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Obtener algún concepto de la genética del cáncer

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Tengo dos grupos de pacientes:Respondedores a la quimioterapiayno responden a la quimioterapia. Trato esto como un resultado dicotómico que podemos llamarrespuesta a la quimioterapia.

Para un conjunto fijo degenes impulsores del cáncer, He calculadofracción de células cancerosas (ccf)para cada grupo.

¿Alguien sabe de alguna interacción o relación derespuesta a la quimioterapiayccf?


Suponiendo que mi comentario sea trivial, creo que hay algo de literatura sobre esta cuestión. Supongo que el ccf en cuestión es para el tipo de tejido relevante para el cáncer.

También puede considerar la posibilidad de realizar publicaciones cruzadas en SE Medical Sciences, donde las personas están más familiarizadas con estos temas.

Por supuesto, ingenuamente uno esperaría que un ccf más grande produjera una población más grande posible de células cancerosas para proporcionar mutaciones de "escape" o resistencia a la quimioterapia, por lo que un ccf alto debería ser predictivo negativo. Como ejemplo extremo, un cáncer altamente metastásico tendrá un ccf alto en todo el cuerpo y será más resistente a la quimioterapia solo porque es una enfermedad muy avanzada.

Sin embargo, como de costumbre, las cosas son un poco más complejas. El ccf en sí tiene subpoblaciones. Lo siguiente lo obtuve simplemente buscando en Google un poco. Para conocer algunas de las ideas fundamentales sobre esto, consulte este artículo antiguo. En este artículo, el autor pone énfasis, por ejemplo, en la fracción de células cancerosas en cada etapa del ciclo celular; esto da como resultado lo que el autor llama poblaciones "clonogénicas" y "no clonogénicas" que, respectivamente, producen nuevos clones de células cancerosas o no producen nuevos clones. Probablemente esa terminología esté algo desactualizada, pero da una idea del problema; relacionados son "células madre tumorales". Para un tratamiento más moderno, puedes mirar esto.

Para un tratamiento de conferencia de la escuela de medicina, vea aquí para aprender un poco más. Para ver un ejemplo de un estudio de predicción reciente que utiliza datos ómicos para predecir la respuesta a la quimioterapia, que podría ser útil para reformular su estudio, consulte aquí.

En otras palabras, no todas las células tumorales son iguales, algunas tienen más probabilidades de resistir la quimioterapia que otras. Sin embargo, en general, esperaría que probablemente exista algún tipo de relación entre ccf y la respuesta a la quimioterapia, porque ambos están relacionados con la variable mediadora "número de células cancerosas clonogénicas"; es solo un modelo un tanto simplificado en comparación con la biología real, por lo que parece que las publicaciones en cuestión no tienden a centrarse en él.


Cómo pueden ayudar los genes en el diagnóstico y tratamiento del cáncer

Ya hemos hablado sobre las formas en que los genes, las mutaciones genéticas y las variaciones genéticas pueden afectar el riesgo de cáncer e incluso provocar cáncer. En esta sección, hablaremos sobre cómo encontrar ciertos genes o mutaciones genéticas puede ser útil para diagnosticar el cáncer, monitorear los efectos del tratamiento, aprender sobre el pronóstico (perspectiva) y tratar el cáncer. En cada caso, solo se dan uno o dos ejemplos. Para saber cómo los genes son importantes para otros tipos de cáncer, consulte nuestro documento sobre ese tipo de cáncer.


Desafiando el modelo estándar de cáncer

Crédito: CC0 Public Domain

A pesar de décadas de investigación, el cáncer sigue siendo un enigma. La sabiduría convencional sostiene que el cáncer es impulsado por mutaciones aleatorias que crean células aberrantes que se vuelven locas en el cuerpo.

En un nuevo artículo publicado esta semana en la revista BioEnsayos, Arizona y los investigadores australianos desafían este modelo al proponer que el cáncer es un tipo de retroceso genético, que progresa a través de una serie de reversiones a formas de vida ancestrales. En contraste con el modelo convencional, las capacidades distintivas de las células cancerosas no se generan principalmente por mutaciones, afirman los investigadores, sino que son preexistentes y latentes en las células normales.

El profesor de Regents Paul Davies, director del Beyond Center for Fundamental Concepts in Science de la Universidad Estatal de Arizona y Kimberly Bussey, genetista del cáncer y bioinformática del Programa de Medicina de Precisión de la Universidad Midwestern, Glendale, Arizona, se unieron a Charles Lineweaver y Anneke Blackburn en el Universidad Nacional de Australia (ANU) en Canberra para refinar lo que ellos llaman el Modelo de Atavismo en Serie (SAM) del cáncer. Este modelo sugiere que el cáncer ocurre a través de múltiples pasos que resucitan antiguas funciones celulares.

Estas funciones se conservan mediante la evolución para fines específicos, como el desarrollo del embrión y la cicatrización de heridas, y generalmente se desactivan en la forma adulta de organismos complejos. Pero se pueden volver a activar si algo compromete los controles regulatorios del organismo. Son los pasos de resurrección resultantes, o reversiones atávicas, los principales responsables de la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir, proliferar, resistir la terapia y hacer metástasis, dijeron los investigadores.

Davies y Bussey también son miembros del Centro de Evolución del Cáncer de Arizona (ACE) de ASU, que busca comprender el cáncer, no solo en humanos, sino en todas las especies complejas, a la luz de los procesos evolutivos.

"La investigación del cáncer se ha transformado en los últimos años al comparar secuencias genéticas en miles de especies para determinar la edad de los genes", dijo Davies. Así como los geólogos pueden datar los estratos rocosos, los genetistas pueden datar los genes, una técnica conocida como filoestratigrafía.

"El modelo atávico predice que los genes necesarios para las capacidades del cáncer son en su mayoría antiguos; en algunos casos, han cambiado poco a lo largo de miles de millones de años", agregó Davies.

Lineweaver explicó: "En biología, nada tiene sentido excepto a la luz de la evolución, y en el caso del cáncer nada tiene sentido excepto a la luz de los profundos cambios evolutivos que ocurrieron cuando nos convertimos en organismos multicelulares".

"El modelo atávico del cáncer ha ganado cada vez más tracción en todo el mundo", añadió Bussey. "En parte, esto se debe a que hace muchas predicciones que pueden probarse mediante filoestratigrafía, a diferencia de la teoría convencional de la mutación somática".

Blackburn, un biólogo del cáncer de la Escuela de Investigación Médica John Curtin de la ANU, estuvo de acuerdo.

"El reconocimiento de la importancia de las edades de los genes está aumentando entre los oncólogos y los biólogos del cáncer", dijo. "Ahora necesitamos utilizar esta información para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Una mejor comprensión del cáncer puede conducir a mejores resultados terapéuticos".


Obtener algún concepto de genética del cáncer - Biología

Otra perspectiva sobre el cáncer: la evolución dentro
Octubre de 2007

¿Dónde está la evolución?
Los ejemplos icónicos de evolución (aves que evolucionan a partir de dinosaurios, homínidos que evolucionan en una postura erguida o un linaje de peces con aletas lobulares que evolucionan con cuatro patas y se trasladan a la tierra) pueden parecer no relacionados con el crecimiento de un tumor canceroso, pero el proceso subyacente a ambos y # 151 selección natural & # 151 es idéntica. Por lo general, pensamos en la selección natural que actúa entre los individuos, favoreciendo a aquellos que tienen rasgos ventajosos y haciendo que esos rasgos sean más comunes en la próxima generación. Sin embargo, los elementos clave de este proceso (variación, herencia y ventaja selectiva) caracterizan no solo a las poblaciones de organismos en un entorno particular, sino también a las poblaciones de células dentro de nuestros propios cuerpos. Las células que recubren los intestinos, por ejemplo, no son genéticamente uniformes, hay variaciones entre ellas. Algunas de esas células han sufrido mutaciones fortuitas al dividirse. Si una de esas mutaciones (o una serie de mutaciones) permite a su portador evadir la muerte celular y reproducirse de manera más prolífica que otras, pasará esa mutación a sus células hijas, y las células que portan esa mutación aumentarán en frecuencia con el tiempo. Como los organismos en un ecosistema, los linajes celulares dentro del propio cuerpo compiten por los recursos. Un linaje celular que obtenga una ventaja en esa competencia, acumulando mutaciones que le permitan agarrar recursos extra y escapar de los mecanismos de control del cuerpo, proliferará y puede evolucionar hacia un tumor canceroso.


Aunque la evolución de una población en un ecosistema y los linajes celulares en un cuerpo se basan en el mismo proceso básico, existen algunas diferencias clave entre la selección en estos diferentes niveles. Primero, los organismos completos se reproducen mucho más lentamente que las células individuales. Esto significa que, si bien la evolución de una nueva especie o una transición importante (como la evolución de las aves a partir de los dinosaurios) puede llevar millones de años, la evolución de un linaje celular a una forma cancerosa puede tener lugar en una escala de meses o años. . En segundo lugar, la selección natural generalmente aumenta la aptitud evolutiva de los individuos, favoreciendo a aquellos cuyos rasgos les permiten sobrevivir y producir una descendencia más sana; sin embargo, la selección en niveles más bajos puede aumentar la aptitud de los linajes celulares a costa del individuo. En el caso del cáncer, esto es especialmente obvio: las células cancerosas tienen una ventaja en comparación con otras células del cuerpo, pero son desventajosas para el organismo. La selección a nivel celular puede terminar obstaculizando la supervivencia y reproducción del organismo, actuando en oposición exacta a la selección a nivel individual.

¿Por qué ha sido tan difícil contrarrestar estos efectos negativos a nivel individual (es decir, encontrar una cura)? Una perspectiva evolutiva revela la respuesta: el cáncer & # 151 incluso dentro de una persona & # 151 no es una entidad única. Es una población diversa y en evolución de linajes celulares. Un solo tumor, por ejemplo, está formado por una variedad de tipos de células, que se producen a medida que las células proliferan e incurren en diferentes mutaciones. Toda esta diversidad significa que la población de células podría incluir fácilmente una variedad mutante que resulta ser resistente a cualquier fármaco de quimioterapia individual que podamos administrar. Para complicar aún más las cosas, el tratamiento del paciente con ese fármaco crea un entorno en el que las pocas células cancerosas resistentes tienen una fuerte ventaja selectiva en comparación con otras células. Con el tiempo, esas células resistentes aumentarán en frecuencia y continuarán evolucionando. No es sorprendente, entonces, que aún no se haya desarrollado una cura simple para el cáncer: tratar incluso un solo tipo de cáncer es un poco como tratar de apuntar a todo un conjunto de objetivos móviles a la vez.

    Enfatice la detección temprana. Cuanto menos tiempo tenga un linaje de células cancerosas para evolucionar, menos diversa será la población de células y, en consecuencia, más fácil será apuntar a las células rebeldes como grupo.

Tratar el cáncer significa controlar una población diversa de linajes celulares en rápida evolución. Este desafío ayuda a explicar por qué la investigación aún no nos ha proporcionado una cura, pero también señala el camino hacia nuevas soluciones que tengan en cuenta esa evolución. La investigación para desarrollar y optimizar estos tratamientos continúa, con la ayuda de fondos generados a través de eventos como el Mes Nacional de Concientización sobre el Cáncer de Mama. Las ventas de zapatillas rosas y las caminatas para recaudar fondos pueden parecer ajenas a la evolución, pero la causa que representan es un problema inherentemente evolutivo.

  • Merlo, L. M. F., Pepper, J. W., Reid, B. J. y Maley, C. C. (2006). El cáncer como proceso evolutivo y ecológico. La naturaleza revisa el cáncer 6:924-935.

    del Instituto Médico Howard Hughes

Comprensión de los recursos de Evolution:

Preguntas de discusión y extensión

    Describe las características básicas necesarias para que ocurra la evolución a través de la selección natural.

. El artículo anterior describe cómo actúa la selección natural en dos niveles de esta jerarquía: poblaciones de organismos y linajes celulares. Describe un tercer nivel de la jerarquía en el que puede actuar la selección natural. Explique cómo esa situación cumple con los criterios necesarios para que ocurra la selección natural.

Lecciones y recursos didácticos relacionados

    : En esta actividad en el aula para los grados 9-12, los estudiantes aprenden por qué la evolución está en el centro de una amenaza para la salud mundial al investigar el creciente problema de la resistencia a los antibióticos en enfermedades tan amenazadoras como la tuberculosis.

: Este artículo para los grados 9-12 examina cómo el científico Andy Ellington ha aprovechado el poder de la selección artificial para construir moléculas nuevas y útiles en su laboratorio. Los resultados de su trabajo podrían ayudarnos a protegernos de los ataques terroristas y luchar contra el VIH y el cáncer.

    Greaves, M. (2000). Cáncer: el legado evolutivo. Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford.


Causas

Una predisposición genética se refiere a una variación genética que aumenta la probabilidad de enfermedad. Estos se transmiten de padres a hijos, pero no todos los niños recibirán necesariamente los tipos de genes que predisponen a la enfermedad.

Muchas personas están familiarizadas con las mutaciones de un solo gen (como las del gen BRCA), pero una combinación de cambios en varios genes también puede conferir una predisposición genética. Se están realizando estudios de asociación de todo el genoma que buscan cambios únicos en el ADN (polimorfismos de un solo gen) que son relativamente comunes en la población. Con enfermedades como el cáncer, puede ser una combinación de variaciones en varios genes lo que confiere riesgo, en lugar de mutaciones de un solo gen. La ciencia es joven con cáncer, pero arroja luz en muchas condiciones. Por ejemplo, una vez se pensó que la degeneración macular relacionada con la edad era principalmente ambiental, pero los estudios de asociación de genes amplios han encontrado que las variaciones en tres genes pueden representar hasta el 75% de los casos.

Ahora estamos aprendiendo que los polimorfismos que influyen en la función del miARN pueden ayudar a predecir el riesgo de cánceres femeninos.

Ejemplos de genes específicos y síndromes de cáncer hereditario

Algunos ejemplos de mutaciones genéticas que predisponen al cáncer y los síndromes de cáncer hereditario incluyen:

  • Mutaciones de BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario (y otros)
  • RB1: Aproximadamente el 40% de los niños que desarrollan retinoblastoma tienen un gen RB1 anormal
  • Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis)

Además de estos y varios otros, es probable que en el futuro se encuentren más genes de predisposición genética.

Prueba genética

Las pruebas genéticas ahora están disponibles para varios cánceres, que incluyen:

  • Cáncer de mama
  • Cáncer de ovarios
  • Cáncer de colon
  • Cáncer de tiroides
  • Cancer de prostata
  • Cancer de pancreas
  • Melanoma
  • Sarcoma
  • Cancer de RIÑON
  • Cáncer de estómago

Precaución con respecto a las pruebas genéticas caseras

Se recomienda una fuerte advertencia para las personas que están considerando hacerse pruebas genéticas caseras para el cáncer. Si estas pruebas son positivas, es posible que tenga una predisposición, pero una prueba casera negativa podría ser muy engañosa. Por ejemplo, la prueba 23andme detecta solo tres de más de mil mutaciones BRCA.

Importancia del asesoramiento genético

El asesoramiento genético es importante para las personas que pueden tener una predisposición genética al cáncer por algunas razones. Uno es comprender con precisión las limitaciones de las pruebas y estar preparado

Una razón muy importante para buscar asesoramiento genético es que las pruebas genéticas que tenemos disponibles en este momento están incompletas. Es posible que le realicen una prueba genética que sea negativa, pero aún así tenga riesgo de cáncer hereditario. Un buen consejero genético puede determinar si usted está en riesgo al observar de cerca sus antecedentes familiares.

El lado positivo de tener una predisposición genética

Tener una predisposición genética a una enfermedad como el cáncer puede ser aterrador, pero puede ser útil pensar en esto de otra manera si está ansioso. Si tiene una mayor probabilidad de desarrollar una afección, puede estar alerta a los síntomas y su médico puede controlarlo con más cuidado que alguien sin esa predisposición. Lo que esto podría significar es que si desarrolla la enfermedad, es posible que se detecte antes que si no estuviera atento a la enfermedad y, en este sentido, es posible que tenga una mayor probabilidad de sobrevivir a una afección que si no estuviera en el Estar atento.

Un ejemplo de esto podría ser alguien con predisposición genética al cáncer de mama. En función de un posible aumento del riesgo, es más probable que se haga exámenes de los senos, consulte a su médico con más frecuencia, tal vez comience a realizarse mamografías antes o incluso una resonancia magnética de los senos anuales. Si desarrolló cáncer de mama, es posible que se detecte en una etapa más temprana, y con mayor capacidad de supervivencia, que en alguien a quien no se le advierte la posibilidad. Aquellos que tienen un riesgo muy alto pueden considerar el tamoxifeno preventivo o una mastectomía preventiva.


Liang Cao, Ph.D.

La investigación actual del Dr. Cao se centra en las investigaciones de biomarcadores tumorales y sus funciones en el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Hizo algunos trabajos iniciales sobre recombinación homóloga y funciones de genes supresores de tumores, tanto en Harvard como en la Facultad de Medicina de Harvard. Fue profesor asociado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Hong Kong con interés en la investigación de la oncogénesis viral. También dirigió programas de investigación y desarrollo en empresas biotecnológicas y biofarmacéuticas, y es inventor de más de 30 patentes estadounidenses sobre tecnologías terapéuticas, de diagnóstico y de bioensayo. En el NCI, participó inicialmente en el uso de la tecnología NGS para investigar el mecanismo patogénico de una oncoproteína de fusión en un sarcoma infantil. Más recientemente, su grupo se centra en los biomarcadores para el desarrollo de fármacos en las primeras etapas, en los ensayos de proteínas novedosas para la evaluación del tratamiento y en el análisis del ADN tumoral circulante para la selección y el seguimiento de los pacientes.

1. Estudios de biomarcadores en el desarrollo temprano de fármacos

2.Desarrollo de nuevas pruebas de antígenos tumorales y análisis de biomarcadores de proteínas en ensayos clínicos.

3. Tecnologías analíticas de ADN tumoral circulante en ensayos clínicos

Datos de contacto

1) Estudios de biomarcadores en el desarrollo temprano de fármacos para cubrir áreas que incluyen farmacocinética, farmacodinámica, mecanismo de acción, relación dosis-respuesta y prueba del concepto terapéutico de nuevos agentes terapéuticos contra el cáncer. Tenemos experiencias exitosas con análisis de PK / PD de varios agentes de inmunoterapia dirigidos, incluido un inhibidor de puntos de control inmunológico de primera clase y el primero en humanos desarrollado por EMD, Serono y el grupo Merck.

2) Desarrollo de nuevas pruebas de antígenos tumorales, incluido el desarrollo de ensayos, validación analítica y clínica, así como la generación de datos clínicos para usos clínicos previstos durante el desarrollo de fármacos. Recientemente, desarrollamos un nuevo ensayo para la evaluación del tratamiento y la evaluación de la progresión del mesotelioma. Estamos involucrados en múltiples estudios intramuros del NCI y extramuros patrocinados por el NCI para evaluar la efectividad del ensayo para inmunoterapias anti-mesotelina.

3) Tecnologías analíticas de ADN tumoral circulante en ensayos clínicos, incluida la PCR digital y NGS digital para investigación exploratoria y para la traducción de biomarcadores de ADN tumoral circulante en diagnósticos. Nuestro trabajo reciente ha examinado el ADN libre de células (cfDNA) en pacientes con cáncer asociado al VPH. Nuestro trabajo demostró el potencial del análisis de cfDNA en el seguimiento de enfermedades y en la provisión de datos de prueba de concepto sobre una nueva inmunoterapia. Nuestros resultados sugieren la viabilidad de la genotipificación de pacientes basada en cfDNA para una inmunoterapia de células T y el ensayo se está evaluando como un diagnóstico complementario potencial.


Apoptosis

La apoptosis también se conoce como muerte celular programada. Es un proceso esencial para eliminar las células que están estresadas, dañadas o desgastadas. Se estima que más de 50 mil millones de células sufren apoptosis cada día en adultos. La apoptosis también se regula cuidadosamente a través de mecanismos complejos. Las mutaciones que afectan estas vías reguladoras tienen el potencial de contribuir a la carcinogénesis al no eliminar las células neoplásicas anormales o al no eliminar las células con otras mutaciones que son premalignas. Los defectos de la apoptosis también pueden conferir resistencia a la quimioterapia, la radiación y la destrucción celular inmunomediada.

Los protooncogenes, los anti-oncogenes (genes supresores de tumores) y la apoptosis juegan un papel central en la comprensión de la patogenia del cáncer. En resumen, las mutaciones y las anomalías hereditarias pueden hacer que estos mecanismos de control regulatorios se vuelvan disfuncionales. Como verá, las mutaciones en cualquiera de estos mecanismos pueden hacer que una célula se divida o sobreviva más de lo normal, y si se acumulan múltiples mutaciones que afectan estos mecanismos reguladores en una sola célula, la célula habrá perdido todo el control con respecto a la división celular. Esta única célula, que se divide repetidamente y sin regulación, creará un clon de células en constante expansión que también sufrirá una división celular no regulada. Ésta es la esencia del cáncer.


Abstracto

La co-ocurrencia de enfermedades puede informar la biología de la red subyacente de genes y vías compartidos y multifuncionales. Además, las comorbilidades ayudan a dilucidar los efectos de las exposiciones externas, como la dieta, el estilo de vida y el cuidado del paciente. Dado que los datos de transacciones de salud en todo el mundo ahora se recopilan a menudo de manera electrónica, las co-ocurrencias de enfermedades están comenzando a caracterizarse cuantitativamente. Vincular la dinámica de la red con el paciente no ideal de la vida real en el que las enfermedades coexisten e interactúan proporciona una base valiosa para generar hipótesis sobre los mecanismos de las enfermedades moleculares y proporciona conocimientos que pueden facilitar la reutilización de fármacos y el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas.


Concepto 4 Biología: mutaciones y pedigríes

Trastornos autosómicos dominantes
Causado por la presencia de al menos un alelo dominante en los autosomas
Los trastornos genéticos dominantes son menos comunes que los trastornos recesivos
Al menos uno de los padres debe tener la enfermedad para transmitirla.
Todavía es posible tener hijos no afectados si uno de los padres es hetero y el otro es homo recesivo.
Ejemplos de
Acondroplasia (enanismo)
Enfermedad de Huntington: daña el sistema nervioso y suele aparecer durante la edad adulta.

Trastornos ligados al sexo
Causado por la presencia de un alelo en el cromosoma sexual X
Ejemplos:
Daltonismo: se encuentra en 1 de cada 10 hombres y 1 de cada 100 mujeres
Hemofilia: no permite que se produzca una coagulación sanguínea normal.
Distrofia muscular: resulta en el debilitamiento progresivo y la pérdida del músculo esquelético.

Trastornos cromosómicos autosómicos
A menudo causado por la no disyunción de los autosomas = la incapacidad de separar los cromosomas homólogos durante la meiosis.
Provoca un número anormal de cromosomas debido a un error en la meiosis.
Ejemplo:
Síndrome de Down: forma más común de trisomía que involucra tres copias de los cromosomas 21.


Herencia genética

La herencia es la columna vertebral de la genética y es un tema importante a tratar en una introducción a la genética. Mucho antes de que se descubriera el ADN y se inventara la palabra "genética", la gente estaba estudiando la herencia de los rasgos de una generación a la siguiente.

La herencia genética ocurre tanto en la reproducción sexual como en la reproducción asexual. En la reproducción sexual, dos organismos contribuyen con el ADN para producir un nuevo organismo. En la reproducción asexual, un organismo proporciona todo el ADN y produce un clon de sí mismo. En cualquiera de los dos, el material genético se transmite de una generación a la siguiente.

Los experimentos realizados por un monje llamado Gregor Mendel proporcionaron las bases de nuestra comprensión actual de cómo se transmite el material genético de padres a hijos.

Última edición: 31 de agosto de 2020

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