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Células plasmáticas y células de memoria.

Células plasmáticas y células de memoria.


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¿Qué decide si una célula B activada se convertirá en célula plasmática o célula B de memoria? ¿Es necesario que de una división mitótica una se convierta en célula B de memoria y la otra en célula plasmática?


Un resumen de lo que sabemos hasta ahora incluye que para que las células B se conviertan en células plasmáticas necesitan BLIMP-1. Para las células de memoria, se requiere que CD40 se conecte con CD40L en las células B. CD40 se expresa en las células Th y, por tanto, también son necesarias para el desarrollo de las células de memoria. Sin embargo, el problema es que es muy confuso después de eso. Realmente no se sabe, pero si está interesado en estas cosas, considere leer esta revisión que habla sobre la diferenciación de células de memoria y esta que trata sobre la diferenciación de células plasmáticas.

La imagen a continuación ayuda (tomada de esta revisión)

PC = célula de plasma, MBC = célula de memoria B


Selección clonal, células plasmáticas y de memoria

Descargue el video de iTunes U o del Archivo de Internet.

Entonces, vamos a terminar ahora hablando más sobre este increíble sistema inmunológico que tenemos, el sistema inmunológico adaptativo.

Como dije el viernes, este es realmente un sistema de reconocimiento asombroso que juega un papel clave para que podamos sobrevivir en este mundo que está lleno de bacterias, levaduras, hongos, virus, parásitos. Hay cosas que todo el tiempo intentan acabar con nosotros, y la razón por la que no sucumbimos es porque tenemos este increíble sistema inmunológico. Y hay varias características al respecto que resumí el otro día.

Uno es su diversidad. Tiene esta increíble capacidad para reconocer entidades, incluidas las cosas que se sintetizan en un laboratorio que nunca antes se había visto en la Tierra.

Es asombroso en términos de ese lado. Junto con esto está esta increíble especificidad. Como indiqué el otro día, por ejemplo, si estuviera viendo un anillo de benceno con un metilo, podría reconocerlo, pero podría notar la diferencia de tener el metilo aquí. Tiene ese nivel de sofisticación. A pesar de eso, a pesar de que puede reconocer todo lo demás, es capaz de evitar el autorreconocimiento, lo cual es un truco si lo piensas bien, que tienes un sistema que es capaz de ver esencialmente cualquier cosa, incluyendo cosas que nunca existieron antes. ¿Y cómo evita ver todas nuestras moléculas y todas las muchas, muchas cosas que nos componen? Por lo tanto, tiene que ser capaz de diferenciarse entre sí y no.

Y luego, también hablé sobre estos aspectos de la memoria del sistema inmunológico, que si te expones a un virus o bacteria o algo, pero la primera respuesta inmunológica es relativamente débil.

Pero luego, si te expones posteriormente, obtienes una respuesta muy poderosa. Y ese es el principio de una vacuna. Si cree que alguien va a estar expuesto a la varicela pero no la ha tenido, si de alguna manera pudiera obtener la respuesta inicial sin enfermarlo mediante el uso de un virus muerto o algo así, la polio es uno de los ejemplos que escucha en el papel justo en este momento. Entonces, si alguien se encuentra con ese virus o esa bacteria, porque esa es la segunda respuesta, es muy rápida y muy poderosa, y de eso se tratan las vacunas. Entonces, el problema, supongo, hoy es ¿cómo sucede eso? Y este es uno de estos conocimientos asombrosos sobre la biología que proviene de la aplicación de todas estas herramientas, ADN recombinante y secuenciación, y todo el tipo de cosas sofisticadas de las que hemos estado hablando en las últimas conferencias.

Entonces, la primera parte que necesito hacerle saber es que hay dos partes en esta respuesta inmune, o dos tipos de respuestas.

A uno se le llama respuesta humoral y al otro, respuesta celular. Y esto tiene lugar en el plasma de tu sangre. Entonces, en la parte líquida de la sangre, si se hacen girar los glóbulos rojos y los glóbulos blancos, lo que queda es el plasma.

Y lo que hace esta respuesta humoral es que puede apuntar a bacterias, virus y proteínas.

Y el reconocimiento se realiza mediante un tipo especial de proteína llamada anticuerpos. Y les contaré sobre eso en un momento porque son una clase de proteína muy importante en esta Tierra. Y la respuesta inmune celular la lleva a cabo un tipo especial de glóbulo blanco.

Para esta conferencia, creo que los abreviaré como WBC si lo necesito. Lo que este objetivo no es el patógeno real en sí. Pero se dirige a las células que están infectadas con un virus o una bacteria, etc. y eso podría parecer un truco incluso un poco más. Probablemente sea bastante difícil descubrir cómo tomar algo que es una entidad como un virus que está flotando alrededor de su sangre y descubrir cómo encontrar algo que se una a él.

¿Qué haces si la cosa ha entrado en una de tus propias células y se esconde en su replicación de la misma manera que, digamos, lo hace un fago o algo así? ¿Cómo ves una de tus propias células que ha sido infectada por ¿algo como eso? Y hay un tipo especial de células llamadas células T citotóxicas que son muy importantes. A menudo se abrevia así.

Permítanme primero decir unas palabras sobre los anticuerpos. Estas son proteínas que constan de cuatro cadenas polipeptídicas. Dos de las cadenas son más grandes. Por eso se llaman cadenas pesadas. Hay dos de esos. Y hay dos cadenas que son más pequeñas, por lo que generalmente se llaman cadenas ligeras. Entonces, hay cuatro en total.

E, ignorando la estructura secundaria y esas cosas por el momento, permítanme darles una idea de cómo se presentan.

Estas son las dos cadenas pesadas.

Y estos están unidos por puentes disulfuro.

¿Recuerdas los puentes de disulfuro? Si tuviera dos cistinas, pueden formar un enlace covalente entre ellas en condiciones oxidantes.

Entonces, esas pesadas cadenas están unidas. En realidad, están físicamente unidos covalentemente. De hecho, aquí están las cadenas ligeras. Entonces, esta es la luz. Y esta parte de aquí es muy variable entre diferentes anticuerpos.

Y la parte de aquí abajo es constante entre anticuerpos.

Y es esta enorme cantidad de variabilidad la que el cuerpo produce muchos, muchos, muchos tipos de anticuerpos, y luego descubre cuáles funcionarán para encontrar la entidad en particular que está tratando de reconocer.

Y volveré y les diré en un momento cómo se hace eso.

Hay un diagrama de lo que les mostré, pero, por supuesto, son proteínas. Tienen estructuras tridimensionales, por lo que si las miras con la estructura secundaria a la vista, puedes ver las diferentes, especialmente aquí, muchas hojas beta deberían estar saltando sobre ti.

Ahora, la parte donde se realiza el reconocimiento es en este extremo.

Entonces, está esencialmente aquí. Y aquí hay una pequeña película. Podías ver cómo se ve la cosa en un espacio tridimensional.

Verá la parte que está a la izquierda en este momento que es la cadena ligera y la cadena azul es la parte del complejo de la cadena pesada con la cadena ligera. Y aquí está el, se ha inclinado hacia arriba de esta manera, así que esta es la parte amarilla y azul que estabas mirando. Y el bolsillo de reconocimiento está justo al final de eso. Y en esta imagen, muestra cómo una proteína en particular se mostró en rojo.

Este es un anticuerpo que puede reconocer con mucha, mucha precisión esa proteína en particular. Realmente no se puede distinguir de la forma tridimensional que se muestra a la izquierda porque solo muestra la estructura secundaria. Pero, si pudiera ver el modelo de llenado de espacio completo, se sorprendería. Las superficies son absolutamente complementarias. Se remonta a uno de esos principios que he dicho una y otra y otra vez que gran parte de la biología funciona al tener superficies complementarias.

Y hay una pequeña película en la que puedes ver cómo esta cosa se está configurando allí en la parte superior. Entonces, estos anticuerpos son producidos por un tipo especial de lo que se llama células B.

Estas son células que juegan un papel en la parte humoral del sistema inmunológico. Y se llaman células plasmáticas. Y cada célula plasmática produce un anticuerpo en particular. Y eso es.

Entonces, tiene muchos tipos diferentes de células plasmáticas, pero cada una solo expresa un gen en particular que codifica un anticuerpo en particular.

Entonces, durante años, esto es algo con lo que la gente luchó solo conceptualmente. Podrían calcular que había tantos anticuerpos que si todo su genoma no fuera más que genes de anticuerpos, todavía no tendríamos suficiente ADN para explicar toda esta capacidad de reconocer cosas. Entonces, tenía que estar involucrado algún otro principio. Y hay todo tipo de especulaciones sobre lo que fue.

Te lo había mostrado, me las había arreglado para no poner lo de Bob Horvitz aquí, pero este entonces, que es nuestro cuarto premio Nobel, he estado trabajando en esto.

Susumu Tonegawa, que está en el centro de cáncer, está en el departamento de biología. También se dirige, ahora, a este Centro Picower de aprendizaje y memoria. Entonces, desde que hizo este trabajo del que les hablo sobre el sistema inmunológico, ha ido a hacer cosas maravillosas más sobre el gran problema de cómo aprendemos y tratando de obtener más conocimientos moleculares sobre ese proceso.

Pero lo que Susumu logró descubrir fue que esta variación y diversidad en el sistema inmunológico era, en sus raíces, una especie de proceso combinatorio. Entonces, si miras en el ADN de un cigoto, ese es el óvulo fertilizado. Recién estamos comenzando con una de nuestras células. Tienes una sola celda. Estamos buscando en el ADN para ver qué pasaría. Llegamos a la parte del ADN que participa en la producción de anticuerpos. Lo que encontró fue que si mirabas a lo largo del ADN, había secuencias que parecían parte de las cosas que encontrarías en los anticuerpos, pero había toda una serie de ellas. Entonces, llamó a este segmento particular V1, V2, V3, hasta VN. Había un conjunto completo de estos básicamente uno al lado del otro.

Hay alrededor de 300 de estos en humanos. Y luego, un poco más abajo en el ADN, encontró otro conjunto de secuencias que son todas variaciones entre sí. Y estos recibieron D1, D2, D3, D4, hasta DN.

Y hay muchos de estos. Y luego, un poco más abajo en el ADN, había otras tres secciones que se llamaron segmentos de unión. Fueron llamados J1, J2, J3. Y un poco más abajo había un bloque de ADN que codificaba la parte constante de esta cadena polipeptídica que entra en un anticuerpo.

Y lo que Susumu Tonegawa supo mostrar, y eso le llevó al Premio Nobel. Entonces, lo que sucede durante el desarrollo de estas células B es que hay reordenamientos. Y se tira mucho ADN.

Y la estrategia básica es tomar, si crees que esto es la columna A, tomas uno de la columna A, uno de la columna B, simplemente seleccionándolos al azar, uno de la columna C aquí, y desecha todo lo demás.

Entonces, podría tener, por ejemplo, en una celda B, podría tener V32, D15, J2 y luego la región constante.

Y lo que hay en el medio es un intrón que se cortará en el momento en que se exprese el gen. En otra célula B, es posible que tenga V11, D22, J3. Entonces, esta reordenación es aleatoria en el sentido de qué segmento V se elige, qué segmento D se elige y qué segmento J. No quiero decir que todo se junte de una manera completamente incontrolada. Y luego se elimina el resto del ADN.

Entonces, una consecuencia de esto es que cada célula B expresa solo un anticuerpo. Es cierto que son diploides, pero solo se expresa un cromosoma. Así es como evitan, puedes imaginar que podrían llegar a dos. Pero solo hacen uno.

En el proceso, como puede ver, esa parte es aleatoria. Además, los eventos de unión son lo que creo que podrías llamar descuidados.

Y esto conduce a una variación aún mayor de la que hubiera imaginado simplemente mirando el número de segmentos.

Entonces, lo que hace esta parte del proceso es explicar por qué el sistema puede tener la diversidad que tiene, porque está utilizando este proceso combinatorio. Si conoce el número, puede calcular cuántas combinaciones posibles hay.

Pero luego hay mucha más variación porque cuando se une, unos pequeños segmentos que se unen se hacen de manera descuidada para que la secuencia de ADN que aparece donde ocurren las articulaciones no se parezca a nada que haya en el ADN en absoluto. Era algo así como una polimerasa que no copiaba muy fielmente y cometía errores a medida que avanzaba. Entonces, lo que hace el sistema es no obtener una respuesta. Simplemente explica por qué hay tanta diversidad, y por qué puedo ir al laboratorio y sintetizar un compuesto que nunca antes había estado en esta tierra, inyectarle un conejo y el conejo probablemente producirá un anticuerpo capaz de reconocer que. Eso es porque ha hecho todo este conjunto de ellos. Y todos van a tener superficies algo diferentes. Y hacen tantas que una de esas superficies se ajustará a la molécula que estoy probando.

Puedes ver, eso es solo una parte del truco.

Entonces, ¿cómo se obtiene ahora una respuesta inmune? Porque tienes millones de estas cosas. Pero lo que ahora necesita es una gran cantidad de un anticuerpo en particular que reconocerá el patógeno al que está expuesto. Y el principio de eso es realmente lindo. Es un proceso llamado selección clonal.

Y la idea es que cada célula B muestre una muestra de su anticuerpo en su superficie. Entonces, podríamos pensarlo de esta manera, que después de que este proceso haya terminado, tenemos una célula B. Por supuesto, estos están muy desproporcionados. Las células serían enormes y estas serían moléculas.

Entonces, son pequeños. Pero aquí habría un anticuerpo que puede reconocer cuadrados, digamos, este tendría un anticuerpo que podría reconocer un triángulo. Este tendría un anticuerpo que podría reconocer un semicírculo y así sucesivamente, millones y millones de formas diferentes. Sin embargo, estas células no se dividen. Se han hecho y se quedan ahí.

Y luego, cuando los estimula con un antígeno, y usé esa palabra el otro día, un antígeno es cualquier cosa que provoque una respuesta inmune. Podría ser un trozo de una proteína extraña, un carbohidrato, casi cualquier cosa que sea una pequeña molécula que hayas creado en el laboratorio. Pero digamos que ahora expusimos a este individuo a un antígeno, que en este caso puede encajar en ese receptor. Y qué pasa, entonces, éste se estimula a dividir. Entonces, lo que tenemos ahora es esta célula B que tiene este antígeno pegado en su bolsillo de unión en la muestra de su anticuerpo. Y luego, las células se dividen y dan lugar a dos poblaciones. Dan lugar a las células plasmáticas, que tienen una vida muy corta, del orden de unos pocos días.

Y lo que hacen, para que se vean así, lo que hacen es secretar anticuerpos en el plasma.

Entonces, lo que terminas son muchos de estos anticuerpos que tienen exactamente la especificidad que tenía la muestra original en el exterior de esa célula B en particular. Esto lleva unos días. Así que cuando hablábamos del descubrimiento del ADN, te hablaba de la neumonía por Streptococcus y te infecta el Streptococcus.

Y habría un período de cinco o seis días en el que esta persona estaba muy enferma, y ​​luego sobrevivirían o no sobrevivieron. Si sobrevivían, habrían podido montar una respuesta inmune y producir estos anticuerpos antes de que las bacterias los mataran. Y la razón por la que se necesitan unos días es que cuando comienzas, podría haber solo una célula B que pueda con un anticuerpo, produzca un anticuerpo que sea capaz de reconocer la cápsula.

Quizás haya algunos. De todos modos, pero eran un número muy, muy pequeño, y probablemente había muchas bacterias.

Entonces, lo que tenía que suceder, entonces, era que la célula original o una pequeña cantidad de células que podían reconocer al Streptococcus tenían que ser amplificadas. Tuvieron que producir muchas células plasmáticas que tuvieran el potencial de producir el anticuerpo, y luego tuvieron que secretar el anticuerpo en el plasma. Y te diré en un minuto algunas de las estrategias que usa para ayudar a matar al patógeno.

Y la otra población, justo antes de continuar, son las llamadas células de memoria. No se fabrican tantos de estos, pero son muy duraderos. Entonces, lo que tienen es exactamente la misma capacidad para producir el mismo anticuerpo, pero no se están dividiendo activamente.

Simplemente se quedarán allí, flotarán en su torrente sanguíneo, y luego, si obtiene una segunda exposición al antígeno, obtendrá una respuesta muy rápida y fuerte porque la selección para encontrar las células que tenían anticuerpos que pueden reconocer el antígeno ya ha ha hecho.

Y ya hay algunos de ellos alrededor, y luego de hacer eso, entonces puedes hacer, una vez más, la unión del antígeno estimula a estos tipos a comenzar a dividirse.

Producen muchas células plasmáticas. Y volviendo al principio de la vacunación, su primera respuesta es bastante modesta.

Pero si obtiene una segunda respuesta, lo que está haciendo ahora es que las celdas de memoria ya están allí. Tienen la especificidad para reconocer el antígeno en cuestión. Y puedes hacer muchos de ellos. Entonces, si tuvo varicela cuando era pequeño, tiene células de memoria que saben cómo reconocer el virus de la varicela.

Y luego, cuando su hijo contrae varicela como el mío, no me enfermé porque tenía células de memoria que podían reconocer eso. Bien, entonces, ¿qué pasa si obtienes un anticuerpo? ¿Cómo ayuda esto al organismo, o en nuestro caso a alguien como tú o como yo, a evitar enfermarse?

Entonces hay un par de estrategias. Uno en el que podríamos pensar es enlazar y bloquear. Por ejemplo, eres un virus y estás cubierto de anticuerpos. Virus: es exactamente la misma lógica que el bacteriófago, excepto que en lugar de afectar una célula bacteriana, un virus estaría infectando una de nuestras células.

Y como el virus tiene receptores o algo así, tiene que reconocer algo en mi célula para poder adherirse y luego inyectar su ADN. Entonces, si tenemos un anticuerpo aquí, entonces no puede encontrar su camino hacia la célula huésped.

Y luego, hay un par de otras formas. Pueden apuntar a la destrucción. Y básicamente hay dos formas. Hay algo llamado sistema del complemento, que si es capaz de reconocer, digamos, la célula bacteriana y sus anticuerpos se adhieren al exterior, lo que hace el sistema del complemento es crear pequeños poros en la membrana del patógeno.

Y creo que una de las cosas que espero que recuerden es que uno de los secretos de la vida es que tenemos que mantener esa membrana ahí.

Tenemos que mantener todo nuestro interior y el resto del mundo exterior. Tenemos gradientes de iones de hidrógeno a través de la membrana.

Entonces, si quieres matar una célula y, digamos, insertas una proteína que tiene un pequeño agujero y esa cosa se asienta y se pega en la membrana, esa célula está muerta. No puede mantener un gradiente de iones y pueden filtrarse cosas por el orificio.

Entonces esa es una de las formas de matarlo. Las otras formas son los macrófagos.

Estos son un tipo de glóbulos blancos que también son muy buenos para reconocer bacterias que tienen anticuerpos adheridos al exterior.Y de hecho, ese era el principio de eso. Tenemos el Streptococcus y tenemos la cápsula.

Y tal vez recuerden esa pequeña película que mostré de un glóbulo blanco que estaba tratando de comérselo y no podía agarrarlo, mientras que vimos otro ejemplo en el que una bacteria sin una cápsula, había una especie de principio que Se dice que el glóbulo blanco pudo reconocer la bacteria y luego la pellizcó dentro de una burbuja de membrana. Y dije al menos en principio que hay otra pequeña burbuja con venenos, y la une para que tengas la bacteria y el veneno juntos dentro de algún compartimento intracelular, para que los macrófagos sepan cómo matar una bacteria si tráelo adentro.

El problema en el caso de algo como Streptococcus era poder reconocerlo porque no podía agarrar esa cápsula.

Entonces, esos anticuerpos que ese tipo hizo durante esos cinco días decoran el exterior de la cápsula porque su especificidad es reconocer la cápsula y unirse a ella. Pero un macrófago, incluso si no puede atrapar la bacteria con una cápsula, es capaz de ingerir algo que tiene anticuerpos adheridos en el exterior.

Y una vez que entra, puede matar la bacteria.

De hecho, los inmunólogos llaman a este proceso opsinización, que se deriva de las palabras griegas para condimentar, como poner sal en la comida. Y la idea era que cuando estaban dando esa palabra, con estos macrófagos, a los que les gustaba comer bacterias, les quedaba un poco de condimento que tienen estos pequeños anticuerpos decorando su exterior.

Así que aquí puedes verlo menos en la respuesta humoral cómo generas mucha diversidad. Luego, este principio de lo que se llama selección clonal identifica una célula B que es capaz de producir un anticuerpo que puede reconocer el patógeno o molécula particular a la que estás expuesto para amplificarlo, producir muchos anticuerpos y luego simplemente adherirse el patógeno como un virus y lo estropea de esa manera, o puede decorarlo si es algo así como una bacteria, y luego introducir un par de otros sistemas que son capaces de matar al patógeno. Quiero decir, es un sistema absolutamente asombroso.

Parecía ciencia ficción cuando lo escuché por primera vez.

Cuando escuché a la gente hablar de eso, todos pudieron ver que había un problema de teoría de la información. ¿Cómo se codifica toda esa información con solo esta cantidad de ADN en una célula?

Ahora entendemos. E incluso hay otra parte que dejo aquí. Pero una vez que se ha seleccionado todo esto, hay otra ronda completa de tipo de refinamiento donde las células hacen una especie de mutagénesis localizada un par de bases a la vez en las proximidades de este bolsillo de unión.

Y son capaces de hacer, si se les da más tiempo y más exposición al antígeno, pueden hacer una superficie de unión cada vez mejor hasta que comiences a acercarte al máximo teórico. Ahora, la célula T, en este caso involucra a las células T citotóxicas, y tienen una molécula de reconocimiento específica en su superficie. Se llama receptor de células T.

Y en este caso, está adjunto.

Entonces, esta es la membrana de la célula T. Y este es el citoplasma de este lado. Hay un poco de proteína en eso. Y luego hay una hélice alfa que pasa, y luego un segmento que surge así. Y hay otra cadena que hace lo mismo.

Entonces, hay dos segmentos que atraviesan la membrana.

Esta cosa está anclada en la membrana.

Y luego es esencialmente el mismo principio que con los anticuerpos.

Hay una región variable y hay una región constante.

Y en una primera aproximación, de todos modos, la lógica por la cual la célula genera un conjunto enorme y diverso de receptores de células T es la misma lógica que subyace en la generación de una gran cantidad de anticuerpos diferentes al tomar segmentos, unirlos y seleccionarlos aleatoriamente de la columna. A, columna B, y luego unirlos, unir descuidadamente todos los demás procesos para aumentar el grupo de diversidad. Ahora, lo que estas células B son capaces de hacer, entonces, estas células T son capaces de hacer es algo bastante notable.

Tenemos en nuestras células, esta es, digamos, una de mis células, pequeños tipos de proteínas que funcionan como una especie de vitrinas o algo así. Y lo que hacen es mostrar muestras de todas las diferentes proteínas que están dentro de nosotros en un momento dado. Las proteínas se voltean y se cortan, y las cosas se reciclan y así sucesivamente.

Así que siempre hay pequeños péptidos, pequeños trozos de proteínas alrededor.

Y la vitrina, por así decirlo, tiene un importante complejo de histocompatibilidad, que generalmente se abrevia como MHC porque es un nombre tan difícil de manejar. Y hay muchos, muchos alelos de MHC en la población, lo que significa que cada uno de nosotros tiene, en su mayor parte, una especie de vitrina diseñada individualmente para mostrar estos péptidos. La propiedad de estas vitrinas es que toman un pedacito de proteína de unos pocos aminoácidos, se adhiere a la vitrina y se adhiere al exterior de nuestra célula. Y tenemos muchos de estos. Y así, en la superficie de nuestras células están estas pequeñas vitrinas de MHC individualizadas que muestran pequeñas muestras de los péptidos de las proteínas de las proteínas que están dentro de nosotros.

Entonces, si todo está bien, todos los péptidos que están en las vitrinas son nuestros. Y te diré en un minuto por qué eso no causa ningún problema. Pero luego, si te infecta un virus, y este inyecta ADN o su ARN dentro de ti y luego comienza a replicarse, ahora tienes algunas proteínas del virus que no te pertenecen.

Se cortan en pedazos y comienzan a aparecer en estas importantes vitrinas de histocompatibilidad. Entonces, si piensan aquí, esto podría ser, tal vez, un pedacito de, llamémoslo autoproteína, podría ser un pedacito de mi propia ADN polimerasa o algo así. Y en este caso, digamos que tenemos un pedacito de proteína viral.

Entonces eso es algo que normalmente no estaría allí.

Entonces, lo que hace este receptor de células T es reconocer, por lo que no es propio o extraño. Lo que hace el receptor de células T es reconocer estos péptidos extraños. Pero lo hace en el contexto de la vitrina. De lo contrario, los péptidos estarían flotando. Entonces, en esencia, el receptor de células T, si se trata de una célula T citotóxica, puede ver la vitrina individual con un poco de proteína viral.

Y luego sabe que debería matar esa célula porque tiene algo que no debería estar allí. Quiero decir, es una estrategia brutal pero muy efectiva. Si lo aplicamos aquí, si descubro que alguno de ustedes tiene un resfriado, podría tomar un arma y dispararles y reduciría el número de días de enfermedad para el resto de nosotros porque no se propagaría. la infección.

Pero, en esencia, a nivel molecular, esa es la estrategia. Intente identificar una célula que tenga algo dentro que no debería estar allí, y luego las células T citotóxicas lo matan. Y permítanme mostrarles un par de películas rápidas de esto.

En este punto, estas serán las últimas estructuras de proteínas que verás de mí, creo. Aquí hay una representación de esa célula T como una caricatura como la ve en un libro de texto.

Aquí está. Este es el bolsillo de encuadernación aquí arriba.

Y hay un péptido diminuto, nueve y aminoácidos del virus del VIH unidos aquí. Alguien hizo una estructura de cristal y pudo resolverlo. Y, si lo miras en tres dimensiones, verás cuán bellamente se encuentran este pequeño bolsillo de unión y el péptido allí.

Entonces esa parte roja es el trozo de tiza, y la otra parte es lo que estoy describiendo como mi mano. En realidad, no es una mala analogía, incluso a nivel estructural. Y luego, aquí hay otra representación.

Es como mostrar la mano con un péptido.

Y luego la célula T es capaz de ver todo esto al reconocerlo.

Y, si lo miras en forma estructural, aquí está el pequeño péptido. Esta es la pieza, la vitrina que estás mirando. Y aquí está el receptor de células T que ahora encaja al ver el péptido en el contexto de este antígeno principal de histocompatibilidad. Y de nuevo, todas estas cosas son maravillosamente complementarias en un nivel tridimensional.

Una vez más, en el corazón de esto está el principio de superficies complementarias que encajan entre sí que subyace a tanta biología. ¿Qué es esto?

Ésta es una célula tumoral. Estas son células T citotóxicas que han reconocido que esta célula tumoral está haciendo algo que no debería y que una célula normal no haría. Y lo está atacando, y los está matando. Entonces, la respuesta inmune celular no solo nos ayuda contra cosas como infecciones por virus y bacterias, sino que también nos ayudará a prevenir el cáncer. Entonces, obviamente, debe haber algún truco aquí para explicar por qué no vemos nuestros propios péptidos. Este es el yo contra el no yo. Y es un principio relativamente simple.

Por lo tanto, distinguir el yo del no yo es un problema en toda esta parte del sistema inmunológico.

Y este es el principio. Durante la embriogénesis, la célula hace, el organismo, supongo, hace la suposición. Quiero decir, obviamente, no está pensando en eso.

Esta es una forma de entender lo que está sucediendo.

Supone que no hay patógenos presentes.

Cualquier célula B o T que reconozca algo debe reconocerse a sí misma.

Y así, elimina esas células B y T. Este proceso recibe un nombre.

Se llama educación. Y sucede en este órgano llamado timo. Entonces, y luego, después del nacimiento, cambia. Y ahora las células B y T, si reconocen algo, el cuerpo asume que debe ser un patógeno. Y lo persigue.

Tenemos esta enorme enfermedad humana en la que eso sale mal: la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple son casos en los que el reconocimiento del yo frente al no-yo se ha derrumbado. Bien, por ejemplo, la esclerosis múltiple, una enfermedad muy difícil, porque hay un deterioro gradual del sistema nervioso.

Y lo que sucede es que el cuerpo de la persona con eso genera una respuesta inmune contra la vaina que cubre los nervios, y luego esa vaina se destruye y el sistema nervioso, alguien con esclerosis múltiple, comienza a fallar. Y así, si pierde este yo frente al no yo, obtendrá lo que se llama una enfermedad autoinmune. Puede que hayas escuchado esa frase. Es muy importante.

Es muy difícil tener uno de estos. Pero eso es lo que está en el centro de todo. Y la gente todavía no lo sabe, pero ciertamente hay alguna evidencia de que algunos de estos se desencadenan por una infección bacteriana. Entonces, podría ser que tal vez una proteína bacteriana se pareciera lo suficientemente a una de sus propias proteínas, que de alguna manera obtuviera anticuerpos contra la bacteria, y luego resultó que también podía reconocer algo en su cuerpo.

Hay algunas otras enfermedades inmunológicas de las que probablemente haya oído hablar, el bebé en una burbuja. Hay algunas personas que nacieron que no tienen ninguna respuesta inmunológica porque una de las piezas básicas para hacer esa gimnasia de ADN de la que hablé no está ahí.

Esas personas no tienen células B ni células T. Mueren a menos que estén absolutamente protegidos de todo lo demás. Y ese es uno de esos casos en los que la terapia génica, si pudiera introducir ese gen en esa persona, tendría un sistema inmunológico y podría vivir.

Hay otros tipos de inmunodeficiencias que son menos extremas, pero sin embargo, las personas serán susceptibles a la infección.

El otro del que ya os hablé, pero que ahora podéis ver en otro contexto es el SIDA, el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

Y les dije que lo que hace el virus del VIH es inyectar su ARN.

Eso hace una copia de ADN. Se convierte en proteína. Las células a las que afecta nuestro tipo especial de células T llamadas células T auxiliares.

Lo que son no importa tanto, pero lo que es importante saber es que son necesarios para ambas ramas del sistema inmunológico.

Desempeñan papeles en la respuesta humoral y la respuesta celular.

Entonces, alguien que se infecta con el VIH, lo que sucede es que el virus se está replicando en estas células T auxiliares. Y así, su sistema inmunológico está siendo destruido poco a poco. Y la última cosa, de la que no tendré tiempo de hablar, pero si tienes una alergia, es una reacción exagerada del sistema inmunológico. Así que esta es mi última conferencia.

Tengo que dejarlos ir. Ha sido un verdadero placer hablar con ustedes. Un verdadero honor conocer a muchos de ustedes. Y muchos de ustedes ponen mucho esfuerzo en esas pequeñas respuestas. Realmente, realmente lo aprecio.

Para aquellos que prefieren no estar aquí, espero que en algún momento cuando se enfrenten a una situación médica relacionada con sus padres, su hijo, usted mismo, sea lo que sea, que algunas de las cosas que escucharon resurgirán. para ayudarte con esas decisiones. Y les deseo la mejor de las suertes durante el resto del curso y el resto de sus carreras en el MIT y más allá. Muchas gracias. Y ahora que me voy, también he tenido el placer de tener un profesorado increíble.

No creo que sepan lo duro que trabajan detrás de escena, pero gracias a todos por estar conmigo.


Memoria inmunitaria de las mucosas

Un subconjunto de células T y B del sistema inmunológico de la mucosa se diferencia en células de memoria al igual que en el sistema inmunológico sistémico. Tras la reinvasión del mismo tipo de patógeno, se produce una respuesta inmune pronunciada en el sitio de la mucosa donde se depositó el patógeno original, pero también se organiza una defensa colectiva dentro del tejido mucoso interconectado o adyacente. Por ejemplo, la memoria inmunitaria de una infección en la cavidad bucal también provocaría una respuesta en la faringe si la cavidad bucal estuviera expuesta al mismo patógeno.

Vacunólogo

La vacunación (o inmunización) implica la administración, normalmente mediante inyección, como se muestra en la Figura 3, de antígenos no infecciosos derivados de patógenos conocidos. Otros componentes, llamados adyuvantes, se administran en paralelo para ayudar a estimular la respuesta inmunitaria. La memoria inmunológica es la razón por la que funcionan las vacunas. Idealmente, el efecto de la vacunación es provocar memoria inmunológica y, por lo tanto, resistencia a patógenos específicos sin que el individuo tenga que experimentar una infección.

Figura 3. Las vacunas a menudo se administran mediante inyección en el brazo. (crédito: Fotógrafo de la Marina de los EE. UU. y aprendiz de aviador compañero # 8217 Christopher D. Blachly)

Los vacunólogos participan en el proceso de desarrollo de la vacuna desde la idea inicial hasta la disponibilidad de la vacuna completa. Este proceso puede llevar décadas, puede costar millones de dólares y puede implicar muchos obstáculos en el camino. Por ejemplo, las vacunas inyectadas estimulan el sistema inmunológico sistémico, provocando inmunidad humoral y mediada por células, pero tienen poco efecto sobre la respuesta de la mucosa, lo que presenta un desafío porque muchos patógenos se depositan y se replican en los compartimentos mucosos, y la inyección no proporciona la respuesta. memoria inmune más eficiente para estos agentes patógenos. Por esta razón, los vacunólogos participan activamente en el desarrollo de nuevas vacunas que se aplican a través de métodos de administración intranasal, en aerosol, oral o transcutánea (absorbida a través de la piel). Es importante destacar que las vacunas administradas a través de las mucosas provocan inmunidad tanto a las mucosas como sistémica y producen el mismo nivel de resistencia a las enfermedades que las vacunas inyectadas. Actualmente, se encuentra disponible una versión de la vacuna intranasal contra la influenza y las vacunas contra la poliomielitis y la fiebre tifoidea se pueden administrar por vía oral, como se muestra en la Figura 4.

Figura 4. La vacuna contra la polio se puede administrar por vía oral. (crédito: modificación del trabajo de UNICEF Sverige)

De manera similar, las vacunas contra el sarampión y la rubéola se están adaptando a la administración en aerosol mediante dispositivos de inhalación. Con el tiempo, las plantas transgénicas pueden modificarse para producir antígenos de vacunas que pueden ingerirse para conferir resistencia a enfermedades. Otras vacunas pueden adaptarse a la aplicación rectal o vaginal para provocar respuestas inmunes en la mucosa rectal, genitourinaria o reproductiva. Finalmente, los antígenos de la vacuna pueden adaptarse a la aplicación transdérmica en la que se raspa ligeramente la piel y se utilizan microagujas para perforar la capa más externa. Además de movilizar la respuesta inmune de las mucosas, esta nueva generación de vacunas puede acabar con la ansiedad asociada con las inyecciones y, a su vez, mejorar la participación de los pacientes.


Biología de la producción de IgE: diferenciación de células de IgE y memoria de las respuestas de IgE

La generación de células plasmáticas de larga duración y células B de memoria que producen anticuerpos de alta afinidad depende de la maduración de las respuestas de las células B en los centros germinales. Estos procesos son esenciales para una protección duradera contra infecciones mediada por anticuerpos. Los anticuerpos IgE son importantes para la defensa contra parásitos y toxinas y también pueden mediar en la inmunidad antitumoral. Sin embargo, la IgE de alta afinidad también es la principal responsable de las manifestaciones de la enfermedad alérgica, incluida la anafilaxia potencialmente mortal. Por tanto, la generación de IgE de alta afinidad debe regularse estrictamente. Estudios recientes de la biología de las células B de IgE han revelado dos mecanismos que limitan las respuestas de memoria de IgE de alta afinidad: primero, las células B que han cambiado recientemente a la producción de IgE están programadas para diferenciarse rápidamente en células plasmáticas, células plasmáticas y, en segundo lugar, centro germinal de IgE, células del centro germinal son transitorias y altamente apoptóticas. Al oponerse a estos procesos, ahora sabemos que las células B de IgG derivadas del centro germinativo pueden cambiar a la producción de IgE, convirtiéndose efectivamente en células plasmáticas productoras de IgE. En este capítulo, discutiremos las vías moleculares y celulares únicas involucradas en la generación de anticuerpos IgE.


Respuestas inmunitarias primarias y secundarias

Los linfocitos B y T que aún no han encontrado un antígeno se denominan células B vírgenes y células T vírgenes. Las células B ingenuas que se encuentran con el antígeno proliferan y se diferencian en dos tipos de células: las células plasmáticas secretoras de anticuerpos y las células B de memoria.

Las células plasmáticas forman la base de la respuesta inmune primaria, que es la respuesta montada por el sistema inmune a un antígeno que el animal encuentra por primera vez. La respuesta primaria tiene una fase de retraso característica, durante la cual las células B vírgenes proliferan y se diferencian en células plasmáticas y células de memoria.

Después de esto, el nivel de anticuerpos en suero aumenta logarítmicamente, alcanza el pico alrededor del día 14, permanece en una meseta durante algún tiempo y luego comienza a disminuir a medida que las células plasmáticas comienzan a morir. Las celdas de memoria permanecen en G0 fase, y tienen una vida mucho más larga que las células plasmáticas, algunas células de memoria persisten durante la vida del individuo.

Por lo tanto, cuando el animal encuentra el mismo antígeno por segunda vez, la población de células de memoria responde rápidamente para comenzar la secreción de anticuerpos. Los niveles de anticuerpos alcanzan su punto máximo en aproximadamente 7 días, y el nivel de anticuerpos es aproximadamente de 100 a 1000 veces mayor que el de la respuesta primaria.

La respuesta inmune montada por el animal a un antígeno, que encuentra por segunda vez, se llama respuesta inmune secundaria.La población de células B de memoria específicas para un antígeno dado es considerablemente mayor que la población de células B vírgenes correspondientes, lo que explica algunas de las diferencias entre las respuestas inmunitarias primarias y secundarias (fig. 41.4).

De manera similar, el reconocimiento de un complejo antígeno-MHC por un linfocito T maduro específico induce su proliferación y diferenciación en TH células y CTL (las células efectoras) y en las células de memoria.

Las células efectoras provocan la respuesta inmune primaria, que es relativamente más lenta; en un ratón, se necesitan entre 10 y 14 días para el rechazo de un injerto de piel en primera instancia. Pero cuando se injerta tejido de la piel de la misma fuente por segunda vez, se rechaza en aproximadamente 7-9 días debido a la acción más rápida de las células T de memoria.


Factores y mecanismos intracelulares

Muchos factores y mecanismos intracelulares están relacionados con la programación de las células plasmáticas de memoria. Juntos, construyen una red compleja que controla varias funciones biológicas de las células plasmáticas de memoria, incluida su diferenciación, mantenimiento y muerte, así como la síntesis y secreción de anticuerpos. Estos factores y mecanismos intracelulares tienen funciones complicadas y se influyen mutuamente. Esto podría explicar por qué algunos estudios han arrojado resultados y conclusiones contradictorios. Las vías reales, especialmente cómo estos factores y mecanismos intracelulares se comunican con los factores extracelulares, no se comprenden completamente. Aquí, nos centramos en algunos factores y mecanismos descritos recientemente que se considera que se correlacionan con la supervivencia y el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria.

Factores relacionados con la diferenciación

La diferenciación de células B activadas en células plasmáticas requiere cambios de expresión coordinados en cientos de genes. El factor regulador de interferón 4 (IRF4), la proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B (Blimp-1) y la proteína de unión a caja X 1 (XBP-1) son los tres factores de transcripción más importantes que guían el programa de desarrollo de células plasmáticas (17, 97). Se requiere IRF4 para la recombinación de cambio de clase, la formación de células B del centro germinal (GC) y la diferenciación de células plasmáticas (98 & ​​# x02013100). Las funciones de IRF4 dependen de la dosis. Los niveles bajos de IRF4 o incluso la inducción transitoria de IRF4 son suficientes para inducir la formación de células B de GC, mientras que las concentraciones altas de IRF4 promueven la generación de células plasmáticas y antagonizan el destino de GC al reprimir Bcl6 y activando tanto Blimp1 como Zbtb20 (proteína 20 que contiene dedo de zinc y dominio BTB) (17, 100, 101). Se ha demostrado que las células plasmáticas que residen en la médula ósea murina desaparecieron inmediatamente después de la inactivación condicional de Irf4, y que el efecto puede durar todo el período de tiempo de observación de varias semanas (102). Por lo tanto, además de los defectos en la formación de células B de GC (100) y la diferenciación de células plasmáticas causados ​​por la pérdida de IRF4, los resultados disponibles indican que IRF4 juega un papel esencial en la supervivencia de las células plasmáticas de memoria, potencialmente regulando algunas moléculas clave de supervivencia. , como la leucemia de células mieloides 1 (Mcl-1) (102).

Blimp-1 es un regulador transcripcional & # x0201Cmaster & # x0201D que es necesario para la diferenciación de células plasmáticas (103, 104). Durante la transición de células B a células plasmáticas, 648 genes se regulan positivamente y 424 se regulan negativamente. Blimp-1 activa el 38% (245) de estos genes regulados positivamente y reprime el 41% (105) de los regulados negativamente (106). Regula directamente varios factores de transcripción y programas de genes importantes para facilitar el estado posmitótico de las células plasmáticas maduras (17, 107, 108). Dentro del linaje de células B, Blimp-1 se expresa exclusivamente en células plasmáticas, y su expresión es mayor en células plasmáticas de memoria maduras que en células plasmáticas de vida corta (plasmablastos) (109). Mediante el uso de un modelo de ratón con deficiencia condicional de Blimp-1, se ha demostrado que se requiere Blimp-1 para el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria en la médula ósea y para el mantenimiento a largo plazo de la inmunoglobulina específica de antígeno en el suero. En este modelo de ratón, el número de células plasmáticas de memoria en la médula ósea se reduce 4 veces, lo que da como resultado una caída en los niveles de IgG1 específicos de antígeno en suero de 3 a 4 semanas después de la inactivación de Prdm1, que codifica Blimp-1 (110). Sin embargo, al utilizar un modelo de ratón reportero de GFP para rastrear las células plasmáticas a mayor resolución, otro estudio más reciente ha demostrado que el número de células plasmáticas en la médula ósea y el bazo permanece estable durante muchas semanas a pesar de la falta de Blimp-1, aunque el Las células plasmáticas deficientes en Blimp-1 perdieron su capacidad para secretar anticuerpos (102). Se obtienen resultados similares después de transferir células B de estos ratones a ratones Rag1 & # x02212 / & # x02212 deficientes en células B y T después de la inactivación condicional de Blimp-1. Además, este estudio sugiere que Blimp-1 es esencial para el establecimiento del transcriptoma de células plasmáticas completo, pero que una vez que se ha establecido, la identidad de las células plasmáticas se mantiene independientemente de Blimp-1 (102).

Factores relacionados con el estrés del retículo endoplásmico

Las células plasmáticas de memoria secretan continuamente anticuerpos que permiten al sistema inmunológico mantener una memoria inmunológica humoral estable durante períodos prolongados (8). Para mantener niveles estables en suero, una célula plasmática secreta alrededor de 103 anticuerpos por segundo, aproximadamente 2 ng por día (111, 112). Para mantener esta síntesis de anticuerpos estable y a gran escala y la capacidad secretora, las células plasmáticas requieren una maquinaria especializada y actividad metabólica. El retículo endoplásmico (RE) es el orgánulo principal para la síntesis y plegamiento de proteínas secretadas y transmembrana. Las células plasmáticas tienen estrés ER continuo. Cuando los requisitos de plegamiento de proteínas superan la capacidad de procesamiento del RE, las proteínas acumuladas mal plegadas y desplegadas desencadenan la respuesta de la proteína desplegada (UPR), lo que resulta en el ajuste de la síntesis de proteínas y la mejora de la capacidad de plegado del ER, así como una mayor degradación de las proteínas mal plegadas. y biogénesis mejorada del RE (113, 114). Sin embargo, cuando estos intentos fallan y el estrés del ER no disminuye, la señalización UPR normalmente cambia a un modo proapoptótico conocido como UPR terminal (115). El factor proapoptótico Chop (proteína homóloga C / EBP) es un marcador característico de la apoptosis terminal inducida por UPR.

Hay tres brazos reguladores de la UPR: PERK (proteína quinasa ARN activada (PKR) -como ER quinasa), ATF6 & # x003B1 (factor de transcripción activador 6 & # x003B1) e IRE1 (enzima 1 que requiere inositol) (113). Aunque las células B maduras expresan altos niveles de PERK y ATF6 & # x003B1, fisiológicamente, tanto PERK como ATF6 & # x003B1 son prescindibles para la diferenciación de células plasmáticas, la secreción de inmunoglobulinas y la supervivencia (116, 117). Blimp-1 está íntimamente involucrado en el EPU. Regula directamente Atf6 y el 38% de los genes posteriores de la UPR (102). Como componente de la rama IRE1, XBP-1 es un factor de transcripción importante asociado a UPR, que induce la transcripción de una amplia variedad de chaperonas moleculares residentes en ER y enzimas plegadoras de proteínas que trabajan juntas para aumentar el tamaño y la función del ER (118 ). Además, la inducción de Xbp1, que está aguas abajo de Blimp-1, es necesario para esta marcada expansión del RE y aumento de la síntesis de proteínas (119). Se requiere XBP-1 para la generación de células plasmáticas. En ratones con deficiencia de XBP-1, los niveles de inmunoglobulina son bajos y las células plasmáticas están notablemente ausentes (120). Sin embargo, estudios posteriores sugieren que se requiere XBP-1 más específicamente para la producción de inmunoglobulina (121 & # x02013123). Inactivación condicional de Xbp1 no tiene ningún efecto sobre el tamaño de la población de células plasmáticas, mientras que la deficiencia de XBP-1 en las células plasmáticas de la médula ósea da como resultado una disminución global de las transcripciones de inmunoglobulinas y la expresión de proteínas que se correlaciona con una secreción reducida de inmunoglobulinas (102), pero no tiene un efecto directo sobre el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria. Según la evidencia actual, parece que los tres brazos principales de la UPR no influyen directamente en la supervivencia y longevidad de las células plasmáticas de memoria.

La óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que puede ser inducida por XBP-1 (124), está asociada con varias funciones fisiológicas de los mamíferos, incluido el estrés del RE. Se ha descubierto que iNOS modula componentes del UPR. Varios niveles de ARNm relacionados con el estrés del RE son significativamente más bajos en las células plasmáticas deficientes en iNOS (125). Tanto los tratamientos para la deficiencia de iNOS como los inhibidores de iNOS hacen que las células plasmáticas tengan una vida útil más corta in vitro y en vivo. El número de células plasmáticas de memoria de la médula ósea se reduce significativamente en ratones con deficiencia de iNOS y ratones de tipo salvaje tratados con un inhibidor de iNOS, y esta disminución se acompaña de una disminución significativa en los niveles de anticuerpos específicos de antígeno. El efecto de iNOS en el ER sugiere que tiene un efecto sobre la supervivencia de las células plasmáticas. El hallazgo de que iNOS también es necesario para las respuestas de las células plasmáticas a IL-6 y APRIL sugiere una contribución adicional de iNOS al mantenimiento de las células plasmáticas de memoria (125, 126).

Otro sistema relacionado con el estrés del RE es el sistema ubiquitina-proteasoma, que es responsable de la degradación de proteínas no necesarias y mal plegadas dentro de la célula. Bortezomib puede inhibir la función del proteasoma e inducir el agotamiento eficiente de las células plasmáticas, incluidas las células plasmáticas de memoria, en ratones con lupus (127). Después del tratamiento con bortezomib, los niveles de ARNm de Chop, un marcador característico de la UPR terminal, aumentan 40 veces en las células plasmáticas esplénicas y 20 veces en las células plasmáticas de la médula ósea, lo que provoca la inducción de la UPR terminal y la muerte celular. Otro mecanismo que contribuye a la muerte celular inducida por bortezomib es la inhibición de la actividad del factor de transcripción antiapoptótico NF-kB (127).

Autofagia

A medida que las proteínas mal plegadas se acumulan en el RE, la autofagia funciona como un proceso adaptativo crucial por el cual los autofagosomas envuelven y degradan los componentes celulares y, por lo tanto, mejoran el estrés del RE. De manera similar a la respuesta de la proteína desplegada, la autofagia puede resultar en supervivencia celular o muerte celular (114). La autofagia es un proceso catabólico relacionado con la actividad lisosomal. Hay tres tipos principales de autofagia: macroautofagia, autofagia mediada por chaperona (CMA) y microautofagia. Microautofagia implica la invaginación directa de la membrana lisosomal. Cautofagia mediada por haperona implica la translocación directa de proteínas en lisosomas. Macroautofagia conduce a la integración del material citoplásmico en vesículas que finalmente se fusionan con los lisosomas; es fundamental para la homeostasis de los linfocitos, que está bajo el control de los productos del gen relacionado con la autofagia (ATG) (128). Usando ratones en los que Atg5 se deleciona condicionalmente en los linfocitos B, las respuestas de anticuerpos disminuyen significativamente durante la inmunización específica de antígeno, la infección parasitaria y la inflamación de la mucosa (129). Es más, Atg5Las células B deficientes conservan la capacidad de producir inmunoglobulina y se someten a recombinación de cambio de clase, pero su capacidad para diferenciarse terminalmente en células plasmáticas está deteriorada y, por lo tanto, no pueden generar una respuesta de anticuerpos eficaz, ya que el número total de células plasmáticas en el bazo y los ganglios linfáticos mesentéricos son significativamente bajos después de la inmunización (129). Sin embargo, otro estudio con Atg5El modelo de ratón deficiente ha demostrado que el número de células plasmáticas específicas de antígeno en el bazo es similar al del grupo de control 14 días después de la inmunización (130). Las células plasmáticas de memoria de la médula ósea tienen una mayor actividad autofágica que las células B. Atg5Las células plasmáticas deficientes tienen un RE más grande y más señalización de estrés en el RE, lo que conduce a una mayor expresión de Blimp-1 e inmunoglobulinas, y a una mayor secreción de anticuerpos (130). La síntesis mejorada de inmunoglobulinas se asocia con una mayor muerte de células plasmáticas mutantes. El inmunizado Atg5Los ratones deficientes tienen respuestas GC normales, pero una reducción del 90% de las células plasmáticas de memoria de la médula ósea específicas de antígeno, lo que demuestra que Atg5 se requiere específicamente para el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria de la médula ósea (130). Del mismo modo, el in vitro El estudio ha demostrado que la falta de autofagia provoca un aumento sustancial en la muerte de las células plasmáticas murinas y que un año después de la inmunización, los ratones deficientes en Atg5 tienen notablemente menos células plasmáticas de memoria específicas de antígeno en la médula ósea que los ratones de tipo salvaje (131 ). Otro estudio que utilizó un modelo autoinmune deficiente en autofagia murina ha revelado que una disminución en las células plasmáticas de memoria en la médula ósea se acompaña de una disminución en los niveles de anticuerpos IgG anti-dsDNA en suero (132). Estos hallazgos confirman que la autofagia es importante para el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria. Hasta el momento, se desconoce la contribución de otros factores de autofagia.

Metabolismo

Como requieren la secreción de grandes cantidades de anticuerpos glicosilados, que consume el 90% de su utilización de glucosa, las células plasmáticas tienen una alta presión metabólica y energética. Las células plasmáticas de memoria humana y murina pueden activar de manera robusta la respiración dependiente de piruvato y absorber más glucosa, que es esencial para la generación de piruvato. Dirigirse a los portadores de piruvato mitocondrial Mpc1 y Mpc2 in vitro reduce significativamente la supervivencia de las células plasmáticas de memoria (133). El condicional Mpc2Los ratones deficientes dan como resultado una pérdida significativa de células plasmáticas de memoria de la médula ósea y una reducción correspondiente de los títulos de anticuerpos específicos de antígeno en suero. Estos hallazgos sugieren que la captación de glucosa y la importación de piruvato mitocondrial promueven la persistencia a largo plazo de las células plasmáticas de memoria (133, 134). Curiosamente, la glucosa puede estabilizar la expresión de Mcl-1 (135, 136), que es esencial para la supervivencia de las células plasmáticas de memoria (ver más abajo). Otros nutrientes además de la glucosa también contribuyen a las funciones de las células plasmáticas. Los aminoácidos son la base para la síntesis de anticuerpos. La expresión de CD98, una subunidad común de muchos transportadores de aminoácidos y, por lo tanto, un marcador de la disponibilidad de aminoácidos, está controlada por el factor de transcripción Blimp-1 y se expresa muy altamente en las células plasmáticas, especialmente en las células plasmáticas de memoria (64, 102, 117). . La deficiencia de CD98 conduce a defectos graves de anticuerpos y la autofagia contribuye al metabolismo de los aminoácidos a medida que se reciclan los componentes celulares, por lo que la actividad de la autofagia es mayor en las células plasmáticas de memoria que en los plasmablastos (117). El metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por la microbiota intestinal está involucrado en la diferenciación de las células plasmáticas y promueve respuestas de anticuerpos del huésped específicas de antígeno (137).

El ectonucleótido pirofosfatasa / fosfodiesterasa 1 (ENPP1), identificado por primera vez como un aloantígeno de membrana, está involucrado en la producción de energía derivada de ATP. La expresión de ENPP1 aumenta gradualmente durante la diferenciación de células B a células plasmáticas, y las células plasmáticas de la médula ósea muestran una expresión de ENPP1 más alta que sus contrapartes esplénicas tanto en ratones como en humanos. Además, las células plasmáticas de memoria de la médula ósea expresan aproximadamente 2 veces más ENPP1 que los plasmablastos (138). La deficiencia de ENPP1 no afecta la formación de GC ni la migración de plasmablastos. Sin embargo, las células plasmáticas que residen en la médula ósea de Enpp1 Los ratones & # x02212 / & # x02212 absorben menos glucosa y la frecuencia de células plasmáticas de memoria específicas de antígeno es significativamente menor en la médula ósea que los controles de tipo salvaje (138). Las células plasmáticas deficientes en ENPP1 tienen una vía de glucólisis alterada, lo que conduce a niveles reducidos de producción de energía. Teniendo en cuenta la expresión de ENPP1 2 veces mayor en las células plasmáticas de memoria de la médula ósea, sugiere que ENPP1 permite que las células plasmáticas de memoria de la médula ósea consuman más glucosa para alimentar mejor los niveles de producción de anticuerpos más altos y tiempos de supervivencia más largos (138).

Factores anti-apoptóticos

La familia de factores de transcripción NF - & # x003BAB gobierna la expresión de múltiples genes implicados en la supervivencia celular, proliferación y funciones efectoras. La principal contribución de NF - & # x003BAB a los linfocitos es asegurar la supervivencia celular. Las funciones antiapoptóticas de NF - & # x003BAB son cruciales para los linfocitos, incluso después de que maduran (139). Como NF - & # x003BAB participa en actividades como la proliferación, activación y formación de GC durante la diferenciación de células B (140 & # x02013142), influye en la diferenciación de células plasmáticas. Se ha demostrado que varios factores como el eje BAFF-BAFF-R y el eje CD40-CD40L activan la vía NF - & # x003BAB y median la diferenciación de células B y plasmáticas. Las moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1 también están reguladas por la señalización NF - & # x003BAB (143). Estos factores están implicados en la construcción de nichos de supervivencia para las células plasmáticas de memoria, probablemente de forma indirecta, a través de la vía NF - & # x003BAB.

Los estudios de inhibición y knock-out relacionados con Ras en el cerebro 7 (Rab7) proporcionan más evidencia del papel de la vía NF - & # x003BAB en el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria. Rab7 es una pequeña GTPasa que desempeña un papel intrínseco de las células B en la respuesta de anticuerpos y promueve la recombinación de cambio de clase mediando la activación de NF - & # x003BAB (144). Un estudio ha demostrado que la inhibición de la actividad de Rab7 o la eliminación del gen Rab7 da como resultado un número reducido de células plasmáticas, incluidas las células plasmáticas de memoria, y que, en consecuencia, suprime las respuestas de autoanticuerpos anti-dsDNA de IgG, previene el desarrollo de síntomas de la enfermedad y prolonga la vida útil del lupus. ratones (145) Rab7 también disminuye la expresión de varios genes asociados con la supervivencia de las células plasmáticas de memoria, incluyendo Cxcr4, Irf4, Mcl1, y Atg5, pero no Prdm1 y Xbp1. Curiosamente, la apoptosis de células plasmáticas CD19 & # x02212 CD138 hi cultivadas inducida por la inhibición de Rab7 puede prevenirse mediante la activación forzada de NF - & # x003BAB (145). En otro estudio, el tratamiento de ratones con lupus con resveratrol, un pequeño agente antiinflamatorio polifenólico, mejora la expresión de Fc & # x003B3RIIB en las células B y las células plasmáticas, lo que resulta en un marcado agotamiento de las células plasmáticas en el bazo y la médula ósea, por lo tanto disminuyendo los títulos de autoanticuerpos séricos y mejorando la nefritis lúpica, los autores han concluido que esta regulación positiva de Fc & # x003B3RIIB es dependiente de NF - & # x003BAB (146).

Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 son miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 expresados ​​en células plasmáticas (56, 147). Varios estudios han demostrado que Bcl-2 y Bcl-xL están involucrados en la diferenciación de células plasmáticas (148, 149), pero la presencia de ambos no es crucial para la supervivencia de las células plasmáticas existentes (56, 150). La expresión de Mcl-1, regulada por BCMA, es mayor en las células plasmáticas de la médula ósea que en las células plasmáticas que residen en otros órganos linfoides (56). BCMA es un receptor de APRIL, que es un factor de supervivencia importante para las células plasmáticas de memoria, como se describió anteriormente. BCMA es un factor esencial para la supervivencia de las células plasmáticas de memoria en la médula ósea. Los ratones BCMA & # x02212 / & # x02212 tienen una disminución del 20% en las células plasmáticas en la médula ósea en comparación con sus homólogos de tipo salvaje (57). La enzima & # x003B3-secretasa escinde directamente BCMA y libera BCMA soluble, que actúa como un señuelo que neutraliza APRIL. La inhibición de & # x003B3-secretasa en vivo mejora la expresión de la superficie de BCMA en las células plasmáticas y aumenta su número en la médula ósea (151). Otro estudio confirma la importancia del eje APRIL-BCMA en la supervivencia de las células plasmáticas en la médula ósea e indica que este proceso requiere la inducción transcripcional de Mcl1 (56). Después de la deleción de Mcl1, el porcentaje y el número absoluto de células plasmáticas totales y células plasmáticas específicas de antígeno son significativamente más bajos que en ratones de tipo salvaje, lo que destaca el importante papel de esta vía de señalización APRIL / BCMA / Mcl-1 a ​​largo plazo. mantenimiento a plazo de las células plasmáticas de memoria. El estudio de una línea de células plasmáticas de ratón ha demostrado que Blimp-1 puede regular positivamente la expresión del gen BCMA (152). Aunque la inducción de BCMA es parte de un programa transcripcional durante la diferenciación de células plasmáticas, las investigaciones en ratones informadores de GFP deficientes en Blimp-1 han indicado que la vía de supervivencia de las células plasmáticas mediada por BCMA es independiente de Blimp-1 (56). Hasta ahora, esta vía APRIL / BCMA / Mcl-1 parece ser la vía de supervivencia mejor caracterizada de las células plasmáticas de memoria (96).

MicroARN

Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN no codificantes (que contienen aproximadamente 20 & # x0201322 nucleótidos) que regulan postranscripcionalmente la expresión génica en plantas y metazoos. Hasta ahora, se han identificado aproximadamente 2.500 miARN humanos y 1.900 de ratón que están implicados funcionalmente en la mayoría de los procesos celulares fisiológicos, incluida la proliferación, el desarrollo y la diferenciación (153 & # x02013155). Muchos miARN están involucrados en la biología de células B y células plasmáticas, por ejemplo, miR-30, miR-217, miR-28, miR-150, miR-155, miR-361, miR-125b, miR-181b, miR-21 , miR-24-3p, miR-148a y miR-17-92, etc. (156). El microARN-150 se expresa específicamente en linfocitos maduros y se dirige directamente al factor de transcripción c-Myb (157), que es necesario para las células plasmáticas recién generadas que migran hacia CXCL12 y, por lo tanto, regula el establecimiento de la reserva de células plasmáticas de memoria (158). El microARN-155 es necesario para la respuesta de las células B a los antígenos. En ratones deficientes en miR-155, se reduce el número de células GC B. Las células B que carecen de miR-155 muestran una respuesta de GC reducida y una secreción fallida de anticuerpos IgG1 de alta afinidad con cambio de clase (159, 160). El microARN-125b regula las respuestas de las células B de GC al dirigirse a los factores de transcripción IRF-4 y Blimp-1 y, por lo tanto, inhibe la diferenciación de las células plasmáticas (161). El microARN-24 & # x020133p se ha identificado como un mediador directo de la supervivencia de las células plasmáticas humanas, que está regulado positivamente por IL-6 y CXCL12. Bajo estrés inducido del RE, la regulación positiva de la expresión de miR-24-3p por IL-6 puede rescatar a las células plasmáticas de la apoptosis a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (162). El microARN-148a puede proteger a las células B inmaduras de la apoptosis y regular la tolerancia de las células B; está regulado positivamente en linfocitos de pacientes con lupus y ratones con lupus y acelera el desarrollo de autoinmunidad (163). Se ha demostrado que miR-148a está regulado positivamente en células B murinas vírgenes activadas, que es el miARN más abundante en células plasmáticas de memoria tanto en humanos como en ratones, y que promueve la diferenciación y supervivencia de plasmablastos. in vitro (164). Se ha observado una disminución significativa en los niveles de anticuerpos séricos y en el número de células plasmáticas en ratones knockout de miR-148a específicos de células B condicionales con y sin inmunización, y en ratones con deficiencia de miR-148a inducible por tamoxifeno, el número de plasma de memoria de la médula ósea Las células sanguíneas se reducen significativamente, lo que sugiere que miR-148a controla la diferenciación de las células B en plasmablastos y la supervivencia de las células plasmáticas de memoria (165).

Otros factores

Zbtb20 es una proteína de complejo amplio, tramtrack, bric - & # x000E0-brac y zinc finger (BTB-ZF) expresada en células GC B; se regula al alza durante la diferenciación de células plasmáticas y se expresa altamente en células plasmáticas de memoria en un entorno dependiente de IRF4. conducta. Los ratones knockout condicional de Zbtb20 se caracterizan por una respuesta de anticuerpos atenuada y una pérdida significativa de células plasmáticas en la médula ósea.Estos hallazgos indican que Zbtb20 es esencial para el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria en la médula ósea y para la persistencia de los niveles de inmunoglobulina específica de antígeno. en suero (101). En este estudio las expresiones de Bcma y Mcl1 en células plasmáticas son similares en ratones knockout y de tipo salvaje (según lo determinado por RT-PCR cuantitativa), mientras que otro estudio en ratones deficientes en Zbtb20 demuestra la expresión reducida de Mcl1 en células plasmáticas de médula ósea (analizadas mediante RT-PCR cuantitativa unicelular), lo que sugiere que Zbtb20 puede ser necesario para la máxima expresión de Mcl-1 (166). Curiosamente, el requisito de Zbtb20 parece depender del tipo de adyuvante utilizado. Después de la inmunización con adyuvante de alumbre, las células plasmáticas de memoria de antígeno específico no se acumulan en la médula ósea, lo que lleva a una pérdida progresiva de la producción de anticuerpos, mientras que los adyuvantes que activan TLR2 y TLR4 restauran la producción de anticuerpos a largo plazo al inducir vías de supervivencia compensatorias en el plasma. células de ratones deficientes en Zbtb20 (166).

Otro regulador expresado en las células plasmáticas es la tirosina quinasa Lyn, un regulador negativo para muchas vías de señalización. Lyn atenúa la señalización del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), que puede mediar la regulación positiva de Blimp-1 durante la diferenciación de células plasmáticas (167), de las respuestas de STAT3 a IL-6 y de la vía IL-6 / JAK / STAT3 , lo que favorece la supervivencia de las células plasmáticas y la secreción de inmunoglobulinas (168). Un estudio en ratones deficientes en Lyn ha demostrado que, en ausencia de Lyn, las células plasmáticas de memoria se acumulan y tienen una supervivencia mejorada, y que la expresión de CXCR4 en las células plasmáticas aumenta. Además, las células plasmáticas cultivadas con deficiencia de Lyn muestran mejores in vitro supervivencia con IL-6 pero no con APRIL, lo que indica que Lyn regula la supervivencia de las células plasmáticas de memoria a través de la vía IL-6 / STAT3 (169).

El estilo de vida de las células plasmáticas de memoria es complejo. Implica muchos factores y mecanismos intracelulares, todos los cuales influyen más o menos en el mantenimiento de las células plasmáticas de memoria. Al parecer, la comunicación entre los diferentes factores y mecanismos es fundamental para establecer una red de supervivencia de las células plasmáticas de memoria (Tabla 1 Figura 1). Sin embargo, las vías de señalización, especialmente los patrones de conexión de factores extracelulares, siguen siendo desconcertantes y deben investigarse más a fondo.

tabla 1. Factores extrínsecos e intrínsecos que contribuyen al mantenimiento de las células plasmáticas de memoria.


Biología - Inmunología

Aunque el sistema inmunológico innato y el adaptativo funcionan para proteger contra los organismos invasores, difieren en varias formas.

(1) El sistema inmunológico adaptativo requiere algún tiempo para reaccionar ante un organismo invasor, mientras que el sistema inmunológico innato incluye defensas que, en su mayor parte, están constitutivamente presentes y listas para ser movilizadas tras la infección.

(2) En segundo lugar, el sistema inmunitario adaptativo es específico de antígeno y reacciona solo con el organismo que indujo la respuesta. Por el contrario, el sistema innato no es específico de antígeno y reacciona igualmente bien a una variedad de organismos.

(1) Factores mecánicos (piel, cilios, mocos, peristálticos, enrojecimiento de lágrimas y saliva)
- Las superficies epiteliales forman una barrera física muy impermeable a la mayoría de agentes infecciosos. Por lo tanto, la piel actúa como nuestra primera línea de defensa contra los organismos invasores.
- La descamación del epitelio cutáneo también ayuda a eliminar las bacterias y otros agentes infecciosos que se han adherido a las superficies epiteliales.
- El movimiento por cilios o peristaltismo ayuda a mantener las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal libres de microorganismos.
- La acción de enrojecimiento de las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir la infección de los ojos y la boca.
- El efecto atrapador del moco que recubre el tracto respiratorio y gastrointestinal ayuda a proteger los pulmones y el sistema digestivo de infecciones.

(2) Factores químicos (pH bajo en el estómago y el sudor)
- Los ácidos grasos en el sudor inhiben el crecimiento de bacterias.
- La lisozima y la fosfolipasa que se encuentran en las lágrimas, la saliva y las secreciones nasales pueden
Romper la pared celular de las bacterias y desestabilizar las membranas bacterianas.
- El bajo pH del sudor y las secreciones gástricas previene el crecimiento de bacterias.
- Defensinas (proteínas de bajo peso molecular) que se encuentran en el pulmón y
El tracto gastrointestinal tiene actividad antimicrobiana.
- Los tensioactivos pulmonares actúan como opsoninas (sustancias que favorecen la fagocitosis
de partículas por células fagocíticas).

(2) Interferones: proteínas que limitan la replicación del virus en las células.

(3) Lisozima: descompone la pared celular de las bacterias.

(4) IL-1 - induce fiebre + producción de proteínas de fase aguda, algunas de las cuales son antimicrobianas porque pueden opsonizar bacterias

(2) La histamina hace que los capilares se dilaten y se conviertan en fugas.Las proteínas del complemento dejan los capilares y atraen a los fagocitos.

(3) el plasma sanguíneo y los fagocitos se mueven hacia el tejido infectado desde los capilares

(4) los fagocitos engullen bacterias y células muertas

(5) la histamina y la señalización del complemento dejan de atraer a los fagocitos

- La respuesta es INDEPENDIENTE del antígeno
- Hay respuesta máxima INMEDIATA
- NO específico de antígeno
- La exposición da como resultado NO memoria inmunológica

SISTEMA INMUNITARIO ADAPATIVO
- La respuesta depende del antígeno.
- Hay tiempo de retardo de exposición en blanco y negro y respuesta máxima
- Específico de antígeno
- Resultados de la exposición en MEMORIA INMUNOLÓGICA¨

B. CÉLULAS DENDRÍTICAS
I.
- Presentes en la mayoría de los tejidos, las células dendríticas expresan altos niveles de TLR y otros receptores de reconocimiento de patrones, y funcionan presentando antígenos microbianos a las células T en los órganos linfoides periféricos.
Mecanismo
- Ingerir mcirobes invasores o su producto en el sitio de infección
- Los PAMP microbianos activan las células dendríticas a través de receptores tipo toll para expresar coestimuladores
proteínas en su superficie
- Migran en los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos cercanos, donde las células dendríticas activadas activan una pequeña fracción de las células T que expresan el receptor de los antígenos microbianos que se muestran en la superficie de las células dendríticas.
- Las células T proliferan y algunas migran al sitio de la infección, donde ayudan a eliminar los microbios, ya sea ayudando a activar los macrófagos o matando las células infectadas.
(1) En la mayoría de los casos, reconocen y fagocitan microbios invasores o sus productos o fragmentos de células infectadas en un sitio de infección y luego MIGRAN con su presa a un NÓDULO LINFÁTICO cercano.
(2) en otros casos, recogen microbios o sus productos directamente en un órgano linfoide periférico como el BAZO
- En cualquier caso, los antígenos microbianos activan las células dendríticas para que, a su vez, puedan activar directamente las células T en los órganos linfoides periféricos para responder a los antígenos microbianos que se muestran en la superficie de las células dendríticas.
- Una vez activadas, algunas de las células T luego migran al sitio de la infección, donde ayudan a destruir los microbios.
- Otras células T activadas permanecen en el órgano linfoide, donde ayudan a mantener activas las células dendríticas, ayudan a activar otras células T y ayudan a activar las células B para producir anticuerpos contra los antígenos microbianos.
Por tanto, las respuestas inmunitarias innatas se activan principalmente en los sitios de infección (o lesión), mientras que las respuestas inmunitarias adaptativas se activan principalmente en órganos linfoides periféricos como los ganglios linfáticos y el bazo.

I. Los anticuerpos
- Bloquear la capacidad de los virus para unirse a los receptores.
- Bloquea el efecto de las toxinas al enmascararlas.
- Marcar patógenos para su destrucción.

(2) Respuesta inmune celular (= respuesta inmune mediada por células T)
- ¿Inducir apoptosis?
- Activar macrófagos = & gt fagocitosis
- Activar las células B = & gt producción de anticuerpos

Las respuestas inmunitarias adaptativas son llevadas a cabo por glóbulos blancos llamados linfocitos. Hay dos clases de tales respuestas, (1) Respuesta inmune humoral (respuesta de anticuerpos, respuesta mediada por células B) y (2) Respuesta inmune celular (respuesta inmune mediada por células T), que son llevadas a cabo por diferentes clases de linfocitos. , llamadas células B y células T, respectivamente.

I. El anticuerpo
- En las respuestas de anticuerpos, las células B se activan para secretar anticuerpos, que son proteínas llamadas inmunoglobulinas (Igs).
- La unión de anticuerpos inactiva virus y toxinas microbianas (como la toxina del tétanos o la toxina diftérica) al bloquear su capacidad para unirse a los receptores de las células huésped.
- La unión de anticuerpos también marca los patógenos invasores para su destrucción, principalmente al facilitar que las células fagocíticas del sistema inmunológico innato los ingieran.

(2) IL-1 (una citocina) activa la célula Th

(3) El receptor de células T reconoce un fragmento antigénico unido a la proteína MHC de clase II en
macrófago

(4) Las citocinas liberadas por la célula Th la estimulan a proliferar.

(5) Th prolifera y forma un clon

B. FASE EFECTIVA
(1) La unión del antígeno al receptor de IgM específico en las células B desencadena la endocitosis, la degradación y la visualización del antígeno procesado.

(2) Un receptor de células T reconoce un fragmento antigénico unido a la proteína MHC de clase II en la célula B

(3) Las citocinas liberadas por las células Th activan la proliferación de las células B

(4) Las células B proliferan y se diferencian en células plasmáticas y células de memoria.

(2) El receptor de células T reconoce un fragmento antigénico unido a la proteína MHC de clase I en la célula infectada.

(3) la célula Tc prolifera y forma un clon

B. FASE EFECTORA
(1) El receptor de células T reconoce nuevamente un fragmento antigénico unido a la proteína MHC de clase I

(1) teoría del determinismo de la hematopoyesis
- diciendo que los factores estimulantes de colonias (LCR) y otros factores del
El microambiente hematopoyético determina que las células sigan un cierto camino de
diferenciación celular.
- Esta es la forma clásica de describir la hematopoyesis. De hecho, sin embargo, no es
realmente cierto.

(2) Linajes LINFOIDES
- Los linfocitos (células B y T) son la piedra angular del sistema inmunológico adaptativo.
- Se derivan de progenitores linfoides comunes.
- El linaje linfoide se compone principalmente de células T y células B (tipos de
células blancas de la sangre)
- Esto es linfopoyesis.

= & gt regula la proliferación y maduración de las células que entran en la sangre desde la médula ósea y hacen que las células de una o más líneas celulares comprometidas proliferen y maduren.

una. RESPUESTA INMUNE PRIMARIA
- Si un animal se inmuniza una vez con el antígeno A, aparece una respuesta inmune (anticuerpo, mediada por células T o ambos) después de varios días, aumenta rápida y exponencialmente y luego, más gradualmente, disminuye. Este es el curso característico de un sistema inmunológico primario.
respuesta, que ocurre en la primera exposición de un animal a un antígeno.

B. RESPUESTA INMUNE SECUNDARIA
- Si transcurridas algunas semanas, meses o incluso años, el animal se vuelve a inmunizar con un antígeno, suele producirse una respuesta inmunitaria secundaria que difiere de la respuesta primaria.
- el período de retraso es más corto y la respuesta es mayor y más eficiente.

- MEMORIA INMUNOLÓGICA: Estas diferencias indican que el animal tiene
"recordó" su primera exposición al antígeno A. La respuesta secundaria refleja la memoria inmunológica específica del antígeno.
C. Cuando las células vírgenes encuentran su antígeno por primera vez

I.
Primera exposición al antígeno
- CÉLULA EFECTORA: el antígeno estimula a algunas de ellas a proliferar y diferenciarse en células efectoras, que luego llevan a cabo una respuesta inmune (las células B efectoras secretan anticuerpos, mientras que las células T efectoras matan las células infectadas o influyen en la respuesta de otras células).
- CÉLULAS DE MEMORIA: Algunas de las células vírgenes estimuladas por antígenos se multiplican y se diferencian en células de memoria (células B de memoria y células T de memoria), que por sí mismas no llevan a cabo respuestas inmunitarias, pero son inducidas más fácil y más rápidamente para convertirse en células efectoras por una encuentro posterior con el mismo antígeno

SISTEMA INMUNITARIO INNATO: Las células del sistema inmunológico innato utilizan el reconocimiento de patrones.
receptores (PRR) para distinguir patógenos de las moléculas normales del huésped

(1) Edición del receptor (central)
- Los linfocitos en desarrollo que reconocen las moléculas propias (linfocitos que reaccionan espontáneamente) cambian sus receptores de antígenos para que ya no reconozcan los antígenos propios.

(2) Deleción clonal (central o periférica)
- Los linfocitos autorreactivos mueren por apoptosis cuando se unen a su propio antígeno.

(3) Inactivación clonal (central o periférica)
- Los linfocitos autorreactivos se INACTIVAN funcionalmente cuando se encuentran con su propio antígeno.

(4) Supresión clonal (periférica)
1. ¿Tolerancia inmunológica? - ¿Cómo actúan las células del sistema inmunológico innato y adaptativo?
uso del sistema para diferenciar el yo del no yo? ¿Mecanismo de auto-tolerancia?
- Las células T reguladoras (Tregs) suprimen la actividad de los linfocitos autorreactivos

TOLERANCIA CENTRAL
- Algunos de estos mecanismos, especialmente los dos primeros (edición del receptor + deleción clonal), operan en los órganos linfoides centrales cuando los linfocitos autorreactivos recién formados se encuentran por primera vez con sus propios antígenos, y son en gran parte responsables del proceso de tolerancia central.

una. 3 fases de respuesta defensiva
(1) Fase de reconocimiento
- El organismo debe ser capaz de discriminar entre sí y no

(2) Fase de activación
- El evento de reconocimiento conduce a la movilización de células y moléculas para luchar contra el invasor.

(2) medio (& gt4-96 h)
Innato, inespecífico (segunda línea

- - Inflamación
- Fiebre
- Fagocitosis
- Células asesinas naturales
- Sistema complementario
Interferones

B. Tejidos linfoides
I. Incluye:
- timo
- Médula ósea
- bazo
- ganglios linfáticos

ii. Linfa
- Líquido derivado de la sangre (pero que carece de glóbulos rojos) y otros tejidos
- Se acumula en los espacios intercelulares de todo el cuerpo.
- Desde estos espacios: la linfa se mueve lentamente hacia el vaso del sistema linfático.
- Los capilares linfáticos diminutos conducen el líquido a conductos más grandes que eventualmente se unen, formando un vaso grande, ej. conducto torácico - que une la v mayor (L. subclavia v.) cerca del corazón
- Mediante este sistema de vasos, la linfa finalmente regresó a la sangre y al sistema circulatorio

I. 2 familias principales de WBC
(1) Linfocitos
- Células B y células T
- Linfocitos B: se diferencian para formar células productoras de anticuerpos y células de memoria.
- Linfocitos T - las células infectadas por el virus kiull o las células cancerosas regulan las actividades de otros WBC
- más pequeños que otros WBC y no son fagocíticos

una. 4 jugador importante
(1) Anticuerpos
- Proteínas que se unen específicamente a determinadas sustancias identificadas por el sistema inmunológico como NO PROPIAS
- Reconocer y vincular configuraciones específicas de átomos
- Las moléculas que se unen a los anticuerpos se denominan antígenos = & gt esta unión puede inactivar directamente virus y toxinas.
- En las células que no son propias, las compelxces de anticuerpo-antígeno = & gt pueden actuar como etiquetas, lo que hace que la célula sea más fácil de reconocer y atacar para las células del sistema inmunológico.
- Anticuerpos producidos por células B

(2) Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
- Proteína utilizada para mostrar antígenos en la superficie de las propias células, de modo que los anticuerpos y las células del sistema inmunológico puedan detectar los antígenos.
- Las proteínas MHC también se consideran importantes etiquetas de autoidentificación.
I. 2 clases principales de proteínas MHC
a) MHC I: proteínas que se encuentran en la superficie de la mayoría de las células del cuerpo de los mamíferos
b) MHC II: proteínas que se encuentran en las células del sistema inmunológico

(3) Receptores de células T
- Proteínas integrales de la membrana en la superficie de las células T
- Reconocer y unirse al antígeno presentado por las proteínas MHC en la superficie de otras células.

Incluir:
(1) barrera física
(2) defensas celulares
(3) definiciones químicas

una. BARRERA FÍSICA
- Primera línea de defensa innata encontrada por un patógeno potencial tan pronto como aterriza en la superficie del animal.
I. Piel humana
1) Barrera física de la piel
- las bacterias rara vez penetran en la piel intacta de la misma manera, la piel rota aumenta el riesgo de infección

2) Salado y sequedad de la piel.
- El entorno puede no ser propicio para el crecimiento de bacterias.

3) Presencia de flora normal
- Bacterias + hongos que normalmente viven y a veces se reproducen en grandes cantidades en la superficie de nuestro cuerpo sin causar enfermedades.
- Competirá con los patógenos por el espacio y los nutrientes.

ii. Si el patógeno aterriza dentro de la nariz u otro órgano interno, se enfrenta a otras defensas innatas.
1) moco
- Secreción resbaladiza producida por la membrana mucosa que se encuentra en las superficies internas de la nariz (así como en los sistemas digestivo, respiratorio y urogenital).
- La mucosidad atrapa los microorganismos para que puedan eliminarse golpeando los cilios, que eliminan continuamente la mucosidad y los desechos atrapados.

2) lisozima
- Enzima producida por las membranas mucosas que ataca las paredes celulares de muchas bacterias.
- Hacerlos lyze (estallar abierto)

3) Defensinas
- Elaborados por membranas mucosas - son péptidos de 18-45 AA que contienen dominios hidrofóbicos
- Tóxico para una amplia gama de patógenos: bacterias, eucariotas microbianos, virus envueltos
- Se insertan en las membranas plasmáticas de estos organismos - hacen que las membranas sean permeables = & gt matando a los invasores
- También se produce en los fagovitos, donde matan a los patógenos ingeridos frente a la fgagocitosis.

4) Las duras condiciones en el entorno interno de los animales también pueden matar a los patógenos.
- Ex. El jugo gástrico en el estómago es un entorno mortal para muchas bacterias b / c HCl y proteasas que se secretan en él.

una. Las vías de señalización celular estimulan las defensas del cuerpo.
- 2da línea de defensa innata
- Los patógenos capaces de penetrar en las superficies internas y externas del cuerpo se encuentran con defensas innatas más complejas.
- Repsos de defensa desencadenados por moléculas ajenas
I. Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
- Papel importante en la distinción entre uno mismo y lo que no es uno mismo.
- PRR presentes en células que desempeñan funciones en el sistema inmunológico innato = & gt macrófagos, células dendríticas, células asesinas naturales
- Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP): moléculas reconocidas por los PRR; estas molucelas son exclusivas de grandes clases de microbios, como los lipopolisacáridos bacterianos, que se encuentran en la membrana celular bacteriana.
- Patógeno invasor puede ser considerado como señal = & gt en respuesta a la señal, el cuerpo produce molecuelas (protección del complemento, interferones, citocinas) que regulan el fagocitosio y otros procesos de defensa.
- Receptores tipo Toll: un grupo clave de PRR activan la vía de transducción de señales involucrada en denfeses tanto innatas como adaptativas
ii. Mecanismo
1) Fragmento de bacteria se une a un receptor tipo toll
2) Se produce una cascada de proteína quinasa
3) La forma del factor de transcripción NF-kB está alterada = & gt activación de NF-kB (factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas)
4) NF-kB entra en el núcleo y se une a los promotores
5) Se transcriben genes que codifican proteínas defensivas.

B. PROTEÍNAS ESPECIALIZADAS que participan en la inmunidad innata

I. Complemento de proteínas
- La sangre contiene más de 20 proteínas diferentes que forman el sistema del complemento antimicrobiano.
- Sistema activado por un mecanismo cariado, que incluye repeticiones de defensa tanto innatas como adaptativas.
- Las proteínas actúan en una secuencia característica, o en cascada, con cada proteína activando la siguiente:
1) La proteína se adhiere primero a los componentes específicos en la superficie del microbio O al anticuerpo que ya se ha unido al antígeno de mcirobe (superficie) en cualquier caso; la unión ayuda a los fagocitos a reconocer y destruir el microbio
2) Luego, las proteínas del complemento activan las respuestas inflamatorias Y atraen a los fagocitos al sitio de infección
3) Finalmente, las proteínas del complemento lisan las células invasoras (como las bacterias9).

ii. Interferones
- Cuando la célula está infectada por un patógeno = & gt, produce una pequeña cantidad de proteínas de señalización llamadas interferones
- Incrementar la resistencia de las células vecinas a la infección.
- Clase de citocinas
- Varias molecuelas, incl. dsRNA (viral), induce la producción de interferones = & gt Importante como primera línea de defensa contra VIRUS
- Los intererones se unen a los receptores en las membranas plasmáticas de las células no infectadas, estimulando la vía de señalización que inhibe la reproducción viral si las células se infectan posteriormente.
- Estimular las células para que hidrolicen proteínas bacterianas o virales en péptidos = & gt paso inicial en la inmunidad adaptativa

C. Célula que participa en la inmunidad innata

I. Fagocitos
- Algunos fagocitos viajan libremente en los sistemas circulatorio y linfático, otros pueden salir de los vasos sanguíneos y adherirse a ciertos tejidos.
- Las células patógenas, los virus o los fragmentos de estos invasores son reconocidos por los fagocitos - los ingieren por fagocitosis
- Las defensinas, el NO y los intermediarios de oxígeno reactivo dentro de estos fagocitos luego matan a estos patógenos

ii. Células asesinas naturales
- Distinguir las células infectadas por virus y algunas células tumorales de su contraparte normal
- Iniciar la apoptosis de estas células diana.
- Las células asesinas naturales interactúan también con el mecanismo de defensa ADAPATIVO al lisar las células diana marcadas con anticuerpos

iii. Células dendríticas
- Los fagocitos actúan como mensajeros en sistemas innatos y adaptativos.
(1) Microbios endocíticos, virus e incluso células huésped infectadas por virus
(2) Una vez dentro de la célula dendrítica: partículas digeridas en fragmentos, y si los fragmentos tienen PAMP, la célula dendrítica "presenta" un fragmento antigénico en la superficie, junto con las proteínas MHC de clase II.
(3) Secreto también señales que activan las células del sistema inmunológico adaptativo.


En realidad, hay dos tipos de respuestas inmunitarias: humorales y mediadas por células. los respuesta inmune humoral involucra principalmente Células B y tiene lugar en sangre y linfa.

Activación de células B

Las células B deben ser activadas por un antígeno antes de que puedan combatir los patógenos. Esto sucede en la secuencia de eventos que se muestra en Figura debajo. Primero, una célula B encuentra su antígeno correspondiente y lo engulle. Luego, la célula B muestra fragmentos del antígeno en su superficie. Esto atrae a un célula T colaboradora. La célula T colaboradora se une a la célula B en el sitio del antígeno y libera citocinas que & ldquotell & rdquo o señalan a la célula B para que se convierta en un célula de plasma.

La activación de una célula B debe ocurrir antes de que pueda responder a los patógenos. ¿Qué papel juegan las células T en el proceso de activación?

Producción de células plasmáticas y anticuerpos

Las células plasmáticas son células B activadas que secretan anticuerpos. Anticuerpos son proteínas grandes en forma de Y que reconocen y se unen a antígenos. Las células plasmáticas son como fábricas de anticuerpos, que producen muchas copias de un solo tipo de anticuerpo. Los anticuerpos viajan por todo el cuerpo en sangre y linfa. Cada anticuerpo se une a un solo tipo de antígeno. Cuando lo hace, forma una complejo antígeno-anticuerpo (ver Figura debajo). El complejo marca la célula portadora de antígeno para su destrucción por fagocitosis.

Un anticuerpo coincide con un solo tipo de antígeno.

Celdas de memoria

La mayoría de las células plasmáticas viven solo unos días, pero algunas de ellas viven mucho más tiempo. Incluso pueden sobrevivir durante toda la vida del individuo. Las células plasmáticas de larga vida se denominan células de memoria.Conservan una "memoria" de un patógeno específico mucho tiempo después de que finaliza la infección. Ayudan a lanzar una respuesta rápida contra el patógeno si invade el cuerpo nuevamente en el futuro.


Memoria B y células plasmáticas de memoria

Charité Center 12, Clínica de Medicina Interna, Reumatología, Inmunología Clínica, Hospital Universitario Charité de Berlín, Berlín, Alemania.

Centro Alemán de Investigación en Reumatismo, Berlín, Alemania.

Ambos autores contribuyeron por igual al trabajo.

Charité Center 12, Clínica de Medicina Interna, Reumatología, Inmunología Clínica, Hospital Universitario Charité de Berlín, Berlín, Alemania.

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Ambos autores principales contribuyeron por igual a este trabajo.

Abstracto

Resumen: La vacunación proporciona un medio poderoso para controlar las infecciones. Explota y ejemplifica la capacidad del sistema inmunológico para preservar la información de que se ha encontrado un patógeno específico en el pasado. Las células y los mecanismos moleculares de la memoria inmunológica todavía se discuten de manera controvertida. Aquí, revisamos los conceptos actuales de las células B de memoria, las señales involucradas en su mantenimiento y su papel en las reacciones secundarias mejoradas. Las células plasmáticas de memoria, que secretan anticuerpos protectores a lo largo de la vida, se han reconocido sólo recientemente. Su caracterización como células en reposo en términos de proliferación y migración, y que sobreviven en nichos estromales dedicados, en ausencia de antígeno, ha generado nuevos conceptos sobre cómo las células de la memoria en general están organizadas por las células del estroma, la "memoria en reposo". En la autoinmunidad y la inflamación crónica, las células B de memoria y las células plasmáticas de memoria pueden ser actores esenciales y requieren una atención especial, ya que no responden a la mayoría de las terapias convencionales. Su orientación selectiva dependerá de una comprensión molecular de su estilo de vida.


Selección de células B de memoria

Blink y col. (2) mostró que aunque el número de células B de memoria circulantes se mantuvo constante desde el principio de la respuesta inmune, la afinidad de sus anticuerpos aumentó. Además, las células B específicas de antígeno circulantes fueron atraídas por la quimiocina CXCL13, un ligando de CXCR5, que permite que las células regresen a los órganos linfoides secundarios. Sorprendentemente, la interrupción de la respuesta inmune en el día 7 por ablación de las células T ayudó a eliminar al menos el 50% de las células B que se unen al antígeno circulantes con fenotipo de memoria, y no hay evidencia de que el otro 50% sea realmente longevo. Esto plantea la cuestión de si las células B específicas de antígeno que circulan temprano en la respuesta son células B de memoria auténticas. Con respecto a la tinción de CD38 y PNA, tienen un fenotipo de memoria, pero su vida útil en ausencia de reestimulación es bastante limitada. Aparentemente, el reclutamiento de células B circulantes para el grupo de memoria requiere instrucción adicional. Alternativamente, las células B circulantes solo pueden convertirse en células B de memoria si encuentran las condiciones de supervivencia adecuadas fuera de la reestimulación de los órganos linfoides secundarios. Por lo tanto, de manera similar a las células plasmáticas, podría haber células B de memoria de vida corta y larga probablemente determinadas por su afinidad por el antígeno respectivo y su potencia de supervivencia, que está determinada por la expresión de genes que median las señales de supervivencia y previenen la apoptosis (Fig. .1). Dentro y fuera de los "nichos" que proporcionan las señales de supervivencia esenciales, el fenotipo de dichas células B puede ser el mismo, pero sus funciones y su vida útil pueden ser muy diferentes.

Aunque no está claro si las células B recirculantes que se unen al antígeno son verdaderas células B de memoria, en cualquier caso, estas células no tienen un potencial impresionante para convertirse en células secretoras de anticuerpos tras la transferencia adoptiva en ausencia de antígeno. Blink y col. (2) realizaron este experimento el día 14 de la respuesta inmune primaria y confirmaron que esencialmente no hay células circulando en la sangre que puedan convertirse en células secretoras de anticuerpos en 4 días en el bazo o la médula ósea en ausencia de antígeno. No está claro si las pocas células secretoras de anticuerpos (& lt100) detectadas en el bazo y la médula ósea después de la transferencia de 10 7 leucocitos sanguíneos se han derivado de las células B de memoria transferidas o de las células secretoras de anticuerpos. Aunque los autores no comentan explícitamente al respecto, las 75 células secretoras de anticuerpos recuperadas 4 días después de la transferencia de células del bazo y la médula ósea corresponden muy bien a las 50-75 células secretoras de anticuerpos contenidas en los 107 leucocitos sanguíneos transferidos el día 14 después de la inmunización, como se puede estimar a partir de los datos de la Fig. 5 del artículo (2). Desafortunadamente, la transferencia adoptiva de células secretoras de anticuerpos de la sangre no ha tenido éxito hasta ahora, por lo que es difícil confirmar esta suposición directamente.


Contenido

Las células plasmáticas son linfocitos grandes con abundante citoplasma y un aspecto característico en microscopía óptica. Tienen citoplasma basófilo y un núcleo excéntrico con heterocromatina en una disposición característica de rueda de carro o esfera de reloj. Su citoplasma también contiene una zona pálida que en el microscopio electrónico contiene un extenso aparato de Golgi y centriolos (imagen EM). El abundante retículo endoplásmico rugoso combinado con un aparato de Golgi bien desarrollado hace que las células plasmáticas sean muy adecuadas para secretar inmunoglobulinas. [2] Otros orgánulos en una célula plasmática incluyen ribosomas, lisosomas, mitocondrias y la membrana plasmática.

Antígenos de superficie Editar

Las células plasmáticas diferenciadas terminalmente expresan relativamente pocos antígenos de superficie y no expresan marcadores de células pan-B comunes, como CD19 y CD20. En cambio, las células plasmáticas se identifican mediante citometría de flujo por su expresión adicional de CD138, CD78 y el receptor de interleucina-6. En los seres humanos, CD27 es un buen marcador para las células plasmáticas. Las células B son CD27-, las células B de memoria son CD27 + y las células plasmáticas son CD27 ++. [3]

El antígeno de superficie CD138 (sindecan-1) se expresa a niveles elevados. [4]

Otro antígeno de superficie importante es CD319 (SLAMF7). Este antígeno se expresa a niveles elevados en células plasmáticas humanas normales. También se expresa en células plasmáticas malignas en mieloma múltiple. En comparación con CD138, que desaparece rápidamente ex vivo, la expresión de CD319 es considerablemente más estable. [5]

Después de salir de la médula ósea, la célula B actúa como una célula presentadora de antígeno (APC) e internaliza los antígenos ofensivos, que son captados por la célula B a través de endocitosis mediada por receptores y procesados. Trozos de antígeno (que ahora se conocen como péptidos antigénicos) se cargan en moléculas MHC II y se presentan en su superficie extracelular a las células T CD4 + (a veces llamadas Células auxiliares T). Estas células T se unen a la molécula de antígeno MHC II y provocan la activación de la célula B. Este es un tipo de protección para el sistema, similar a un método de autenticación de dos factores. En primer lugar, las células B deben encontrar un antígeno extraño y luego se requiere que las células T auxiliares las activen antes de que se diferencien en células específicas.

Tras la estimulación de una célula T, que generalmente ocurre en los centros germinales de órganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios linfáticos, la célula B activada comienza a diferenciarse en células más especializadas. Las células B del centro germinativo pueden diferenciarse en células B de memoria o células plasmáticas. La mayoría de estas células B se convertirán en plasmablastos (o "células plasmáticas inmaduras") y, finalmente, en células plasmáticas, y comenzarán a producir grandes volúmenes de anticuerpos. Algunas células B se someterán a un proceso conocido como maduración por afinidad. [6] Este proceso favorece, mediante la selección por la capacidad de unirse al antígeno con mayor afinidad, la activación y el crecimiento de clones de células B capaces de secretar anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno.

Células plasmáticas inmaduras Editar

La célula sanguínea más inmadura que se considera del linaje de células plasmáticas es el plasmablasto. [7] Los plasmablastos secretan más anticuerpos que las células B, pero menos que las células plasmáticas. [8] Se dividen rápidamente y aún son capaces de internalizar antígenos y presentarlos a las células T. [8] Una célula puede permanecer en este estado durante varios días y luego morir o diferenciarse irrevocablemente en una célula plasmática madura completamente diferenciada. [8] La diferenciación de células B maduras en células plasmáticas depende de los factores de transcripción Blimp-1 / PRDM1 e IRF4.

Después del proceso de maduración de la afinidad en los centros germinales, las células plasmáticas tienen una vida útil indeterminada, que va de días a meses. Recientemente se ha demostrado que residen durante períodos mucho más largos en la médula ósea como células plasmáticas de larga duración (LLPC). Estas LLPC representan la mayoría de las células plasmáticas en la médula ósea y pueden sobrevivir más de 90 días sin síntesis de ADN. [9] Secretan altos niveles de anticuerpos, que van desde cientos a miles de anticuerpos por segundo por célula. [10] A diferencia de sus precursores, no pueden cambiar de clases de anticuerpos, no pueden actuar como células presentadoras de antígeno porque ya no muestran MHC-II y no absorben antígeno porque ya no muestran cantidades significativas de inmunoglobulina en la superficie celular. [8] Sin embargo, la exposición continua al antígeno a través de esos bajos niveles de inmunoglobulina es importante, ya que determina en parte la vida útil de la célula. [8]

La vida útil, la clase de anticuerpos producidos y la ubicación a la que se mueve la célula plasmática también dependen de las señales, como las citocinas, recibidas de la célula T durante la diferenciación. [11] La diferenciación a través de una estimulación antigénica independiente de las células T (estimulación de una célula B que no requiere la participación de una célula T) puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo [6] y da como resultado células de vida corta que secretan anticuerpos IgM. [11] Los procesos dependientes de las células T se subdividen en respuestas primarias y secundarias: una respuesta primaria (lo que significa que la célula T está presente en el momento del contacto inicial de la célula B con el antígeno) produce células de vida corta que permanecen en En las regiones extramedulares de los ganglios linfáticos, una respuesta secundaria produce células de vida más larga que producen IgG e IgA, y con frecuencia viajan a la médula ósea. [11] Por ejemplo, las células plasmáticas probablemente secretarán anticuerpos IgG3 si maduraron en presencia de la citocina interferón-gamma. Dado que la maduración de las células B también implica hipermutación somática (un proceso que se completa antes de la diferenciación en una célula plasmática), estos anticuerpos con frecuencia tienen una afinidad muy alta por su antígeno.

Las células plasmáticas solo pueden producir un único tipo de anticuerpo en una única clase de inmunoglobulina. En otras palabras, cada célula B es específica de un solo antígeno, pero cada célula puede producir varios miles de anticuerpos coincidentes por segundo. [12] Esta prolífica producción de anticuerpos es una parte integral de la respuesta inmune humoral.

El plasmacitoma, el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström y la leucemia de células plasmáticas son neoplasias malignas ("cáncer") de las células plasmáticas. [13] El mieloma múltiple se identifica con frecuencia porque las células plasmáticas malignas continúan produciendo un anticuerpo, que puede detectarse como una paraproteína.

Se cree que la inmunodeficiencia común variable se debe a un problema en la diferenciación de linfocitos a células plasmáticas. El resultado es un nivel bajo de anticuerpos séricos y riesgo de infecciones.

La amiloidosis primaria (AL) es causada por el depósito de un exceso de cadenas ligeras de inmunoglobulina que son secretadas por las células plasmáticas.


Ver el vídeo: Neoplasia de Células Plasmáticas (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Majid Al Din

    Granted, this is a wonderful thing

  2. Ty

    Estoy seguro de que estás equivocado.

  3. Kazimi

    Me daré el gusto Estaré en desacuerdo contigo

  4. Arlie

    Divertidísimo. O, me temo, no es divertido, sino espeluznante.

  5. Akinozuru

    Oooo genial sps!

  6. Tage

    Quiero decir, permites el error. Escríbeme por PM, hablamos.



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