si mi informe de biopsia menciona una vesícula seminal?

Las vesículas seminales son glándulas que se encuentran justo detrás de la próstata. A veces, se toma una muestra de parte de una vesícula seminal durante una biopsia. Esto no es motivo de preocupación.

¿Qué significa si mi informe de biopsia menciona pruebas especiales como citoqueratina de alto peso molecular (HMWCK), ck903, ck5 / 6, p63, p40, AMACR (racemasa), 34BE12, cóctel PIN4 o ERG?

Estas son pruebas especiales que usa el patólogo para ayudar a decidir si su biopsia muestra cáncer de próstata. No todos los pacientes necesitan estas pruebas. El hecho de que su informe mencione o no estas pruebas no tiene ningún efecto sobre la precisión de su diagnóstico. Desafortunadamente, incluso con estas pruebas, un diagnóstico de atipia por biopsia significa que no está claro si el cáncer está presente o ausente.


Significado de la tasa de proliferación de 3 días − 1 - Biología

  • La proliferación atípica de pequeños acinares nunca es una indicación para el tratamiento definitivo.
  • La recomendación estándar es repetir la biopsia en un plazo de 3 a 6 meses; sin embargo, en estudios recientes, se observó que no se podía repetir la biopsia hasta en el 63 & # 37 (consulte la tabla a continuación) .Una recomendación (independientemente del PSA sérico) es tomar muestras de 3 núcleos. desde el sitio del sitio sextante atípico inicial, 2 núcleos de los sitios sextantes atípicos adyacentes y 1 núcleo de otros sitios sextantes (Mod Pathol 200417: 307)
  • Una revisión de todos los estudios hasta 2014 reveló que 34 - 60 y # 37 de biopsias repetidas muestran cáncer después del diagnóstico de proliferación atípica de pequeños acinares, pero la gran mayoría coloca el valor predictivo del cáncer en el rango 40 - 50 y # 37, esto excede el aproximado 25 - Valor predictivo 30 & # 37 para neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (Pathol Case Rev 201419: 147)
  • Los resultados de estudios más recientes han sido muy similares:

Estudio Frecuencia de ASAP como peor diagnóstico Repetir la tasa de biopsia de ASAP Tasa de cáncer en biopsia repetida Tasa de cáncer de Gleason y ge 7 Tasa de cáncer clínicamente significativo *
Hum Pathol 201879: 116 5.8% 11 y # 37 (incluido HGPIN) 42% 14% 26%
Próstata 201979: 195 n / A n / A 38%
Curr Urol 201710: 199 n / A 37% 43%
Int Urol Nephrol 201850: 1 4.6% 41% 36% 9%
Res Rep Urol 20179: 187 1.6% 71% 83% 20%
Urología 2017110: 161 4.4% 47% 34% 14% 8%
Asiático J Androl 201820: 15 n / A 25% 36%
Clin Genitourin Cancer 201715: e995 n / A n / A 40% 24%
Can J Urol 201724: 8714 5% 20% 31% 20%
Mundo J Urol 201735: 1009 n / A n / A 65 y 37 (con 24 regiones bx) 36%
Cáncer de próstata Prostatic Dis 201619: 68 34% 8%
Próstata 201575: 673 5.3% 50% 36% 19% 51%
* & le 2 núcleos, & le 50 & # 37 de un sitio de tejido con cáncer y solo cáncer unilateral

  • Ciertas características histológicas que con mayor frecuencia impiden un diagnóstico definitivo de malignidad:
    • Tamaño pequeño del foco (70 y 37 de los casos)
    • Desaparición en niveles escalonados (61 y # 37)
    • Falta de atipia citológica significativa como nucleolomegalia (55 y 37)
    • Inflamación aguda / crónica asociada (9 y # 37)
    • Atrofia, hiperplasia atípica de células basales y cambio reactivo (Am J Surg Pathol 199721: 1489)

    Contribuido por Kenneth Iczkowski, M.D.

    Tres acinos atípicos y triple tinción

    Cuatro acinos atípicos y triple tinción

    Acinos atípicos superior izquierdo y tinción triple

    Acinos atípicos grandes y tinción triple

    Ocho acinos pequeños y tinción triple

    ASAP + HGPIN y triple tinción

    ASAP + HGPIN y triple tinción


    Contribuido por Debra Zynger, M.D.

    Borde luminal recto y apiñado, mucina y nucelolos

      (alfa-metilacil CoA racemasa, P504S) a menudo positiva, pero la reactividad puede ser más débil de lo esperado para el cáncer, lo que provoca dudas en el diagnóstico de cáncer.
    • Las tinciones de células basales de próstata (HMWK / citoqueratina 34 y betaE12 / CK5 citoplásmicas y p63 nuclear) a menudo son negativas o retienen una célula basal extraviada, lo que nuevamente causa dudas en el diagnóstico de cáncer.
    • Algunos marcadores moleculares han sido útiles para predecir el resultado de la repetición de la biopsia. TMPRSS2-ETS las fusiones familiares fueron mayores (63 & # 37) en pacientes con proliferación acinar pequeña atípica con diagnóstico de cáncer posterior que en aquellos sin (25 & # 37), MMP2 La regulación al alza mostró una tendencia similar, estas cifras fueron 56 & # 37 y 27 & # 37 en otro estudio de los mismos autores (Prostate 201979: 195, Gene 2018645: 69)
    • Próstata, lateral medio derecha, biopsia:
      • Proliferación acinar pequeña atípica, sospechosa pero no diagnóstica de cáncer
      • Resultados inmunohistoquímicos: positivo: AMACR parcheado: HMWK, p63

      Proliferación acinar pequeña atípica, sospechosa de malignidad, mostrada en la imagen

      1. Tiene un valor predictivo de cáncer en la repetición de la biopsia de 15 a 25 y n. ° 37
      2. Es un precursor del carcinoma invasivo.
      3. Por lo general, se debe diagnosticar solo después de la inmunotinción de células basales y AMACR si el peor hallazgo en un caso de biopsia de próstata con aguja
      4. Cuando sigue una biopsia repetida que muestra cáncer, la distribución del grado del cáncer es la misma que para todos los cánceres recién detectados.

      C. Por lo general, se debe diagnosticar solo después de la inmunotinción de células basales y AMACR, a menos que haya cáncer definitivo en otros sitios y el diagnóstico adicional de carcinoma no afectaría el manejo del paciente. La opción A es incorrecta porque el valor predictivo está más cerca de> 40 & # 37. La opción B es incorrecta porque ASAP no es una lesión precursora sino un diagnóstico indeterminado. La opción D es incorrecta porque el cáncer después de un diagnóstico ASAP se inclina hacia el cáncer de grado bajo en su mayor parte en la biopsia repetida.


      Investigaciones computacionales de la respuesta inmune a las infecciones repetidas por influenza y las vacunas

      Estudios anteriores han demostrado que la vacunación repetida contra la influenza puede aumentar la susceptibilidad a una infección posterior con una cepa del virus de la influenza derivada. Este artículo busca comprender mejor las interacciones entre los virus de la influenza y las células inmunitarias específicas que acompañan a este fenómeno. El documento sostiene que la vacunación repetida aumenta la susceptibilidad a la infección solo en el contexto de una inmunidad residual inducida por una vacunación o infección previa. Los resultados del análisis computacional indican que esta es una consecuencia dinámica de las interacciones entre las vacunas, los virus de la influenza y las células inmunes específicas. En particular, se utilizó un modelo matemático para mostrar que en presencia de inmunidad residual conferida por una vacuna administrada en Canadá en la temporada de influenza 2013-2014, la vacuna de la temporada 2014-2015 aumentó la susceptibilidad a la infección. Tal mejora de la infección ocurre cuando la vacuna 2014-2015 estimula las células T reguladoras supresoras inducidas por la vacuna 2013-2014, lo que disminuye la fuerza de las respuestas de anticuerpos a la cepa infectante. En general, el estudio sugiere características probables de virus infecciosos y vacunas que hacen que las infecciones repetidas de influenza y las vacunas sean perjudiciales.

      1. Introducción

      La respuesta inmune humana a las infecciones es un sistema complejo en el que se instancia una serie de mecanismos para reaccionar a los antígenos. Las exposiciones previas del sistema inmunológico a los antígenos facilitan respuestas rápidas a futuras infecciones con los mismos antígenos. El cuerpo logra esto mediante el uso de células de memoria inmunológica derivadas de exposiciones previas a los antígenos. Además de las infecciones naturales directas de organismos causantes de enfermedades que dan como resultado lo que se denomina inmunidad natural, las vacunas destinadas a estimular respuestas inmunitarias específicas también son medios para exponer el cuerpo a antígenos para conferir resistencia a infecciones futuras. Esta última es una intervención médica eficaz que se ha aplicado con éxito para erradicar la mortalidad por algunas enfermedades transmisibles a lo largo de los años [1]. Sin embargo, por algunas razones, ha habido una susceptibilidad variable a las infecciones incluso con vacunaciones previas contra algunos microbios causantes de enfermedades. Se ha observado que, en lugar de mejorar la inmunidad, algunas infecciones y vacunas previas a veces son contraprotectoras. Varias líneas de estudios han sugerido la aparición de este fenómeno en relación con el virus de la influenza, el dengue, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la rabia [2-8].

      Particularmente, esto ha sido bien informado en los estudios de influenza desde 1979 cuando Hoskins y sus colegas revelaron que las vacunas repetidas contra la influenza solo proporcionaron una protección subóptima a largo plazo [9]. Recientemente, un estudio sugirió además que las vacunas únicas tuvieron una mayor efectividad de la vacuna en comparación con las vacunas repetidas en la temporada de influenza 2014-2015 en Canadá [4]. En ese estudio en el que las vacunas de las temporadas 2013-2014 y 2014-2015 tenían componentes idénticos contra la influenza A (H3N2), la efectividad de la vacuna contra la influenza A (H3N2) para la temporada de influenza 2014-2015 se determinó a partir de participantes que habían recibido vacunas durante dos temporadas consecutivas. (2013-2014 y 2014-2015) y solo una temporada (2013-2014 o 2014-2015) [4]. El estudio de Skowronski y sus colegas se dio cuenta de que tomar la vacuna 2013-2014 sola (vacunación única) confería una inmunidad insignificante y que no había evidencia de aumento de la infección [4]. Por el contrario, la aplicación de las vacunas de las temporadas 2013-2014 y 2014-2015 (vacunación repetida) aumentó la infección por el virus epidémico [4]. Estos resultados sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza A (H3N2) durante la temporada de influenza 2014-2015 son consistentes con otros estudios realizados en otros lugares [10,11]. Para investigar estos escenarios, el estudio postula que la vacunación repetida aumenta la susceptibilidad a las infecciones por influenza solo en el contexto de una inmunidad residual inducida por la vacunación o la infección. Esto se analiza mediante una comparación entre dos grupos, vacunaciones únicas y repetidas, con la inmunidad residual conferida por la primera vacunación.

      Utilizando un modelo matemático novedoso, este estudio investiga la dinámica inmunológica subyacente a estas observaciones particularmente preocupantes en la influenza. Más específicamente, sistemas separados de modelos diseñados para capturar las respuestas inmunes en diversas condiciones de vacunaciones e infecciones repetidas se transmiten en un sistema de ecuaciones diferenciales. De esta manera, será posible conocer las consecuencias de las sinergias de los virus de la influenza, células inmunes específicas y vacunas para describir la respuesta inmune tanto en infecciones repetidas como en vacunaciones. Con una respuesta inmune aclarada en estas condiciones, este documento proporciona además las posibles implicaciones de los hallazgos sobre la efectividad de las vacunas contra la influenza.

      2. Material y métodos

      2.1. Modelo matemático

      El modelo reproduce las consecuencias de las interacciones dinámicas entre los agentes inmunes y la vacunación durante la epidemia de influenza. Se compone de un subconjunto de los componentes del sistema inmunológico, la regulación de la respuesta inmunitaria al virus de la influenza, las células T reguladoras (Treg) y las células diana del virus.

      El virus de la influenza infecta las células epiteliales de los pulmones, lo que da como resultado la activación de los linfocitos a través de mecanismos que implican la presentación de antígenos por las células presentadoras de antígenos [12,13]. Cuando un virus de la influenza infecta sus células diana, el sistema inmunológico se estimula para producir anticuerpos para promover la eliminación del virus del cuerpo. En este proceso, los antígenos del virus son engullidos por células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas. Las partículas de antígeno se cargan en las superficies de las células dendríticas unidas al MHC II (complejo principal de histocompatibilidad). El complejo antígeno-MHC II conduce a la activación de las células T y luego a la proliferación y diferenciación de las células B [14, 15]. Las células B producen anticuerpos finamente ajustados que se unen a la partícula de virus específica y los marcan para su destrucción. Sin embargo, algunas células B se transforman en células de memoria inmunitaria para facilitar una rápida respuesta inmunitaria para futuras infecciones con el mismo antígeno. Mientras que el sistema inmunológico experimenta el proceso de reaccionar al antígeno, la partícula del virus se replica y, en algunos casos, puede haber sufrido mutaciones [16,17].Como resultado, una futura infección por una variante antigénica del virus deja al sistema inmunológico atrapado por la respuesta a la primera partícula viral y, por lo tanto, se obstaculiza una reacción eficaz. Este fenómeno motiva el uso de modelos en los que los virus son antigénicamente distintos para investigar la respuesta inmune a las infecciones / vacunaciones repetidas contra la influenza en este estudio.

      En particular, de acuerdo con estudios previos [18-20], este estudio se centra en los aspectos humorales de la inmunidad adaptativa. Por una cepa V1, si el sistema inmunológico adaptativo nunca ha encontrado ningún antígeno que reaccione de forma cruzada con V1, se activarán linfocitos ingenuos específicos [21,22]. Cuando una cepa V2, que reacciona de forma cruzada con V1, es encontrado por el sistema inmunológico en una infección futura, luego un subconjunto de V1 linfocitos específicos, incluidos los tregs, se reactivarán además de la activación de linfocitos vírgenes por V2. Los tregs reactivados suprimirán la presentación de V2 antígenos específicos por células dendríticas y disminuyen la carga de dosis de antígeno de V2 accesibles para activar V2 células B específicas y células T auxiliares específicas [22, 23]. Si una cepa V3 que reacciona de forma cruzada con V1 y V2, entonces la fuerza de la respuesta humoral a V3 Dependerá de activado V1- y V2 células B específicas y linfocitos vírgenes provocados por V3 [23]. Tenga en cuenta que se necesitará una dosis de antígeno mucho menor para reactivar la V1- y V2 linfocitos específicos en comparación con linfocitos no tratados previamente [24]. Estos hechos sobre los aspectos humorales de la inmunidad adaptativa forman la estructura del modelo. En particular, cubre las interacciones entre el virus, sus células diana y la regulación de la respuesta humoral por Treg. Por lo tanto, las ecuaciones del modelo simplificado (ecuaciones (2.1) - (2.9)) se formularon con base en estas interacciones. Este enfoque es consistente con otros estudios previos y suficientes detalles sobre el alcance de este estudio [18-20]. En el modelo, las tasas de reactividad cruzada especifican la reactividad cruzada entre cepas. Aquí, dos cepas reaccionan de forma cruzada cuando los linfocitos activados por una cepa pueden reconocer la otra cepa. En §2.2 se presentan más detalles sobre el modelo de simulación de infección secuencial y vacunación. Las variables y parámetros de este modelo se describen en la tabla 1. En la figura 1 se resume una descripción general simple de la dinámica de los aspectos de la respuesta inmune considerados en el modelo.

      Tabla 1. Variables y parámetros del estudio.

      Figura 1. Un modelo simple de las interacciones dinámicas entre células inmunes y antígenos. El virus de la influenza infecta la célula diana y se replica. Las células dendríticas cargan una dosis de antígeno para facilitar la producción de células T y luego de células B. Las células T reguladoras controlan dinámicamente la presentación de antígenos por las células dendríticas. Las células B producen anticuerpos que marcan el virus y provocan su eliminación del organismo.

      Con el trasfondo de estos aspectos de la inmunidad adaptativa que también ha sido el foco principal de estudios previos [18-20], el modelo describe las interacciones entre el virus, las células infectadas, la respuesta inmune humoral y la regulación por Treg con un enfoque sobre las células efectoras B y los anticuerpos (Abs). Este enfoque de presentar dicha dinámica es consistente con la literatura [27]. Más específicamente, el virus de la influenza de la cepa I, infecta las células diana (miI) a un paso βmiVI que conduce a la activación de las células B (BI) y tregs (RI). Las células B específicas del virus activadas también producen Abs IgG (con concentración AI pg ml -1) que reaccionan al virus. Como se ha indicado, el conocimiento previo [15] permite asumir una relación entre la activación de las células B y la dosis de antígeno cargado (D). Sin embargo, la presentación de antígenos es suprimida por las tregs activadas [23], que está marcada por la relación entre el número total de tregs activadas (R) y dosis de antígeno cargado (D). Estas ecuaciones motivadas (2.3) y (2.4) en el modelo. Las ecuaciones (2.1) y (2.2) marcan la dinámica del número de células diana sanas y el número de células diana infectadas respectivamente a lo largo del tiempo. La presentación de los antígenos del virus por las células dendríticas da como resultado la activación de las células B, que producen anticuerpos específicos del virus. Esta relación dinámica informó las formulaciones de las ecuaciones (2.5) y (2.6) del modelo. Además, el título del virus infeccioso (con la concentración total V) en cualquier momento se esperará que sea una función del número de células infectadas y la concentración de los Abs neutralizantes como se indica en la ecuación (2.7). Las formulaciones matemáticas basadas en estos hechos fundaron el siguiente modelo:

      Una adición a este modelo es la extensión para simular la vacunación contra la influenza. En particular, en las vacunaciones, no hay tasas de eliminación de virus inespecíficos e infecciones de cepas vacunales. Estos son particularmente importantes ya que las inmunizaciones se administran completamente a los individuos y las cepas de la vacuna no se replican. Por lo tanto, una nueva ecuación que tenga en cuenta estas variaciones en la ecuación (2.7) excluye la tasa de eliminación de virus no específicos (Cv) y esto viene dado por:

      Además, con el fin de respaldar los resultados de este estudio, se probó la capacidad del modelo para predecir en vivo la dinámica de la infección por el virus de la influenza y la concentración de anticuerpos IgG medida en los pulmones y el suero de los ratones infectados informada en estudios anteriores [25]. El modelo proporcionó un ajuste razonable a los datos experimentales (figura 2) publicados en [25, 27].

      Figura 2. Datos experimentales ajustados al modelo. (a) Ajuste del modelo a la carga viral medida en los pulmones de un ratón infectado informado en [26]. (B) Modelo ajustado a la concentración de anticuerpos IgG medida en los sueros de ratones infectados [26].

      2.2. Diseño de experimentos

      Utilizando el modelo matemático como herramienta, el estudio simula en diferentes grupos (vacunación e infecciones) la exposición del sistema inmunológico a cepas específicas del virus de la influenza y luego provoca su respuesta a un virus de reacción cruzada en una epidemia. En las infecciones repetidas, el caso de tres cepas de virus con reactividad cruzada, a saber V1, V2 y mi será considerado. En el sistema inmunológico adaptativo, la primera infección con la cepa del virus V1 activará linfocitos ingenuos específicos para reaccionar a V1. Por lo tanto, V1 las células inmunes específicas se activarán fácilmente para reaccionar a una V1 infección. Si es una cepa de virus, V2 que reacciona de forma cruzada con V1 se encuentra, un subconjunto del V1 linfocitos específicos se reactivarán para reaccionar a V2 dependiendo de la tasa de reactividad cruzada entre las dos cepas. Además, una infección posterior en una epidemia con la cepa del virus, mi, que reacciona de forma cruzada con ambos V2 y V1 reactivará las células inmunes vírgenes así como las células inmunes con especificidades para V2 y V1. Utilizando una infección secuencial con tres cepas de virus, el modelo se puede reproducir fácilmente para provocar la respuesta inmune en términos de las variables del modelo (tabla 1). En consecuencia, los subíndices I y j en el modelo, tome los valores 1, 2 y 3 para indicar la cepa infectante que se está considerando. Por tanto, el modelo se resuelve en un sistema de ecuaciones diferenciales de los componentes inmunitarios derivados de estas infecciones secuenciales. De manera similar, las vacunaciones secuenciales se simulan y siguen una infección por virus circulante. El diseño de los experimentos es consistente con investigaciones previas que identificaron las dos últimas vacunas como los determinantes más importantes de la eficacia de las vacunas en una epidemia [29].

      En ausencia de infecciones, no habrá células infectadas, células B específicas del virus, TREG, dosis de antígeno que se cargarán con las células dendríticas y anticuerpos específicos del virus al comienzo del experimento. Esto está indicado por las condiciones iniciales de las variables en el sistema. Sin embargo, el número inicial de células diana no infectadas y la concentración disponible de virus infectante al comienzo de los experimentos se establecieron en 200000 y 1500 EID.50 ml -1, respectivamente [25,27]. El resto de los valores para la simulación de infecciones se presentan en la tabla 1. Los sistemas que simulan tanto infecciones repetidas como vacunaciones se modelan y resuelven en R con la ayuda del paquete deSolve [30].

      3. Resultados

      3.1. Infecciones y vacunaciones secuenciales repetidas

      Para examinar los efectos de las vacunaciones repetidas en las células inmunes, se simularon experimentos en dos grupos utilizando el modelo propuesto. En el primer grupo (vacunación repetida), la primera vacunación se realizó con la cepa vacunal derivada del virus. V1 durante 28 días. A esto le siguió otra vacunación con vacunas derivadas de la cepa V2 durante otros 28 días. El segundo grupo (vacunación única) fue vacunado con una sola vacuna derivada de la cepa V1 durante 28 días. A continuación, cada grupo y un grupo sin tratamiento previo sin ninguna vacunación previa se infectan con cantidades iguales de título de virus de la cepa de desafío. mi (cepa epidémica), que reacciona de forma cruzada con cada cepa de la vacuna. La carga viral máxima en cada grupo se obtiene para diferentes tasas de reactividad cruzada entre las cepas de la vacuna (reactividad cruzada vacuna-vacuna) y entre las cepas vacunales y la cepa epidémica (reactividad cruzada vacuna-cepa epidémica). Aunque se consideran tasas de 10% y 20% de reactividad cruzada vacuna-vacuna, la reactividad cruzada vacuna-cepa epidémica varió entre 10% y 90%. Por otro lado, para determinar los efectos de infecciones previas sobre la respuesta inmune en una epidemia, se realizaron simulaciones de infecciones secuenciales en otros dos grupos diferentes con cepas de virus en un modelo matemático.

      En el primer grupo (infección repetida), la infección secuencial se simuló con la cepa V1 durante 28 días seguido de infección por cepa V2 durante otros 28 días. En el segundo grupo (infección única), el modelo simuló la infección con V1 solo durante 28 días. Se permitió la simulación en este segundo grupo durante otros 28 días antes de que se aplicaran las infecciones de provocación. Luego, cada grupo es desafiado con mi (cepa epidémica) durante 28 días. Aquí, mientras que se utilizaron tasas de reactividad cruzada del 10% y 20% entre cepas infectantes antes de las infecciones epidémicas (reactividad cruzada de cepas anteriores), la reactividad cruzada entre cepas infecciosas epidémicas y previas (reactividad cruzada de cepas epidémicas previas) se varió del 10% al 90%. En cada experimento de este estudio, la respuesta inmune en términos de tregs efectivos activados, células B efectivas y Abs, así como las cargas virales máximas se derivan durante la infección de desafío. La carga máxima de virus en cada experimento se calculó como la cantidad máxima de la infección de provocación menos la dosis de provocación [27].

      3.2. Cargas virales

      Para una reactividad cruzada vacuna-vacuna del 10%, las cargas virales en vacunación repetida se redujeron para la reactividad cruzada vacuna-cepa epidémica hasta en un 70%, al igual que la vacunación única (figura 3). Sin embargo, los resultados revelaron diferencias significativas en las cargas virales entre las vacunas únicas y repetidas para una menor reactividad cruzada entre la vacuna y la cepa epidémica. En cada grupo vacunado, las cargas virales disminuyeron a medida que aumentaba la reactividad cruzada entre la vacuna y las cepas epidémicas. Esto era de esperar, ya que el aumento de la reactividad cruzada entre la cepa epidémica y la vacuna aumenta los linfocitos activados para eliminar el virus [27]. Sin embargo, en la vacunación repetida, se logran suficientes linfocitos para aniquilar completamente el virus cuando la reactividad cruzada vacuna-cepa epidémica es del 50%, mientras que esto solo es posible al 70% en vacunación única (figura 3).a). En el experimento con reactividad cruzada vacuna-vacuna del 20%, se encontraron cargas virales más altas durante el período de aumento de la reactividad cruzada vacuna-epidemia en la medida en que disminuyó en vacunaciones repetidas (figura 3B). Esto era de esperar para diferentes reactividad cruzada vacuna-vacuna. Las cargas virales aumentaron en la vacunación repetida como resultado de la activación de linfocitos de menor eficacia para reaccionar a la epidemia, lo que permitió que el virus se replicara. Las cargas virales más altas en vacunaciones repetidas indican que son más susceptibles a las infecciones epidémicas de influenza en comparación con la vacunación única. Estas observaciones no fueron diferentes en las infecciones secuenciales repetidas, ya que tenían las cargas virales más altas en comparación con la infección única, aunque se caracterizaron por cargas virales más bajas en comparación con la vacunación repetida (figura 3C). Sin embargo, aunque no se encontró carga viral en cada grupo de infección más allá de la reactividad cruzada de cepas epidémicas previas del 35%, se encontró que la infección única tenía valores mucho más bajos sin carga viral del 20% en todos los experimentos (figura 3C). Cuando las infecciones previas tuvieron una reacción cruzada al 10%, no se observó una carga viral con una reactividad cruzada de la cepa epidémica previa del 30% o más. No obstante, la ausencia de cargas virales solo se pudo encontrar después de una reactividad cruzada de cepas epidémicas previas del 35% en el caso de infecciones previas con reacciones cruzadas del 20% (figura 3).C). Para el experimento en el que las infecciones previas reaccionan de forma cruzada al 20%, las cargas virales en la infección epidémica temprana requieren una mayor cantidad de linfocitos activados que se logra cuando la reactividad cruzada de la cepa epidémica previa aumenta más allá del 30%.

      Figura 3. Dinámica de las cargas virales en vacunaciones e infecciones repetidas. (a) Cargas virales (EID50 ml -1) cuando las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 10%. (B) Cargas virales (EID50 ml −1) para una reactividad cruzada vacuna-vacuna del 20%. (C) Cargas virales (EID50 ml -1) en infecciones repetidas. (D) Ratios de cargas virales en infecciones repetidas. Las cargas virales correspondientes a otras tasas de reactividad cruzada vacuna-vacuna se presentan en material complementario electrónico, figura S1.

      Para explorar más a fondo las cargas virales, el estudio investiga sus proporciones dentro del rango de reactividad cruzada donde se encontraron cargas virales significativas en la infección repetida. Las proporciones representan la fracción de cargas virales de una sola infección contenida en una infección repetida. En general, las proporciones disminuyeron a menos del 10% a medida que la reactividad cruzada de la cepa epidémica anterior aumentó al 16% (figura 3D). Se anticipó esta disminución constante ya que las cargas virales en infecciones únicas y repetidas disminuyeron juntas (figura 3C). El aumento de la reactividad cruzada de las cepas epidémicas previas mejora la activación de linfocitos eficaces para reaccionar a la cepa epidémica. Esto reduce las cargas virales en cada infección. Sin embargo, como la reactividad cruzada de la epidemia previa excede el 16%, la infección única tiene cargas virales relativamente pequeñas y constantes en comparación con las disminuciones observadas en la infección repetida. Esto aumenta las proporciones por encima del 20% hasta que la reactividad cruzada de la cepa epidémica previa sea del 22% (figura 3D). Las cargas virales más altas en infecciones repetidas en el experimento que involucró cepas anteriores que reaccionan de forma cruzada al 20% explicaron proporciones más altas a medida que la tasa de reacción cruzada entre la cepa epidémica y las infecciones previas aumenta al 22%. Estos resultados sugieren que las cargas virales en una sola infección solo superan la mitad de las cargas virales en infecciones repetidas, mientras que la reactividad cruzada de la cepa epidémica previa no supera el 6%. Sin embargo, se reduce en gran medida cuando la tasa de reacción cruzada entre la cepa epidémica y las infecciones previas supera el 6%. Por lo tanto, el grupo de infecciones repetidas se vuelve más susceptible a las infecciones epidémicas porque tienen cargas virales más altas en comparación con las infecciones individuales.

      3.3. Dinámica de la inmunidad bajo vacunaciones repetidas e infecciones durante epidemias.

      Durante las vacunaciones, hay menores cantidades de linfocitos activados en comparación con infecciones previas [31]. Estas cantidades reducidas se incorporan en los linfocitos eficaces activados para reaccionar a las cepas epidémicas que reaccionan de forma cruzada con las cepas de la vacuna. Por tanto, la cantidad de linfocitos eficaces derivados después de la vacunación en una epidemia es menor en comparación con los linfocitos eficaces derivados de infecciones secuenciales. Como resultado, las observaciones con respecto a las tregs efectivas, las células B efectivas y los Abs efectivos producidos para reaccionar a la cepa epidémica estuvieron en cantidades menores en los experimentos de vacunación en comparación con las infecciones secuenciales. Éstos explican las cargas virales más altas identificadas en la vacunación en comparación con los experimentos de infección anteriores. En consecuencia, se encontraron tregs de baja eficacia en los experimentos de vacunación en comparación con las infecciones secuenciales (figura 4).

      Figura 4. Células reguladoras T efectivas activadas por infección epidémica. (a) Número de tregs eficaces cuando las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 10% en vacunaciones repetidas. (B) Número de tregs efectivos cuando las cepas de la vacuna tienen una reacción cruzada al 20% en la vacunación repetida. (C) Número de tregs efectivos en infecciones secuenciales repetidas.

      Lo más importante es que el número de tregs efectivos en las vacunaciones repetidas fue menor en comparación con la vacunación única (figura 4). Las cepas de la vacuna que reaccionan de forma cruzada al 20% culminan en la disminución de la dosis de antígeno cargada por las células dendríticas para activar los linfocitos específicos de las cepas de la vacuna en la vacunación repetida. Por lo tanto, las tregs efectivas activadas durante la epidemia son menores en comparación con los experimentos en los que las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 10%. Además, las tregs efectivas aumentaron a medida que aumentaron las cepas epidémicas de la vacuna en cada experimento de vacunación (figura 4). Estos resultados se obtuvieron debido a que al aumentar la cepa epidémica de la vacuna se incrementan las tregs reactivas que mejoran las tregs efectivas derivadas durante la infección epidémica. Por el contrario, los tregs efectivos activados en infecciones repetidas son extremadamente altos en comparación con una sola infección durante la epidemia (figura 4C). El mayor número de tregs eficaces activados en las infecciones repetidas se acumulan a partir de la reactivación de los tregs derivados de las dos infecciones anteriores que reaccionan de forma cruzada con la cepa epidémica actual. No obstante, el aumento en el número de tregs en todos los experimentos a medida que aumentaba la reactividad cruzada de cepas epidémicas previas se debió al aumento de tregs reactivados para tasas de reacción cruzada más altas. Una mayor reactividad cruzada de la vacuna o de una epidemia previa aumenta las treg reactivas derivadas de la reacción a la epidemia. Como resultado, las tregs efectivas aumentan durante la epidemia a medida que se activan más tregs con respecto a la tensión epidémica. A diferencia de la vacunación repetida, las infecciones repetidas en las que las cepas anteriores (V2 y V1) la reacción cruzada al 20% tuvo tregs más altos en comparación con una infección previa única (figura 4). Esto era de esperar ya que las cepas epidémicas reactivan subconjuntos más grandes de las tregs acumuladas en aquellas con 20% de reactividad cruzada en comparación con 10% de reactividad cruzada.Las Treg son importantes moderadores de la presentación de antígenos por las células dendríticas para la activación de las células B en infecciones repetidas [23].

      Como la reactividad cruzada vacuna-vacuna del 20% culmina en la disminución de la fracción de sitios en las células dendríticas que cargan antígenos, las células B activas activadas y los anticuerpos (Abs) consecuentes producidos durante la infección epidémica son menores en comparación con la vacuna-vacuna al 10% reactividad cruzada (figuras 5 y 6). Además, a medida que se elimina la cepa epidémica, la cantidad de antígenos disponibles para la carga de las células dendríticas también disminuye, lo que conduce a una disminución de las células B activas activadas después del día 7 en cada experimento (figura 5). Sin embargo, la presencia de virus que se replicaban en los primeros días de la infección estimuló un número creciente de células B eficaces a medida que las células dendríticas cargaban más antígenos. En la infección única, el número de células B efectivas aumenta a partir del día 2 y alcanza su punto máximo en el día 8 según los antígenos cargados por las células dendríticas (figura 5).C). Sin embargo, dado que las células B producen Abs eficaces para eliminar el virus, se esperaba que disminuyera después de la cantidad máxima de células B, ya que la eliminación del virus reduce los antígenos cargados para la activación de las células B [14]. El pico de células B que se produce en el día 8 concuerda con los informes de que los antígenos virales apenas se detectan más allá de este día [32]. El modelo produjo estos resultados a medida que el número efectivo de células B disminuyó gradualmente después del día 8 hasta el final del período de infección. Aunque las infecciones repetidas siguieron una tendencia similar, las tregs excesivas activadas durante la infección epidémica disminuyeron los antígenos cargados por las células dendríticas para activar las células B. Esto explica el menor número de TTR efectivos observados en la infección repetida en comparación con la infección única durante el período epidémico de infecciones (figura 5C). Durante los primeros días de la infección por cepas epidémicas, las células dendríticas cargaron una dosis más baja de antígeno para activar linfocitos específicos, lo que condujo a un menor número de células B tanto en los experimentos de vacunación como en los de infección secuencial en ese momento (figura 5).

      Figura 5. Células B efectivas activadas por infección epidémica. (a) Células B efectivas activadas en vacunaciones repetidas cuando las cepas vacunales anteriores reaccionan de forma cruzada al 10%. (B) Células B efectivas activadas en vacunaciones repetidas cuando las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 20%. (C) Células B efectivas activadas en infecciones secuenciales. V1 +V2 +mi es una infección repetida y V1 + PBS +mi es una sola infección.

      Figura 6. Anticuerpos producidos en respuesta a una infección epidémica. (a) Anticuerpos efectivos (pg ml -1) producidos en vacunaciones repetidas cuando las cepas vacunales previas reaccionan de forma cruzada al 10%. (B) Anticuerpos efectivos (pg ml -1) producidos en vacunaciones repetidas cuando las cepas vacunales previas reaccionan de forma cruzada al 20%. (C) Anticuerpos efectivos (pg ml -1) producidos durante la epidemia después de infecciones secuenciales. V1 +V2 +mi es una infección repetida y V1 + PBS +mi es una sola infección.

      Con respecto a la producción de Abs, se esperaba que los Abs efectivos producidos por las células B aumentaran en el momento en que las células B aumentan a medida que avanza la epidemia [33]. Además, se esperaba que disminuyeran ya que las células B también disminuyeron después de los días pico de células B. De acuerdo con estas expectativas, los Abs efectivos aumentaron durante el período, mientras que las células B aumentaron en cada experimento (figura 6). Más importante aún, las vacunaciones repetidas en las que las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 10% tuvieron Abs efectivos comparativamente más altos dentro de los primeros 3 días de la infección por el virus, pero caen por debajo de las cantidades producidas en una sola vacunación después de este tiempo (figura 6).a). Esto, particularmente, los Abs más eficaces en los primeros días en infecciones repetidas resulta de una carga de dosis de antígeno suficiente por parte de las células dendríticas para una mayor producción de Abs en la vacunación repetida donde las vacunas reaccionan de forma cruzada al 10%. Sin embargo, los Abs en vacunaciones repetidas y únicas aumentan hasta un máximo desde el día 3 hasta el día 15, después de lo cual sus niveles disminuyen como resultado de la eliminación del virus (figura 6). Además, la vacunación única tuvo una mayor eficacia de Abs durante el período de infección epidémica en comparación con la vacunación repetida, lo que sugiere que proporcionaron una mejor reacción a las infecciones. El estudio reveló que la segunda vacunación disminuyó la fracción de sitios en la superficie de las células dendríticas que cargan antígenos. Esto disminuye la dosis de antígeno cargada por las células dendríticas para activar linfocitos eficaces durante la infección epidémica. En efecto, una dosis de antígeno relativamente más alta cargada por células dendríticas en una sola infección dio como resultado la activación de un mayor número de linfocitos eficaces en comparación con la vacunación repetida. Esto explica las células T y B efectivas activadas, así como los Abs producidos en vacunas individuales. Vale la pena señalar que en el experimento que involucró una reactividad cruzada vacuna-vacuna del 20%, aunque la vacunación repetida tuvo tregs efectivos más bajos, los Abs producidos no fueron suficientes para reaccionar a la cepa epidémica permitiendo cargas virales más altas en comparación con una sola infección (figura 3) . Lund et al. Informaron de una observación similar cuando la depleción de tregs en una infección por virus resultó en cargas virales más altas [34,35].

      De manera similar, los resultados de Abs efectivos producidos en infecciones repetidas son menores en comparación con una sola infección (figura 6C). En este caso, la presentación de antígenos por las células dendríticas se suprime en gran medida por el mayor número de tregs eficaces para la producción de Abs en infecciones repetidas en comparación con la infección única. La observación se destaca en el papel de las tregs para controlar dinámicamente la respuesta inmune primaria [36-38]. Como en el caso que sigue a la vacunación, hay una baja concentración de virus en los primeros días de la infección, lo que da como resultado una menor dosis de antígeno cargado por las células dendríticas. Esto da como resultado la activación de las células B bajas y, en consecuencia, la producción de Abs en los primeros días de la infección tanto en la infección repetida como en la única (figura 6).C). En general, se encontraron niveles más bajos de Abs efectivos en infecciones repetidas en comparación con una sola infección como resultado de cantidades relativamente más bajas de células B. Estos sugieren que los Abs producidos en respuesta a la epidemia dan como resultado una mejor protección en una infección única en comparación con la infección repetida. En esencia, la dinámica de la producción de Abs hace que la infección repetida sea más susceptible durante la epidemia en comparación con la infección única porque la reacción subóptima al virus conduce a cargas virales más altas.

      3.4. Cargas de virus y células T reguladoras de infecciones de reacción cruzada

      La sensibilidad de las cargas virales a las tasas de reacción cruzada se examinó mediante el estudio de los efectos de las infecciones secuenciales de varias cepas de reacción cruzada sobre las cargas virales utilizando el modelo matemático. Esto se simuló en una infección secuencial con V1 durante 28 días seguido de V2 durante otros 28 días. A continuación, se inyectó al huésped el virus de desafío, mi (cepa epidémica). Los experimentos se repiten para 100 pares de tasas de reactividad cruzada. Cada par de valores de reactividad cruzada representa las posibilidades de que los linfocitos derivados por V1 reconoceré mi (V1-mi reactividad cruzada) y las posibilidades de que los linfocitos derivados por V2 la infección reconocerá mi (V2-mi reactividad cruzada), respectivamente. A continuación, se derivan la carga máxima de virus para cada experimento y el número de tregs efectivos.

      Las cargas virales disminuyeron a medida que V1-mi reactividad cruzada y V2-mi aumento de la reactividad cruzada (figura 7a). Cambios en las cargas virales a medida que V1-mi Los aumentos de reactividad cruzada indican que las cargas virales son muy sensibles a la V1-mi reactividad cruzada. Aumentando el V1-mi la reactividad cruzada aumentó los Abs efectivos que reaccionaron al virus, lo que condujo a la disminución de las cargas virales. Por otro lado, mientras que el V2-mi la reactividad cruzada aumentó, la carga viral disminuyó significativamente para la reactividad cruzada superior al 30% (figura 7a). La disminución de las cargas virales fue el resultado del aumento de los Abs efectivos que reaccionan al virus a medida que V2-mi aumenta la reactividad cruzada.

      Figura 7. Sensibilidades de las cargas virales (a) y células T reguladoras (B) a la reactividad cruzada entre cepas de infección epidémica y previa. (a) Las cargas virales son sensibles a las tasas de infecciones de reacción cruzada. (B) Las células T reguladoras son sensibles a las tasas de reacción cruzada de infecciones. Los resultados implican diferentes tasas de reacción cruzada entre una primera cepa infecciosa (V1) y la cepa epidémica (desafío) mi (V1-mi reactividad cruzada) y las tasas de reactividad cruzada entre la segunda cepa infectante (V2) y la cepa epidémica mi (V2-mi reactividad cruzada).

      Al investigar las funciones de las tregs en relación con los antígenos y la regulación de la respuesta inmune, se esperaba que las tregs fueran sensibles a las tasas de reacción cruzada entre las cepas infectantes [39,40]. Esto se observó a medida que cambiaba el número de tregs efectivos con V2-mi aumento de la reactividad cruzada (figura 7B). El aumento de las tregs efectivas como V2-mi los aumentos de reactividad cruzada se logran como resultado de la reactivación V2 tregs específicos que complementan los tregs efectivos derivados durante la epidemia. Sin embargo, al variar el V1-mi reactividad cruzada, sólo pequeños incrementos en tregs en algunos casos de V2-mi Se observaron reactividad cruzada (figura 7B). los VLos tregs derivados de 1 se suman directamente a los tregs efectivos activados durante la infección epidémica. Por lo tanto más alto V2-mi La tasa de reactividad cruzada aumenta las tregs efectivas derivadas de la infección epidémica al reactivar más V2 tregs específicos. Sin embargo, VLos tregs derivados de 2 ocurren en cantidades relativamente mayores, por lo que V1-mi Se requerirá reactividad cruzada para observar los cambios que la acompañan durante la epidemia. Las consecuencias son que los cambios en las tregs que ocurrieron debido al aumento V1-mi reactividad cruzada requerida mayor V2-mi reactividad cruzada. Estos resultados confirman aún más la observación anterior de que la respuesta inmune es sensible a los cambios en V1-mi reactividad cruzada como lo hace para V2-mi reactividad cruzada.

      3.5. Implicaciones de los hallazgos sobre las vacunas contra la influenza

      Los hallazgos epidemiológicos posteriores a la vacunación contra la influenza relacionaron a las personas que habían sido vacunadas con riesgos variables de infección por influenza en una epidemia [4-7]. En este estudio, se sugiere que la vacunación repetida aumenta la susceptibilidad a la infección en el caso de inmunidad residual inducida por la vacunación.

      Con el fin de permitir una comparación directa del estudio con el trabajo de Skowronski y colegas [4], se realizó un experimento adicional en el que la primera y la segunda cepas de vacuna eran idénticas, es decir, la tasa de reacción cruzada entre la primera y la segunda cepas de vacuna es de 100 %. En este caso, las cargas virales también fueron mayores en las vacunaciones repetidas (figura 8). Esto respalda los resultados anteriores de las investigaciones que involucran cepas de vacunas que reaccionan de forma cruzada al 20%. Los resultados de apoyo adicionales sobre las cargas virales que se corresponden con otras tasas de reacción cruzada vacuna-vacuna se presentan en material complementario electrónico, figura S1. La presencia de cargas virales más altas durante la epidemia se corresponde con la baja efectividad de la vacuna en vacunaciones repetidas como en [4]. Particularmente, usando datos publicados de un estudio de efectividad de la vacuna contra la influenza en Canadá [4], se encontró que mientras que la efectividad de la vacuna (VE) no ajustada entre quienes recibieron la vacuna contra la influenza A (H3N2) tanto en 2013-2014 como en 2014-2015 es: 0,33, la VE entre los que recibieron solo la vacuna de la temporada 2013-2014 pero no la de la temporada 2014-2015 es −0,28. Estos resultados apoyan aún más los hallazgos de que la vacunación única está mejor protegida por la vacunación en comparación con la vacunación repetida durante la epidemia. En general, los hallazgos sobre las cargas virales sugieren que la inmunidad residual conferida por la vacunación repetida hace que los receptores de la vacuna sean más susceptibles a las infecciones durante las temporadas de influenza.

      Figura 8. La vacunación repetida tiene cargas virales más altas (EID50 ml -1) en comparación con la vacunación única. Las cepas de la vacuna tienen una reacción cruzada al 100%.

      4. Discusión

      A veces, en lugar de aumentar la inmunidad, la vacunación repetida hace que los receptores de la vacuna sean más susceptibles a las infecciones epidémicas en comparación con la vacunación única. Estos se han informado en el caso de la infestación de influenza estacional en los últimos años [4 - 7]. Estos también se han observado durante la infección por el virus del dengue [3] y la malaria, entre otros [41-43]. Los mecanismos que subyacen a la respuesta inmunitaria defectuosa después de las vacunaciones se comprenden menos [44]. Este trabajo investigó la dinámica de algunos componentes de la respuesta inmune que hacen que los receptores de vacunas repetidas sean más susceptibles a las infecciones epidémicas de influenza estacional.

      El estudio identifica cargas virales más altas en vacunaciones repetidas en comparación con la vacunación única como un factor que contribuye a la susceptibilidad de los receptores de la vacuna durante las epidemias de influenza. En la vacunación, los linfocitos activos activados que reaccionan a la cepa epidémica se reducen, lo que da como resultado cargas virales más altas en comparación con las infecciones secuenciales. La fracción de sitios en la superficie de las células dendríticas que cargan antígenos de las cepas epidémicas se reduce en las vacunaciones. Esta dosis de antígeno más baja que deben cargar las células dendríticas es para activar las células B y los Abs efectivos. Los Abs efectivos insuficientes permiten que el virus se replique, lo que lleva a cargas virales elevadas. Aunque las vacunaciones repetidas podrían mejorar la producción de células B y Abs, las tasas de reacción cruzada entre las cepas de la vacuna fueron muy cruciales durante las infecciones epidémicas. En particular, las cepas de vacuna que reaccionan de forma cruzada al 20% culminan en la disminución de los antígenos cargados por las células dendríticas para activar las células B eficaces y producir Abs en la epidemia. Por lo tanto, hay células B y Abs menos efectivas durante la epidemia en comparación con los experimentos en los que las cepas de la vacuna reaccionan de forma cruzada al 10% (figuras 5 y 6).

      El estudio investigó más a fondo la respuesta inmune a infecciones repetidas. Los individuos que han experimentado infecciones previas repetidas son altamente susceptibles a infecciones durante la epidemia en comparación con aquellos con una sola infección previa, que tienen cargas virales mucho más bajas. En infecciones repetidas, una cepa epidémica de reactividad cruzada reactiva las tregs derivadas de infecciones previas. Esto aumenta las tregs efectivas activadas en respuesta a la epidemia en infecciones repetidas. Además, el aumento de la reactividad cruzada de la cepa epidémica previa aumenta el número de tregs reactivados que acumula los tregs efectivos derivados durante la infección epidémica. Por lo tanto, el número efectivo de tregs durante la epidemia aumenta a medida que aumenta la reactividad cruzada entre las infecciones previas y la cepa epidémica (figura 4). Una segunda infección que reacciona de forma cruzada con la primera infección a una tasa del 20% activa un número excesivo de TTR en comparación con una segunda infección que reacciona de forma cruzada a una tasa del 10% (figura 4).

      En consecuencia, durante la infección epidémica, se producen en exceso números de tregs efectivos en las infecciones repetidas que involucran cepas infectantes previas que reaccionan de forma cruzada al 20% en comparación con una tasa de reacción cruzada del 10%. Los tregs más eficaces disminuyen la dosis de antígeno de la cepa epidémica cargada por células dendríticas para activar los linfocitos. Esto conduce a reducir el número activado de células B efectivas y la producción de Abs durante las infecciones epidémicas. A medida que avanza la epidemia, las células dendríticas cargan dosis más altas de antígeno en ambos grupos (infecciones únicas y repetidas), lo que da como resultado la activación de una mayor producción de células B y Abs hasta que se reducen las cargas virales a medida que los Abs reaccionan al virus (figuras 5 y 6). . Tanto las células B como los Abs producidos disminuyen, ya que la dosis de antígeno disminuye debido al aclaramiento del virus (en infecciones únicas y repetidas). Sin embargo, suficientes tregs eficaces en infecciones individuales permiten que las células dendríticas carguen la dosis más alta de antígeno para activar células B superiores para producir Abs en comparación con infecciones repetidas. Este papel de las tregs en la afectación de la presentación de antígenos en el proceso de la respuesta inmunitaria también está bien informado en [45-48].

      La presencia de Abs más altos en infecciones individuales proporciona una mejor reacción a la cepa epidémica, lo que resulta en una reducción de las cargas virales. Específicamente, el 20% de reactividad cruzada entre las infecciones anteriores y la cepa epidémica es suficiente para aumentar las células B efectivas para producir Abs capaces de eliminar completamente las cepas epidémicas en la infección única. Los Abs efectivos aumentan aumentando la reactividad cruzada entre las infecciones anteriores y la cepa epidémica al 30% o más para una eliminación completa del virus en infecciones repetidas. Además, cuando las infecciones previas reaccionan de forma cruzada con la cepa epidémica a una tasa inferior al 6%, los linfocitos eficaces activados en los primeros días de infecciones repetidas se encuentran en cantidades muy bajas. Esto permitió que las infecciones repetidas tuvieran más del doble de la carga viral en infecciones individuales a medida que el virus se replicaba (figura 3D). Sin embargo, esto disminuye a medida que aumenta la reactividad cruzada entre las infecciones anteriores y la cepa epidémica, ya que estos incrementos permiten que se produzcan más Abs para reaccionar al virus. La presencia de cargas virales más altas en la infección repetida para una reactividad cruzada de cepas epidémicas previas muy bajas las hace más susceptibles a la infección en comparación con la infección única. Sobre el efecto perjudicial de la supresión excesiva de la carga de la dosis de antígeno por las tregs, se ha sugerido que el aumento de la dosis de antígeno puede disminuir el efecto de las tregs para permitir la activación de suficientes linfocitos en respuesta a los antígenos [23]. A este respecto, las vacunas con adyuvantes destinados a estimular la carga de la dosis de antígeno por las células dendríticas se pueden usar para reducir los aumentos de infección a través de tregs residuales durante la epidemia.

      Los hallazgos de este estudio sugieren que la vacunación repetida podría mejorar la respuesta inmune siempre que las cepas de la vacuna reaccionen de manera cruzada a tasas que no excedan el 10%. No obstante, a medida que aumenta la dosis de antígeno de las células dendríticas a medida que avanza la epidemia con la replicación del virus, se producen más Abs (en una sola vacunación) para reaccionar al virus (en comparación con la vacunación repetida). La presencia de células B más efectivas y de Abs efectivos producidos a medida que la epidemia avanza más allá del día 3 brindan una mejor protección para las personas con vacunación única en comparación con aquellas que reciben vacunaciones repetidas. Estos resultados apoyan los estudios previos que encontraron que la vacunación repetida no era eficaz a largo plazo [9,49]. Al proporcionar información sobre estas condiciones en la vacunación, este estudio ha analizado el efecto de las cepas de reacción cruzada en los aspectos humorales humanos de la respuesta inmune.Sin embargo, esto contrasta con otro estudio sobre la eficacia de la vacunación repetida contra la influenza en el que se sugirió que la distancia antigénica entre cepas causaba una eficacia variable en la vacunación repetida utilizando un modelo informático [29]. Además, utilizando modelos teóricos, este estudio analizó las funciones de la supresión de tregs en la investigación de la respuesta inmune a vacunaciones e infecciones repetidas. Sin embargo, puede ser posible considerar otros modelos que acentúan la afinidad de los anticuerpos para dicho estudio, como se ha hecho en el pecado antigénico original [50].

      5. Conclusión

      En general, el estudio sugiere características probables de la vacuna o cepas de infección (virus) que hacen que la vacunación / infección repetida sea perjudicial. En particular, los resultados del estudio sugieren que los individuos con vacunación única son menos susceptibles a infecciones durante la epidemia en comparación con aquellos que reciben vacunas repetidas con inmunidad residual obtenida de la primera vacunación. Se ha demostrado que los Abs de mayor eficacia producidos para reaccionar a la infección epidémica hacen que la respuesta inmunitaria sea más eficaz en una única vacunación e infección previas. La integración de la literatura y las simulaciones con los modelos son indicativos de que la respuesta inmune puede verse comprometida en la vacunación repetida durante la epidemia de influenza en comparación con aquellos con menor vacunación. En vacunaciones repetidas, aunque la inmunidad puede mejorar en los primeros días de la epidemia con cepas de vacuna que reaccionan de forma cruzada al 10% o menos, aquellas con vacunación única siempre tendrán una mejor protección a largo plazo. Los resultados de este estudio exigen una mayor investigación y consideraciones en el diseño y la administración de vacunas. En particular, dado que la carga de la dosis de antígeno por las células dendríticas se reduce en la vacunación repetida, esto puede aumentarse usando vacunas con adyuvante para mejorar los linfocitos activos activados durante la epidemia. Esto podría haberse aplicado durante la temporada de influenza 2014-2015, donde la mayoría de las vacunas no fueron adyuvadas. Este estudio investigó la dinámica de la respuesta inmune a la infección por influenza y se pueden utilizar los métodos para estudiar otros patógenos variables.

      Accesibilidad de datos

      Los datos y las fuentes de datos utilizados en el documento se incluyen en esta presentación y otros resultados complementarios se cargan como parte del material complementario electrónico.

      Conflicto de intereses

      No hay intereses económicos o de otro tipo en competencia en relación con este trabajo.


      DISCUSIÓN

      Entorno ambiental y diseño experimental

      Los experimentos se llevaron a cabo con agua de la bahía recolectada durante períodos de entrada de agua dulce alta y baja. La descarga diaria promedio del río Trinity, el principal afluente de agua dulce del estuario (Armstrong y Ward, 1993), fue de 149,6 × 10 6 m 3 día -1 en marzo, mientras que fue de 14,1 × 10 6 y 7,6 × 10 6 m 3 día -1 en mayo y julio, respectivamente. En consecuencia, las concentraciones totales de DIN medidas en el estuario fueron altas en marzo y disminuyeron gradualmente hasta julio, lo que refleja la correlación negativa informada anteriormente entre el total de DIN y la salinidad (Santschi, 1995). Como resultado de las altas concentraciones ambientales de DIN, el nitrato agregado (10 μ M) solo mejoró las concentraciones iniciales de DIN en un factor de 1,2 en marzo en comparación con factores de 1,5 y 6,3 en mayo y julio, respectivamente. En la primavera de 2001, el fitoplancton recogido para los experimentos de incubación se recogió de un entorno de nutrientes generalmente repleto de nitrógeno con respecto al crecimiento del fitoplancton.

      Las estimaciones de la tasa de crecimiento del fitoplancton se basaron en el Chl a-absorción específica de carbono radiactivo. Las respuestas de la tasa de crecimiento del fitoplancton en la Bahía de Galveston se basaron en incubaciones de 24 horas y en la comparación entre los tratamientos de control y nutrientes realizados en tres niveles de irradiancia superficial. Se asumió que las estimaciones de la tasa de crecimiento del tratamiento de control se asemejan a las tasas de crecimiento del fitoplancton ambiental, lo que proporciona una línea de base para poner en perspectiva los efectos N + P sobre las tasas de crecimiento del fitoplancton. Sin embargo, las respuestas medidas de la tasa de crecimiento del fitoplancton a los regímenes de luz de superficie variable solo permitieron comparaciones relativas entre las condiciones probadas, ya que no se conocía el entorno de luz promedio anterior del fitoplancton utilizado en los experimentos de incubación.

      Legumbres de nutrientes y respuesta de la tasa de crecimiento

      Las comunidades de fitoplancton natural de la Bahía de Galveston mostraron un rápido Chl a-respuesta de la tasa de crecimiento específica a concentraciones mejoradas de nutrientes. En mayo y julio la tasa de crecimiento del fitoplancton en los tratamientos de adición de nutrientes fue el doble y el triple que la de los tratamientos control, alcanzando μ de 0.8 y 1.3 día -1, respectivamente. Del mismo modo, la tasa de crecimiento del nanofitoplancton también fue el doble y el triple que la de las incubaciones de control, alcanzando 1,1 y 1,2 día -1. La tasa de crecimiento del fitoplancton en marzo fue la misma en los tratamientos de control y adición de N + P y los resultados reflejan las concentraciones inicialmente altas de N y P del agua de incubación. La tasa de crecimiento del fitoplancton estimada para la comunidad de marzo fue comparable a la tasa de crecimiento observada de los tratamientos N + P en otros momentos, lo que indica que la respuesta de la tasa de crecimiento del fitoplancton inducida por N + P detectada en los bioensayos en mayo y julio fue la misma Magnitud medida para el fitoplancton durante condiciones de crecimiento repletas de nutrientes.

      Las respuestas de la tasa de crecimiento del nanofitoplancton fueron significativamente más altas que la tasa de crecimiento total de la comunidad de fitoplancton en mayo, pero no fueron significativamente diferentes en otros momentos. Las respuestas de la tasa de crecimiento medidas posiblemente estuvieron dominadas por el nanofitoplancton porque esta clase de tamaño aporta la mayor proporción a la biomasa total de fitoplancton. La diferencia significativa en la respuesta de la tasa de crecimiento de las dos fracciones en mayo coincidió con la contribución más baja de nanofitoplancton a la biomasa total (69% versus 84 y 88%), posiblemente aumentando la influencia del microfitoplancton en la tasa de crecimiento medida. La tasa de crecimiento significativamente menor de la muestra no fraccionada implica que la tasa de crecimiento del microfitoplancton fue lo suficientemente baja como para afectar significativamente la estimación promedio para la comunidad de fitoplancton en su conjunto. Las respuestas de la tasa de crecimiento del microfitoplancton no se estimaron específicamente porque los valores se habrían calculado en base a la diferencia en las mediciones para el total y el nanofitoplancton. Los errores inherentes al cálculo habrían sido demasiado altos para una determinación significativa.

      Las tasas de crecimiento del fitoplancton medidas en nuestras incubaciones fueron consistentes con las estimaciones anteriores de la tasa de crecimiento utilizando el método Chl a-enfoque de tasa de crecimiento específico (Redalje y Laws, 1981 Goericke y Welschmeyer, 1993). Además, las tasas de crecimiento de los conjuntos de comunidades de fitoplancton de la bahía de Galveston y el estuario del río Neuse expuestos a manipulaciones de bioensayos fueron similares en primavera, pero la tasa de crecimiento estimada en verano fue alta en la bahía de Galveston en comparación con el valor estimado de verano de 0,28 días -1 para el Estuario del río Neuse (Pinckney et al., 1999). Posiblemente, las diferencias en las respuestas de la tasa de crecimiento del fitoplancton en los dos estuarios en verano estén relacionadas con las diferencias en la composición de la comunidad de fitoplancton en los dos estuarios. Las diatomeas dominaron el conjunto de la comunidad al finalizar el experimento en la bahía de Galveston, mientras que las diatomeas fueron un componente menor del conjunto de la comunidad en el estuario del río Neuse en julio (Pinckney et al., 2001). Muchas diatomeas, en particular las especies más pequeñas, se han caracterizado como especies "oportunistas" capaces de una tasa de crecimiento rápida en comparación con otros grupos de algas (Kilham y Kilham, 1980 Banse, 1982 MacIntyre et al., 2002). La abundante población de diatomeas en la Bahía de Galveston posiblemente representó una parte significativa de la respuesta de la tasa de crecimiento del fitoplancton de la comunidad de fitoplancton.

      Respuesta a la luz y a la tasa de crecimiento

      El fitoplancton responde a los cambios en los regímenes de luz aumentando / disminuyendo el Chl a contenido por celda de acuerdo con el historial de luz anterior de la celda, por lo que el fitoplancton se aclimata a la irradiancia de exposición promedio (Post et al., 1984 Falkowski y Raven, 1997). Esto crea un potencial de sobreestimación o subestimación de las tasas de crecimiento del fitoplancton en los tratamientos de irradiancia superficial variable. Potencialmente, una respuesta de luz inherente (crecimiento desequilibrado) está incrustada en las estimaciones de la tasa de crecimiento en las tres intensidades de luz probadas. Sin embargo, se ha estimado que la tasa de respuesta de fotoaclimatación es del orden de días (MacIntyre et al., 2000) y no debería haber afectado a los resultados experimentales presentados. No se detectaron diferencias inducidas por la luz en la tasa de crecimiento del fitoplancton en ninguno de los experimentos, por lo que no se detectó ningún efecto aparente del crecimiento desequilibrado en las estimaciones de la tasa de crecimiento del fitoplancton.

      La falta de diferencias aparentes en la tasa de crecimiento del fitoplancton entre incubaciones al 41, 30 y 12% de la intensidad de la luz de la superficie indica que, en el momento de los experimentos, el fitoplancton en la Bahía de Galveston estaba expuesto a regímenes de luz que abarcaban las condiciones experimentales. La penetración de la luz se midió al mismo tiempo que se recogió el agua para los experimentos. Según el coeficiente de extinción de la luz, la profundidad a la que penetró el 10% de la irradiancia de la superficie fue de 0,7 m en marzo en la estación 4, pero fue de 1,0 m en mayo y de 2,0 m en julio en la estación 5. Por tanto, se extrajo fitoplancton del pozo relativamente iluminó parte de la columna de agua pero, debido a la falta de estratificación del agua, las células presumiblemente se mezclaron por debajo del 10% de intensidad superficial, lo que explicaría por qué la tasa de crecimiento del fitoplancton no fue significativamente diferente entre los tratamientos de luz. Sin embargo, es posible que una irradiancia del 12% de la intensidad de la superficie fuera demasiado alta para inducir la reducción de la tasa de crecimiento del fitoplancton del fitoplancton estuarino.

      Crecimiento de fitoplancton y acumulación de biomasa

      Las estimaciones de la tasa de crecimiento del fitoplancton de 0,8 a 1,3 días -1 en los tratamientos N + P y de 0,4 a 0,6 días -1 en los tratamientos de control con nutrientes limitados predicen un aumento de la biomasa de 2,2 a 3,7 veces el de la biomasa inicial (Chl a) en experimentos repletos de nutrientes y un aumento de 1,5 a 1,8 veces la biomasa en condiciones de agotamiento de nutrientes. La comparación de la biomasa pronosticada (basada en las tasas de crecimiento) con la biomasa de fitoplancton medida al final del experimento reveló que la población en pie de fitoplancton observada en marzo fue 52-71% y 52-68% de la estimación de biomasa pronosticada en el control y Tratamientos N + P, respectivamente. La biomasa de fitoplancton al final del experimento en mayo estaba más cerca de la estimación de la tasa de crecimiento de la biomasa, o 69–96% de los tratamientos de control en comparación con 56–140% en los tratamientos N + P. En julio, la diferencia entre la biomasa esperada y la medida aumentó nuevamente y solo se detectó un 25-45% (control) y un 31-67% (tratamientos N + P) de la biomasa esperada al final del experimento. La falta de acumulación de biomasa, cuando se compara con la tasa de crecimiento estimada, sugiere que el crecimiento del fitoplancton y el pastoreo estuvieron ligeramente desacoplados en julio y marzo, si se supone que el pastoreo de zooplancton fue el principal factor que redujo la biomasa del fitoplancton en las incubaciones. Se observaron tasas de crecimiento similares de fitoplancton y tasas de pastoreo por zooplancton para la comunidad planctónica de la Bahía de Galveston en bioensayos de dilución realizados en abril y diciembre de 2000 (Lumsden, 2002). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que el pastoreo de zooplancton redujo la acumulación de biomasa en el experimento de tasa de crecimiento realizado en julio y en menor medida en marzo.

      Crecimiento del fitoplancton y composición de la comunidad

      La composición de la comunidad de fitoplancton fue significativamente diferente entre los tratamientos de control y N + P, lo que indica que los entornos repletos de nutrientes (incubaciones de N + P) y agotados en nutrientes (incubaciones de control) facilitaron el crecimiento de diferentes grupos de fitoplancton. En general, la abundancia relativa (Chl a) de diatomeas aumentó en incubaciones de N + P mientras que el de cianobacterias, criptofitas, clorofitas y otras permanecieron constantes o disminuyeron. En condiciones de abundancia de nutrientes, las diatomeas no mostraron cambios significativos en su contribución relativa a la composición de la comunidad de fitoplancton. La respuesta de crecimiento dominada por diatomeas fue constante en las poblaciones de fitoplancton en pie variables (5-21 μg Chl a L -1) y estructuras comunitarias distintivamente diferentes, caracterizadas por diatomeas en primavera pero cianobacterias en verano. La sucesión de la comunidad de fitoplancton, de diatomeas a cianobacterias, y la facilitación de N + P del crecimiento de diatomeas, son consistentes con la afinidad relativa de las diatomeas y cianobacterias por la absorción y el crecimiento de nitratos. Las cianobacterias generalmente se ven favorecidas en un ambiente de baja disponibilidad de nitrógeno, pero las diatomeas generalmente dominan en condiciones repletas de nutrientes (Tilman et al., 1986). Además, la falta de acumulación de biomasa en julio y el cambio en la composición de la comunidad de dominancia de cianobacterias a dominancia de diatomeas en las adiciones de N + P sugiere que la comunidad de zooplancton pudo utilizar las diatomeas recién cultivadas rápidamente. Por lo tanto, la adición de nutrientes indujo el crecimiento de r-especies seleccionadas (diatomeas en este caso) que son susceptibles al pastoreo de zooplancton (Kilham y Kilham, 1980 Sommer et al., 1986). Las cianobacterias, por otro lado, son características de alta afinidad por nutrientes y baja presión de pastoreo (K-especies seleccionadas). La dominancia de las cianobacterias en la muestra inicial seguida de un cambio a la dominancia de las diatomeas demuestra que la disponibilidad de nutrientes y la presión de pastoreo pueden estructurar la composición de la biomasa del fitoplancton en la Bahía de Galveston. La presión de pastoreo aparentemente alta en julio sugiere que la comunidad de zooplancton pudo reducir la acumulación de biomasa de las algas comestibles, dejando a las cianobacterias como el grupo dominante.

      Dinámica del fitoplancton en la bahía de Galveston

      La comunidad de fitoplancton en la Bahía de Galveston tiene el potencial de responder instantáneamente a los pulsos de nutrientes, lo que facilita la acumulación de biomasa de diatomeas en primavera y verano. La composición de la comunidad de fitoplancton espacio-temporal en el estuario a menudo estuvo dominada por diatomeas, pero en verano se observó un cambio hacia el dominio de las cianobacterias, particularmente en Trinity Bay (Örnólfsdóttir, 2002). Comúnmente, el pequeño fitoplancton de rápido crecimiento (a menudo diatomeas) es reemplazado por formas de células pequeñas no comestibles, filamentosas o de crecimiento lento durante condiciones de agotamiento de nutrientes o en ambientes espacialmente heterogéneos (Sommer, 1989). La reversión a las condiciones primaverales y el aumento de la abundancia de diatomeas en los tratamientos de N + P en verano implica que breves pulsos de nutrientes pueden mantener la longevidad de la presencia de diatomeas en el estuario. Además, la mezcla inducida por el viento puede haber facilitado la comunidad de fitoplancton relativamente estable y diversa al distribuir aleatoriamente las especies de fitoplancton en la columna de agua (Margalef, 1978), al aumentar el flujo de nutrientes fuera del sedimento y al mantener el fitoplancton en el fitoplancton. zona. El dominio del nanofitoplancton en el estuario, por lo tanto, posiblemente se mantenga mediante la resuspensión frecuente de sedimentos inducida por el viento y los pulsos de nutrientes asociados que favorecen a las especies de fitoplancton pequeñas y de rápido crecimiento. Las diatomeas, el grupo dominante de biomasa del nanofitoplancton, no son móviles y la mayoría de las especies tienden a hundirse fuera de la columna de agua (Smetacek, 1999). Es posible que la abundancia de diatomeas en la bahía de Galveston se mantenga a través de la frecuente mezcla de viento de la columna de agua. La amplia superficie del estuario, junto con una columna de agua poco profunda, facilitan una mezcla rápida y completa. Se ha observado dominancia de nanofitoplancton en el estuario cercano, la bahía de Corpus Christi (Pennock et al., 1999), por lo que las comunidades de fitoplancton en otros estuarios del Golfo de México pueden estructurarse mediante mecanismos similares.

      La disminución de la biomasa durante el verano coincidió con las mayores diferencias observadas entre las acumulaciones de biomasa estimadas (basadas en las tasas de crecimiento) y observadas, por lo que la población en pie de fitoplancton en el estuario fue potencialmente mediada por el pastoreo de zooplancton durante los meses de verano. El estrecho acoplamiento de las tasas de crecimiento y pastoreo y la estacionalidad en la afluencia de agua dulce rica en nutrientes proporciona un mecanismo que podría explicar los eventos de floración poco frecuentes observados en el estuario (Buskey y Smith, 1992). La naturaleza acoplada de la producción primaria y los niveles tróficos más altos se ha observado en otros estuarios regionales (Golfo de México), enfatizando el papel del flujo de agua dulce en la productividad del estuario (Chanton y Lewis, 2002). La mezcla del viento y las entradas de nutrientes pulsadas del sedimento en la Bahía de Galveston pueden ser una característica de estructuración crítica, pero se necesita más investigación para definir las interacciones y tasas.


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